北京大学《药物毒理学》16-药物警戒学

临床前安全性评价提供的信息存在的问题如何解决这些问题1整理课件pptAvastin是第一个由美国FDA批准的、通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药、2010年9月8日上海61名眼疾患者因玻璃体内注射而导致眼内炎，严重者需要接受玻璃体部分摘除手术未预测到的副作用2整理课件ppt因为扁桃体炎给静滴克林霉素，20分钟后觉右眼痒，异物感，听诊心肺无异常，给予调慢滴速。隔月余，因为流涕，咽痛来诊，再次给克林霉素静滴时出现相同症状，换用阿奇霉素，未诉眼痒。此药物反应以前尚未见有报道，药品说明书和药物手册中均未提及。3整理课件ppt2009,2,28日，英国药品和医疗产品管理中心宣布，针对69种常用儿童感冒咳嗽药进行的评估显示，“这些药物没有明显的疗效”，反而“会引发过敏反应、导致幻觉以及干扰睡眠等副作用”药效及副作用的再确认4整理课件ppt使用质子泵抑制剂可能与患者发生髋关节骨折危险增加有关长期服用替米沙坦可能与癌症有关头孢曲松钠与含钙溶液同时使用可产生不良事件，甚至可导致新生儿或婴儿死亡加替沙星可引起血糖异常双黄连注射液、鱼腥草注射液、刺五加注射液等均有致死的报道各种与药物相关的健康风险5整理课件ppt临床观察评价药效副作用存在的问题如何解决6整理课件ppt药物警戒学7整理课件ppt药物警戒学（pharmacovigilance）WHO定义：研究有关发现、评价、了解和预防副作用以及其它的药物相关问题的科学。8整理课件ppt药物警戒学目的：尽快发现未知的副反应以及其它相关的药物问题（早期警示功能）定量（频率）评价已知的问题发现已知药品的不良反应增长趋势分析药品药品不良反应的风险因素和可能机制收益－损害评价（对风险/效益进行定量分析，发布相关信息，促进药品的监管和指导临床用药）法规的风险管理（措施）信息的传递、教育和预防

9整理课件ppt终极目标：WHO认为，良好的药物警戒将在最短的时间内找出可能危害病人的因素，使用药风险最小化，使得以后的药物应用更加合理、循证、风险更小。10整理课件ppt副反应和其它药物相关问题A型副作用（药物副作用）

B型副作用（病人反应）C型副作用（统计学效应）11整理课件pptA型副作用（药物副作用）这些效应都具有暴露……效应反应关系（剂量/时间/途径）可以在人体和动物通过试验复制出来表现：中毒、器官选择性损伤、依赖性、远期效应……12整理课件pptB型副作用（病人反应）效应仅仅是在使用者中的一小部分出现特征性的表现，有时发生率可能也就是1/万，没有明显的剂量－效应关系。潜在的机理可能是免疫学的或者与代谢的先天缺陷有关，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏(磺胺、解热镇痛药)效应常常是不易通过试验来进行研究表现：超敏反应、蚕豆病13整理课件pptC型副作用（统计学效应）正常状况下也会发生的疾病在药物使用人群发生的频率明显高于非药物使用人群这种效应可能具有剂量效应关系没有提示性的时相－效应关系(间隔期)

女性的血栓性疾病与避孕药物的使用NSAIDs（非甾体类抗炎药）与消化道出血14整理课件ppt其他的药物相关问题：无效药物使用不当药物间交互作用脂肪酶抑制剂与抗凝血药、降糖药的交互作用15整理课件ppt药物不良反应监测药品管理法规定：国家实行药品不良反应报告制度、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。16整理课件ppt我国药品不良反应监测体系国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测中心部属医疗单位ADR监测中心省、自治区、直辖市ADR监测中心全军ADR监测中心17整理课件ppt18整理课件ppt我国的现况我国2011年7月1日《药品不良反应报告和监测管理办法》将ADR监测工作由被动转变为主动与被动相结合引入重点监测的概念，通过制度约束药品生产、销售、使用等环节主体履行ADR呈报责任2013年3月25日布《关于征求〈关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知（征求意见稿）〉意见的函》；《生产企业药品重点监测指南》19整理课件ppt药品不良反应监测的意义防止严重的药害事件发生、蔓延和重演弥补药品上市前无法观察的副作用，为上市后再评价提供服务促进临床合理用药为遴选、整顿和淘汰药品提供依据促进新药的研制和开发20整理课件ppt药物不良反应监测报告系统自愿报告系统：检测广泛、时间长、新药上市就可被监测，覆盖所有用药人群。经济适用。但是漏报率高，无法计算发生率，报告质量取决于识别能力集中监测系统：重点医院监测、重点药物监测记录联结记录应用21整理课件ppt药物不良反应报告范围《药品不良反应报告和监测管理办法》规定：处于新药监测期的药品、进口五年内的药品和列为国家重点监测的药品，报告其引起的所有不良反应新药监测期已满的药品，报告新的，严重的不良反应严重不良反应指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或者延长住院时间的反应22整理课件ppt研究程序：研究方法（资料收集）资料评估因果评估在大型数据库中的定量研究和资料掘取23整理课件ppt研究方法：流行病学研究（病例对照、队列研究、meta分析）立即报告（病例报告、自愿报告）主动监测24整理课件ppt流行病学研究：医院看病的病人中由于药物相关问题而去就诊的比率住院病人中药物副作用的发生率目前状况：病房病人中有15%出现药物相关问题

