免疫调节 中山大学 免疫学

免疫调节RegulationoftheImmuneResponse

概念：机体通过多方面、多层次的正负反响机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定。作用：1.提高机体免疫力，去除外来抗原；2.减少对自身组织的损伤，终止免疫应答。免疫调节的概念免疫调节是免疫系统本身具有的能力感知与调节应答与调节调节与干预调节与疾病免疫调节系统的组成免疫系统内各个水平：基因分子细胞免疫系统外整体调节水平：

神经-内分泌-免疫系统轴

分子水平的免疫调节一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反响调节二、各种免疫细胞的抑制性受体T细胞活化的信号转导一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反响调节

1.免疫细胞信号转导中的两种对立成分

磷酸化(活化信号)脱磷酸化(抑制信号)PTK(ProteinTyrosineKinase)——激活信号蛋白酪氨酸激酶——使酪氨酸磷酸化PTP(ProteinTyrosinePhosphatase)——抑制信号蛋白酪氨酸磷酸酶——使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化

PTK与PTP执行功能的前提：招募到细胞膜内侧受体的独特结构：ITAM〔ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotif〕免疫受体酪氨酸激活基序——招募PTK——激活根本结构：YxxL/VITIM〔ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitionMotif〕免疫受体酪氨酸抑制基序——招募PTP——抑制根本结构：I/VxYxxL/V磷酸化后与SH2结构域结合一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反响调节ITAMPPTK酶P活化信号酶ITIMPTP抑制信号P2.免疫细胞存在两类功能相反的受体

激活性受体带ITAM招募PTK启动激活信号转导一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反响调节抑制性受体带ITIM招募PTP抑制激活信号转导二、各种免疫细胞的抑制性受体1.T细胞外表的CTLA-4和PD-12.B细胞外表的FcRⅡ-B3.杀伤细胞外表的KIR和CD94/NKG2A4.其他免疫细胞1.T细胞外表的CTLA-4和PD-1T细胞激活需要双信号TCR——Ag/MHC配体B7分子——协同刺激受体〔CD28〕受体CTLA-4有ITIM，发挥抑制功能T细胞活化后24小时表达CTLA-4针对已经激活的T细胞，下调已经出现的高强度免疫应答PD1结构功能与CTLA-4相似，配体是PD-1L二、各种免疫细胞的抑制性受体2.B细胞外表的FcRⅡ-B受体γ链的胞内段带有ITIM，传递抑制信号，特异性体液免疫被抑制；发挥抑制作用需与BCR发生交联；抗体产生的负反响调节机制缺陷，在自身免疫病的发病中可能起重要作用。二、各种免疫细胞的抑制性受体3.杀伤细胞外表的KIR和CD94/NKG2A杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)HLAI类分子/非经典HLA-G为配体杀伤细胞凝集素样受体〔KLR〕人KLR称CD94/NKG2A，识别HLA-E提呈的肽段免疫球蛋白样转录体〔ILT〕识别HLAI类分子α3二、各种免疫细胞的抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcγRII-B、CD22、CD72T细胞TCR、CD28CTLA-4、PD-1、KIRNK细胞NCR、CD16KIR、CD94/NKG2A肥大细胞FcεRIFcγRII-B、gp49B1γδT细胞Vγ9Vδ2TCRCD94/NKG2A调节性T细胞在反响性调节中居核心地位自然调节T细胞适应性调节T细胞调节性T细胞参与的免疫调节1.自然调节T细胞胸腺内天然存在主要是CD4+CD25+T细胞Foxp3+激活需要TCR-Ag/CD28-B7双信号需要细胞接触〔T-T/T-APC〕一般不需要CK发挥调节作用的T细胞2.适应性调节T细胞外周T细胞经抗原诱导产生不依赖CD28-B7的共刺激发挥功能必须要有特定的细胞因子参与发挥调节作用的T细胞①Th3细胞和Tr1细胞Th3分泌TGFβTr1细胞分泌IL-10IL-10和TGFβ有抑制作用下调免疫应答的活性Th3在口服耐受及黏膜免疫中发挥作用Tr1调控自身免疫炎症反响、诱导移植耐受发挥调节作用的T细胞2.适应性调节T细胞②Th1细胞和Th2细胞的功能Th1细胞介导细胞免疫、抗胞内微生物感染、参与移植物的排斥Th2细胞主要涉及B细胞增殖、抗体产生及超敏反响分泌不同的细胞因子〔Th1-IFNγ/Th2-IL-4〕成为功能上相互拮抗的适应性调节T细胞群发挥调节作用的T细胞2.适应性调节T细胞自然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较特点自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周依赖CD28-B7+-依赖IL-2++CD25的表达+++-～+抗原特异性胸腺内自身抗原外来、组织特异性Ag效应机制细胞接触，不依赖CK细胞接触，依赖CK功能抑制自身免疫性T细胞介导的局部应答抑制自身损伤性炎症、阻遏对病原体和移植物应答举例CD4+CD25+T、NKT、γδTTh1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T其它细胞的调节作用独特型〔idiotype，Id)：主要位于抗原结合部位即互补决定区〔CDR〕另一些在CDR附近的非抗原结合部位抗独特型抗体(anti-idiotypeantibody,Ab2orAId)：针对独特型的抗体。

独特型网络调节针对CDR的抗独特型抗体为Ab2β；针对CDR外V区域的称Ab2α.Ab2β与抗原表位相似，与抗原竞争Ab1为体内的抗原内影像(internalimage)Ab2α和Ab2β都为负反响因素，抑制Ab1的分泌独特型网络调节独特型网络学说

(Jerne,

1972)独特型网络在抗原进入前存在抗原诱导Ab1增加，呈现特异性独特型网络应答独特型网络的调节发生在带有相应BCR或TCR特定结构的淋巴细胞克隆水平独特型网络与免疫干预诱导产生Ab3——抗感染免疫诱导产生Ab2——除去Ab1，防治自身免疫病独特型网络调节活化诱导的细胞凋亡〔AICD〕1.活化诱导的细胞凋亡和特异性免疫应答

①FAS(CD95)和FASL(CD178)Fas：受体，多细胞表达，三聚体，FasL：配体，活化T细胞表达Fas与FasL结合后，其胞内段的DD与FADD结合，激活Caspase,引起细胞凋亡FAS(CD95)和FASL〔CD178〕Fas在多种组织中普遍存在FasL主要表达于活化T细胞和NK细胞T细胞外表也表达有Fas，活化的Tc表达FasL，也可杀死自身或相邻表达Fas的T细胞，即为活化诱导细胞死亡(activationinducedcelldeath，AICD).活化诱导的细胞凋亡〔AICD〕2.AICD的意义CTL、NK细胞杀伤靶细胞的机制之一下调细胞免疫和体液免疫为高度特异性的生理反响调节Fas和FasL的变异引起自身免疫病活化诱导的细胞凋亡〔AICD〕Faslpr

lymphoproliferation

自身免疫性淋巴细胞增殖综合征1.神经内分泌对免疫系统的调节：下调免疫反响的内分泌因子：雄激素、皮质类固醇增强免疫反响的