第40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

第四十章

大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素药学院药理学教研室崔泰震TEL：教学目标掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。熟悉林可霉素类药物的抗菌作用、应用和不良反响。了解肽类一般情况。第一节大环内酯类抗生素〔macrolideantibiotic〕是一类具有14～16元大环内酯根本化学结构的抗生素分类14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：罗他霉素第一代大环内酯类第二代大环内酯类一、抗菌作用及机制抗菌谱：较窄天然〔第一代〕：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成〔第二代〕：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用抗菌作用——与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌相似：略广：一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体50S亚基——抑制蛋白质合成一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体50S亚基——抑制蛋白质合成二、耐药机制——不完全交叉耐药性产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，23SrRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：药物外排增多A二、耐药机制——特点：〔1〕细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复〔2〕本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；MLS耐药：细菌耐药由单一耐药向多药耐药开展，可同时对大环内酯类——林可霉素类——链阳菌素耐药三、药代动力学天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2h内治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，〔罗红霉素血药浓度最高〕血浆t1/2长〔阿奇霉素t1/2可达48h〕治疗尿路感染不必碱化尿液临床应用1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染2.治疗衣原体及支原体感染3.治疗军团菌病，白喉，百日咳等4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等不良反响胃肠道反响，半合成的胃肠反响轻微耳毒性：>4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：〔QT间期延长综合征〕LQTS，静滴过快时易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反响局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎慢！药物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等病症与H1受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长红霉素〔Erythromycin〕优点：对G+有较好的抑菌作用有较好的抗生素后效应可口服，毒性低，无过敏性休克缺点：不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想抗菌谱窄，耐药菌株较多胃肠道反响明显罗红霉素〔roxithromycin，罗力得〕抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等克拉霉素〔clarithromycin〕进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积对肺炎衣原体抗菌活性最强临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡不良反响少，耐受性好阿奇霉素〔azithromycin〕抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，

t1/2可达35-48h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染轻中度肝肾功能不良者，可以应用孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用小结特点：〔与第一代大环内酯类相比〕1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反响较少第二节林可霉素类抗生素林可霉素〔lincomycin，洁霉素〕抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效机制：作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，影响蛋白质合成与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染林可霉素体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障；不良反响：胃肠道反响和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反响和肝功能异常、黄疸等注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者克林霉素〔clindamycin〕抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同，交叉耐药抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药不良反响较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，禁忌症同林可霉素不宜与红霉素合用欣弗事件：不良反响或不良事件？！自2006年7月份以来，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出现患者使用安徽华源生物药业生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后〔欣弗〕后，出现胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床病症，共造成11人死亡。8月4日，卫生部连夜发布了立即暂停使用“欣弗〞的紧急通知。一、万古霉素及去甲万古霉素速效杀菌剂第三节多肽类抗生素万古霉素〔vancomycin〕机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成——速效繁殖期杀菌剂对G+菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G-菌、结核杆菌和真菌均耐药万古霉素不作常规使用仅用于严重G+球菌，尤其MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反响，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的药物〔利尿药、氨基苷类、多黏菌素类〕合用快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性病症，称为“红人综合征〞去甲万古霉素〔norvancomycin〕抗菌谱、抗菌作用与万古霉素根本相同，对G+菌，厌氧菌敏感，MRSA，MRSE极为敏感，对大多数G-菌耐药与其他抗生素间无交叉耐药性一般不作为一线药应用，主要在其他常用抗生素无效或发生伪膜性肠炎时应用静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，以免产生沉淀第四十一章氨基糖苷类抗生素

〔Aminoglycosidesantibiotics〕药学院药理学教研室崔泰震TEL学目标一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学结构氨基糖苷类抗生素的根本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基醇环〔苷元〕→氨基糖苷分类天然来源来自链霉菌：链霉素streptomycin

卡那霉素kanamycin

大观霉素spectinomycin妥布霉素tobramycin

新霉素neomycin

来自小单胞菌：庆大霉素gentamicin，西索米星sisomicin

小诺米星micronomicin，福提米星Astromicin

半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B氨基糖苷类抗生素的共性六个相似（四）耐药性相似（六）不良反应相似（三）抗菌机理相似（二）抗菌谱相似（一）体内过程相似（五）临床应用相似1.吸收：为有机碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；

2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；

3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。〔一〕体内过程相似〔二〕抗菌谱相似1.G-菌：对需氧G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差2.G+球菌：耐药金葡菌：有效链球菌：无效3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.肠球菌、厌氧菌：无效〔三〕抗菌机理相似——抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成的全过程〔起始、延伸、终止〕干扰细菌胞浆膜通透性

——静止期杀菌药aminoglycosidesTarget:核糖体30Ｓ亚基rRNA细菌蛋白质合成蛋白质合成示意图AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶移位酶肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基细菌蛋白质合成示意图〔三〕抗菌机理相似抑制蛋白质合成的全过程〔起始、延伸、终止〕——静止期杀菌药1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。细菌核糖体真核细胞核糖体〔三〕抗菌机理相似

——干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用插入异常膜蛋白

G-cellenvelope〔三〕抗菌机理相似——静止期杀菌药抑制蛋白质合成的全过程〔起始、延伸、终止〕干扰细菌胞浆膜通透性

——静止期杀菌药〔四〕细菌的耐药机制相似1.产生钝化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白〔P10蛋白〕:如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药〔四〕细菌的耐药机制相似1.产生钝化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药〔四〕细菌的耐药机制相似1.产生钝化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药G-cellenvelope〔四〕细菌的耐药机制相似1.产生钝化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白〔P10蛋白〕:如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药〔五〕临床应用相似用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药用于消化道感染、肠道术前准备链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病〔六〕主要不良反响相似1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋

预防：询问早期病症〔眩晕、耳鸣〕，检查听力，防止与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，防止合用。2.肾毒性:

表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；

预防：防止与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：防止与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。4.过敏反响〔以链霉素多见〕表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：〔1〕皮试〔2〕葡萄糖酸钙+肾上腺素药物对灭活酶稳定性不良反响过敏反响耳毒性肾毒性N-M接头阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？氨基苷类对酶的稳定性与不良反响比较主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用链霉素〔Streptomycin〕第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：〔1〕兔热病、鼠疫——首选〔2〕结核病：+其他抗结核药〔3〕细菌性心内膜炎：+青霉素〔4〕布鲁菌病：+四环素4.不良反响：耳毒性最常见〔前庭损害为主〕，其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。SelmanA.Waksman庆大霉素〔Gentamycin〕临床最常用的氨基糖苷类抗生素1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2.临床用于：〔1〕一般G-杆菌感染——首选〔2〕绿脓杆菌感染：+羧苄〔3〕泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备〔4〕局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见卡那霉素〔Kanamycin〕1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药阿米卡星〔Amikacin，丁胺卡那霉素〕1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素〔Tobramycin〕：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。奈替米星〔N