2021版：中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(全文)

2021版：中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(全文)中国胸腺肿瘤是一种罕见的胸部肿瘤类型，世界卫生组织将其划分为胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。中国胸腺肿瘤的发病率略高于欧美国家，约为4.09/100万。对于可手术切除的胸腺上皮肿瘤，优先推荐手术完全切除，术后或辅助以放化疗。而晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤，治疗方式以放化疗为主，但缺乏标准的一、二线治疗方案。近年来，靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂在胸腺上皮肿瘤中展现出了一定的治疗前目前，XXX肿瘤的诊疗尚无指南发布。因此，XXX肿瘤多学科诊疗专业委员会对国内外胸腺上皮肿瘤的研究进展进行了认真分析和讨论，并对胸腺上皮肿瘤的诊断、治疗和预后等方面进行总结，制定了中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(2021版),以供临床医师参考。胸腺肿瘤是一种罕见的肿瘤，通常位于前纵隔。根据世界卫生组织的病理学分类，它被划分为胸腺上皮肿瘤，其发病率为1.3～3.2/100万。在2019年中国肿瘤登记年报中，上报2016年肿瘤数据登记处为682个，质量控制后共纳入487个肿瘤登记处，覆盖人口3.8亿。筛选胸腺恶性肿瘤(国际疾病分类ICD10编码为C37)的新发病例为1562例，发病率约为4.09/100万，标化发病率(Segi's世界标准人口)为2.73/100万，高于欧美国家。根据美国监测、流行病学和最终结果数据库，北美的胸腺肿瘤发病率为2.14/100万，胸腺肿瘤在亚裔人中的发病率(3.74/100万)高于高加索族裔(1.89/100万)。2016年中国胸腺上皮肿瘤死亡710例，死亡率1.86/100万，标化发病率(Segi's世界标准人口)为1.20/100万，2000年始至今发病率呈波动性增高趋势。胸腺肿瘤的诊断基于临床表现和医学检查。胸腺肿瘤的起病隐匿，当肿瘤体积较小时，患者常无体感症状；随着肿瘤增大，患者首发表现为纵隔局部压迫症状，如胸闷、气短、头面部肿胀感等。约1/3的胸腺瘤患者伴有自身免疫性疾病，其中最常见的伴发疾病为重症肌无力。重症肌无力在AB型、B1型和B2型胸腺瘤中最为常见，多与抗乙酰胆碱受体抗体有关。其他常见伴发疾病包括纯红再生障碍性贫血(5%)和低γ球蛋白一)手术治疗手术切除是胸腺肿瘤的主要治疗方法。对于早期胸腺瘤，手术切除是治疗的首选。对于大多数胸腺癌，手术切除是唯一的治疗方法。对于手术不可行的患者，放疗和化疗是可选的治疗方法。手术切除的方式包括胸骨前开胸和腔镜手术。胸骨前开胸手术是最常见的手术方式，但腔镜手术在近年来也得到了广泛应用。手术切除后，需要对患者进行随访以监测复发和转移。胸腺肿瘤属于惰性肿瘤，即使疾病进展后，部分胸腺瘤患者的生存时间仍较长，5年生存率接近90%。因此，建议针对胸腺肿瘤开展较长时间的随访(如10年),以便更好地了解胸腺癌常伴有远处转移，患者5年生存率约为55%。因此，早期诊断和治疗非常重要。在初步诊断胸腺瘤的过程中，需要对患者的自身免疫性疾病进行评估。临床诊断需要综合分析完整的病史、体格检查、神经系统检查以及实验室和影像学检查结果。如果患者出现了自身免疫性疾病并伴有前纵隔肿块，需要考虑胸腺瘤的可能性。