6-7%的个体出现严重的副作用

一半的问题是可以通过更好的管理和用药来预防

25整理课件ppt立即报告“个案汇报”的定义是健康保健人员对关于病人出现的怀疑是药物引起的紊乱的一个通告报告人员：卫生工作人员和制药公司目前药物警戒学主要依靠的是卫生工作人员的“立即报告”

26整理课件ppt立即报告存在的问题跟随特性不确定的资料来进行其后的判断在个案汇报中缺乏描述性的元素，进行因果评估困难。可能会出现漏报在提供证据、测量药物副作用的频率和比较不同药物安全性方面得不到有效的结果27整理课件ppt漏报情况不超过10%的药物副反应汇报到药物警戒中心影响漏报的因素：对于新药的汇报明显高于老药严重的副反应汇报高于轻度副反应药物公司经济利益的考虑医生担心成为医疗事故28整理课件ppt主动监测有组织、有计划的由信息采集者主动从医务人员和患者获取信息，按照事先制定的方案和流程达到信息尽可能的准确和全面。政府部门、生产企业、科研院所29整理课件ppt监测方法哨点监测（sentinelsites）集中监测计划（intensivemonitoringschemes）处方事件监测（prescriptioneventmonitoring）登记（registries）30整理课件ppt哨点监测通过查阅医疗记录或访问患者及医生获取全面、准确的不良反应监测数据适用于主要在医院或者某些专业类医疗结构（血液透析）使用的药品31整理课件ppt集中监测计划在指定区域（医院或者卫生机构）进行医疗记录收集的方法收集医生认为与药品相关的非预期事件，可将监测目标集中在更多关注的不良反应上（黄疸、肾衰、血液系统疾病）可了解暴露相关相关信息32整理课件ppt处方事件监测电子处方数据或者医疗保险赔付系统收集患者人口统计学信息、原患疾病、治疗时间、脊梁、不良反应、停药理由等信息33整理课件ppt登记疾病登记：严重皮肤反应、先天畸形，了解疾病相关的药物暴露或其他临床数据暴露登记：登记特定药品使用者，分析该药对治疗人群产生的影响34整理课件ppt资料的分析

资料评估个案因果评估流行病学的因果判断个案关联性评估WHO关联性分类确定可疑药物副作用的方法35整理课件ppt资料评估包括服用的药物，发生的事件病人的病史发现的问题的因果联系或者是可能相关联的可能性，既往是否已知它潜在的意义以及是否需要采取什么措施36整理课件ppt个案的因果评估目前已经提出多种不同的问卷和模型来评估因果结论的可能性对于分支问题的回答可以进行计分，经过汇总得到总分，然后进行因果分类，如：可能的（possible）、很可能的(probable)或者确切的（certain）附加于个案因果评估的重要性可能被夸大了，实际上，更重要的是对汇集的资料的评估，即：在一定背景之下或者基于给定的问题对一系列选择的个案报告的解释，尤其是信号检测。将许多“可能”的个案报告汇集在一起就会得到“很可能”的信号。37整理课件ppt流行病学因果判断的标准与现有资料有一致性（生物学的合理性）比如引起血管收缩的药物可能会与中风有关联系的一贯性不同的研究方式、不同的时间地点、不同的人群中得到重现联系的时间顺序联系的强度（OR,RR）38整理课件ppt个案关联性评估的标准药物服用与事件之间有时间（地点）关联药理学特性，先前的知识医学思考（特征性的症状与体征、实验室研究、病理学发现）可能性或者排除其他的导致原因案例信息的质量39整理课件pptWHO关联性分类分类 评估标准确定 事件或实验室研究异常，与药物摄入有几乎明确的时相关系 不能通过疾病或者其他药物来解释 停药后的反应（药理学、病理学） 药理学或现象学明确的事件 再给药后的重现（必须时）很可能 事件或者实验室研究异常，与药物摄入具有合理的时相关系 可能无法通过疾病或者其他药物来解释 停药后的反应可能 事件或者实验室研究异常，与药物摄入具有合理的时相关系 也可能由疾病或其它药物来解释 停药后的信息不明确可能不是 事件或者实验室研究异常，与药物摄入具有可能的时相关系 疾病或其它药物可以提供合理的解释条件性的 事件或者实验室研究异常需要跟多的资料来评估/未分类 需要更多的研究观察无法评估 报告提及的副反应信息不充足或者信息矛盾，无法进行评价/无法分类 资料无法补充或者证实40整理课件ppt确定可疑药物副作用的方法每次收集到新的选择录入副反应数据库的报告，就需要考虑该发现的可能重要性（如：已经确定的或者未知的副反应、之前类似的报告数量等）。在拥有大量数据库的中心以及国际药物警戒系统，会使用自动定量系统根据现有的数据库背景，测定报告的药物－事件组合体的意外性。41整理课件ppt资料的使用卫生部门官方人员制药公司科研机构药物信息中心国家药物目录医药卫生工作人员和病人目前在很多国家这些资料很容易并且免费得获得42整理课件ppt全球发展现况1968年，世界卫生组织启动了WHO国际药物监测计划该计划最初是由10个国家中心开始的，其后参与的中心以及个案汇报逐渐增多目前79个国家参加，每年的个案汇报超过25000043整理课件ppt其他药物警戒组织欧洲医药产品评价事务局（EMEA）开发了欧洲药物警戒（Eudravigilance）网CIOMS（国际医学科学组织理事会，）ICH（国际药品登记技术需要的协调会议）44整理课件ppt药物安全性信息交流对于那些决定药物选择和药物治疗的专业人员，了解药物相关风险的知识是很重要的。目前的数据表明，大约50%的导致住院的药物副作用是可以合理的避免的。45整理课件ppt目前的主要问题药物警