胸腺癌患者常常会出现非特异性的局部刺激或压迫症状，如肿瘤侵及肺和支气管时，患者可能会出现剧烈咳嗽、呼吸困难等症状；肿瘤压迫交感神经时，可能会引起Horner综合征；肿瘤压迫喉返神经时，可能会导致声音嘶哑；当上腔静脉受压时，可能会引起上腔静脉阻塞综合征。胸腺肿瘤的诊断需要与前纵隔其他类型肿瘤和非恶性胸腺病变相鉴别。胸腺上皮肿瘤是前纵隔肿物的最常见原因，约占前纵隔肿物的35%;其次为淋巴瘤(结节硬化型霍奇金淋巴瘤或弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤),约占25%;生殖细胞肿瘤(畸胎瘤或精原细胞瘤或非精原细胞瘤)约占20%。淋巴瘤患者常表现为无痛性淋巴结肿大，伴或不伴乳酸脱氢酶升高；畸胎瘤影像学上表现为密度不均匀的肿块，呈脂肪和囊性改变。精原细胞瘤和非精原细胞瘤瘤体较大，精原细胞瘤常伴有血清β-人绒毛膜促性腺激素升高，非精原细胞瘤则常伴有甲胎蛋白升高。转移癌最常见的为肺癌转移。区分胸腺恶性肿瘤与生理性胸腺增生存在一定难度。应激、损伤、化疗、放疗、抗激素治疗或皮质激素治疗后可能导致胸腺反应性增生。胸腺淋巴增生最常见于重症肌无力患者，但也可见于甲状腺功能亢进、结缔组织病或血管疾病等患者。在病理上，胸腺肿瘤被归类为上皮肿瘤，以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征。胸腺癌具有恶性细胞特征，而胸腺瘤在细胞学角度一般被认为是偏良性病变。胸腺癌是一种少见的上皮来源恶性肿瘤，较胸腺瘤更具侵袭性。胸腺癌占胸腺肿瘤发病率的15%左右，胸腺癌患者的发病率和生存时间均明显低于胸腺瘤患者。胸腺癌最常见的细胞组织类型为鳞状细胞癌、淋巴上皮癌和未分化癌。2015年，XXX将胸腺上皮肿瘤分为6个亚型，分别为AB2型、B3型和C型。这些亚型的分型反映了肿瘤的生物学行为和预后。根据肿瘤组织不同亚型的生物学行为差异，将组织学分型简化为低危组、高危组和胸腺癌组三个亚型。不同分组之间的治疗和预后存在一定差异。组织病理分型和手术根治性切除是关系到患者预后的独立危险因素。胸腺肿瘤的影像学评估标准检查是对胸部纵隔和胸膜进行从肺尖到肋膈隐窝的增强CT扫描。CT在前纵隔肿物诊断方面与MRI相当或更优，但囊性病变除外。胸腺瘤表现为前上纵隔边界清楚、有包膜、密度均匀的肿物。然而，如果肿物出现出血、坏死或囊肿形成，则胸腺瘤在影像上的表现可以是多样的。胸腺癌常会出现局部浸润，也可出现区域淋巴结转移和远处转移。胸腺癌影像学上表现为大块边界不清、易引起渗出的前纵隔肿物，常伴有胸腔积液和心包积液。胸腺瘤的影像学特征包括低衰减、对称和脂肪模式，保持胸腺的双锥体形状。然而，很难通过CT评估胸腺肿物是否存在侵袭性。但是，侵袭性肿物的影像学特征表现为血管损伤和周围肺组织分界不清。如果CT诊断不明确，可以采用MRI评估肿瘤对周围脂肪的浸润情况。正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)不常规推荐用于胸腺肿瘤的评估。尽管B3型胸腺瘤和胸腺癌的摄取值可能偏高，但胸腺增生也可表现为高代谢活性。对于进展期、晚期肿瘤可以选择PET-CT扫描用于评估远处转移情况。胸腺上皮肿瘤的分期和治疗方案是非常重要的。Masaoka-Koga分期系统是目前常用的分期系统，而TNM分期系统也被建议用于胸腺肿瘤的分期。胸腺肿瘤的预后与手术切除的完整性密切相关，因此Masaoka-Koga分期仍然是制定治疗策略的主要依据之一。胸腺上皮肿瘤的不同亚型和分期详见表1和表2.胸腺上皮肿瘤的治疗主要基于手术可切除性和完整性。在XXX分期治疗方案尚未完善的情况下，Masaoka-Koga分期通常被用于指导临床治疗。XXX分期和Masaoka-Koga分期存在一定的对应关系，可以结合二者综合考虑制定治疗策略。胸腺瘤的TNM分期应该采用AJCC第八版，详见表3.病理分期需要经过镜下确认。对于Masaoka-KogaI期的胸腺瘤，手术治疗是首选。对于完全切除的I期胸腺瘤，不建议进行术后辅助治疗。对于未完全切除的病灶，推荐进行术后放疗(50～54Gy)。如果术后病灶仍然明显残留，放疗剂量应该参照根治性放疗。2.对于Masaoka-KogaⅡA期的胸腺瘤，手术治疗是首选。对于R0切除的患者，国际指南推荐术后辅助放疗，但是这个建议仍然存在争议。在与患者充分沟通后，通常认为A型和B1型胸腺瘤的术后辅助放疗指征较弱，而B2型和B3型的指征较强。建议术后辅助放疗剂量为45～50Gy。对于R1切除的患者，推荐进行术后放疗，剂量建议为54～60Gy。3.对于Masaoka-KogaⅡB期的胸腺瘤，手术治疗也是首选。对于RO切除的患者，国际指南推荐术后辅助放疗，但是这个建议仍然存在争议。在与患者充分沟通后，通常认为A型和B1型胸腺瘤的术后复发风险较低，而B2型和B3型的风险较高。建议术后辅助放疗剂量为45～50Gy。对于R1切除的患者，推荐进行术后放疗，剂量建议为54～60Gy。4.对于Masaoka-KogaI～IVA期的胸腺瘤，对于可切除的患者，推荐直接手术治疗。尽管缺乏高级别证据，大部分资料支持术后辅助放疗(45～50Gy)。对于初始评估无法切除的患者，应先行新辅助化疗(优选蒽环为基础的方案)、新辅助放疗(40～50Gy)或新辅助放化疗，如果经新辅助治疗后肿瘤转化为可切除病灶，可选择手术治疗。如果术前未行新辅助放疗，则建议术后进行辅助放疗(45～50Gy)。如果病灶为不完全(R1～R2)切除，则应进行局部残留区域加量放疗。如果经诱导治疗后仍不可切除或R2切除，则建议进行根治性放疗(60Gy)或选择同步放化疗。对于病灶不可切除者，也可初始选择同步放化疗(铂类和依托泊苷，60Gy)。5.对于Masaoka-KogaIVB期的胸腺瘤，化疗为主要的综合治疗方法。如果经过化疗后，病灶转化为可切除病灶，可以考虑手术或放疗。如果原发灶和转移灶均可接受根治性放疗，建议进行同步放化疗。如果化疗后有局部残留病灶或者局部症状较重，可以进行姑息放疗以缓解症状。综合治疗原则：1.对于Masaoka-KogaI期的胸腺瘤，手术治疗是首选。对于RO切除的患者，可以考虑术后辅助放疗(45～50Gy);对于R1切除的患者，推荐进行术后放疗(50～54Gy)。2.对于Masaoka-KogaⅡ期的胸腺瘤，手术治疗是首选。对于RO切除的患者，可以考虑术后辅助放疗(45～50Gy);对于R1切除的患者，推荐进行术后放疗(50～54Gy),并可以考虑术后辅助化疗。期胸腺瘤(癌)患者，如果病灶可切除，建议进行手术治疗，并术后进行辅助放疗(45～50Gy)和局部区域加量，可以考虑术后辅助化疗。如果初始评估无法切除病灶，应先进行新辅助化疗(优选蒽环为基础的方案)、新辅助放疗(40～50Gy)或新辅助放化疗。如果经过治疗后肿瘤转化为可切除病灶，可以选择手术治疗。如果术前未进行新辅助放疗，术后应进行辅助放疗(45~50Gy)。对于R1～R2切除者，可以考虑给予局部残留区域加量放疗，并且可以考虑术后辅助化疗(R0或R1切除)。如果病灶经过诱导治疗后仍然不可切除或为R2切除者，可以给予根治性放疗(60Gy)或选择同步放化疗。对于病灶不可切除的患者，也可以初始选择同步放化疗(铂类和依托泊苷，60期胸腺瘤(癌)患者，标准化疗是首选治疗。如果化疗后仍有局部残留病灶，或者局部症状较重，可以考虑进行姑息放疗来缓解症状。三、胸腺上皮肿瘤的治疗应该由由胸外科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科医师组成的多学科诊疗团队综合制定最佳治疗计划。一)外科治疗方面，对于可手术切除的Masaoka-Koga分期I~ⅢA期胸腺瘤(癌),外科手术是首选治疗。外科标准手术推荐胸腺完全切除，包括切除胸腺肿瘤、残存胸腺和胸腺周围脂肪。全部或部分经胸骨正中切口为胸腺完全切除的首选入路。对于瘤体偏向一侧较多且边界清楚、未合并重症肌无力的患者，可选择胸前外侧切口入路。对于Masaoka-Koga分期I~Ⅱ期且不合并重症肌无力的胸腺瘤(癌)患者，胸腺次全切除术(保留部分胸腺和胸腺旁脂肪组织)是可选择的手术方式。术前应由具备胸腺肿瘤手术经验的胸外科医师进行评估。对于不可手术切除的局部晚期胸腺瘤(癌),可以通过穿刺活检或开放式活检明确病理类型，但在活检时应避免经胸膜入路。在为重症肌无力患者进行拟行手术之前，需要对其进行症状评估和体格检查，并进行药物治疗。对于完整的胸腺瘤(癌)切除，需要切除全部肿瘤及其受累的邻近组织，包括心包、膈神经、胸膜、肺甚至大血管。但是，需要避免双侧膈神经切除，以避免术后出现严重的呼吸衰竭。在胸腺完整切除时，还需要检查胸膜表面是否有转移灶，如果可行，建议一并切除胸膜转移灶。手术标记应放置在近肿瘤切缘、术后残留病灶或与肿瘤粘连未切除的正常组织区域，以便术后行精准放疗定位。由于缺乏长期生存数据，不常规推荐微创手术，而只建议微创手术作为临床I期及部分Ⅱ期胸腺瘤(癌)患者的可选择术式。在手术过程中，保留膈神经不会影响术后生存，但会增加胸腺瘤(癌)术后局部复发率，尤其对于合并重度重症肌无力的胸腺肿瘤患者，术前需要对保留膈神经的手术方式与胸腺完全切除进行衡量。此外，冰冻病理切片假阴性率较高，不推荐通过术中冰冻病理取代经验丰富的外科医师来评估胸腺肿瘤术后切缘的情况。ITMIG建议对所有类型的胸腺肿瘤进行区域淋巴结切除，并推荐常规清扫前纵隔淋巴结和颈前区淋巴结。对于Masaoka-Koga分期Ⅲ~IV期的胸腺瘤(癌),根据肿瘤所在具体部位，鼓励对其他胸腔内淋巴结(如气管旁、主动脉旁及隆突下)进行系统淋巴结采样。对于胸腺上皮肿瘤合并重症肌无力的患者，手术指征主要为病情进展迅速、药物治疗不理想的患者。手术指征包括：(1)年轻，病程短，肌无力严重，药物治疗不易控制；(2)对药物耐受，调整治疗方案后症状无明显改善。此外，放射治疗也是一种治疗选择。放疗治疗计划需要由有相关治疗经验的放疗科医师制定。明确的放疗指征包括无法手术切除的胸腺瘤(癌)(包括术前新辅助治疗后疾病进展)和不完全手术切除后的胸腺瘤(癌),应行根治性放疗。对于局部晚期胸腺瘤(癌),术后应进行辅助治疗。对于晚期胸腺瘤(癌)化疗后，也可以考虑姑息手术治疗。放疗科医师需要与外科医师沟通术中发现，以协助确定目标靶区范围，并与病理科医师沟通病灶组织学形态、侵袭程度(如包膜外浸润程度)和手术切缘病理情况。放疗的靶区和剂量需要根据术前影像学检查确定，而剂量和分割方案则取决于放疗适应证和术后肿瘤切除的完整性。对于不可手术切除的病灶，放疗剂量应为60～70Gy;对于术后肿瘤切缘阴性的病人，放疗剂量应为45～50Gy;对于显微镜下术后切缘阳性的病人，放疗剂量应为54Gy;对于肉眼术后切缘阳性的病人，放疗剂量应为60～70Gy,与不可切除病灶的放射剂量相同。术后辅助放疗剂量一般为40～50Gy,常规放疗分割计划为每次1.8～2.0Gy,持续4～6周。针对胸腺瘤不会发生区域淋巴结转移的情况，不建议扩大野选择性淋巴结照射。对于转移性胸腺瘤，可根据姑息治疗目标值的高低，选择姑息剂量(例如，8Gy,分1次完成；20Gy,分5次完成；30Gy,分10次完成)至根治性剂量(60～70Gy,常规分割),以实现更持久的局部控制。对于体积有限的转移灶，建议采用高度适形放疗技术，情况允许可行立体定向放疗。在放疗的肿瘤靶区中，应包括所有肉眼可见肿瘤范围，并将术中放置的放疗标记包括在术后辅助放疗的靶区中。术后辅助放疗的临床靶区应包括整个瘤床、部分切除者包括切除瘤床和残留胸腺、手术夹标记和所有潜在的残留病灶部位，并参考患者术前影像资料、手术记录所见来定义临床靶区。计划靶区应基于临床靶区本身、照射中患者呼吸及器官的运动以及由于日常摆位、治疗中靶位置和靶体积的变化等因素综合考虑。推荐基于CT的放疗计划。根据肿瘤位置，常见的前上纵隔肿物可考虑头颈肩网罩固定，双手置于体侧。如果病变头脚跨度广，可采用手臂上抬置于额部的治疗体位，并用体膜固定。鼓励对靶区运动进行模拟，靶区运动应依据美国国立综合癌症网络指南(非小细胞肺癌)中的放射治疗原则进行处理。放疗应采用三维适形放疗技术以减少对周围正常组织的损伤，如心脏、肺、食管和脊髓。调强放疗(IMRT)可以进一步优化放疗剂量的分布并减少正常组织的辐射剂量。研究显示，与IMRT相比，质子放疗(PBT)可以改善放疗剂量分布，从而更好地保护正常器官，如肺、心脏、食管。此外，PBT在局部控制和不良反应方面均取得了良好的效果。在某些情况下可考虑使用PBT。对于内科治疗，化疗适用于IVB期的不可手术切除和不可放疗的转移性胸腺瘤。对于Ⅲ期或IV期术后完全切除的胸腺瘤和胸腺癌，不推荐单纯的术后辅助内科化疗，因为此时术后单纯化疗无证据提示生存获益。对于R1切除的Ⅱ~IV期胸腺癌患者，术后可考虑辅助化疗，尤其是术前未经诱导治疗的患者。对于局部晚期(IⅢ~IVA期)胸腺瘤(癌),如果根据影像学评估无法手术完全切除，应先进行诱导化疗，继而根据病灶转归情况决定后续手术或放疗。胸腺瘤诱导化疗方案尚未统一，但现有证据推荐顺铂为基础的联合方案，包括CAP方案(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)和EP方案(依托泊苷+顺铂)。对于胸腺癌患者，诱导治疗也可选择依托泊苷和铂类为基础的同步放化疗。通常，2～4个周期诱导化疗后重新进行手术评估，若病灶可完全切除，推荐进行手术治疗。晚期或转移性(IVB期)胸腺瘤(癌)的治疗方案应该以铂类为基础进行联合化疗。化疗的主要目的是缓解肿瘤相关症状，缩小肿瘤的体积。然而，目前尚无随机对照研究数据证明化疗是否可以延长患者的生存时间。由于缺乏标准化疗方案，胸腺瘤(癌)的治疗方案仍然需要进一步研究。以往的研究表明，含蒽环类药物及多药联合方案相较含依托泊苷方案改善了患者的肿瘤缓解率。因此，CAP方案可以作为胸腺瘤的一线化疗方案。其他一线治疗方案包括CAP方案联合泼尼松、顺铂+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺、依托泊苷+顺铂和依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂。对于胸腺癌的一线化疗，紫杉醇+卡铂是首选方案。对于胸腺瘤(癌)的二线化疗方案，可以选择依托泊苷单药、氟尿嘧啶+亚叶酸钙、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽±泼尼松、单药培美曲塞、单药紫杉醇等。胸腺上皮肿瘤的一线、二线全身治疗方案详见表4.胸腺上皮肿瘤常用的一线联合化疗方案见表5.胸腺瘤的二线全身治疗方案包括依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽(包括长效奥曲肽)±强的松(需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病)、培美曲塞、紫杉醇。对于胸腺癌的二线全身治疗方案，可以选择依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、仑伐替尼、奥曲肽±强的松(需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病)、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、舒尼替尼、依托泊苷、异环磷酰胺。胸腺瘤(癌)目前缺乏有效的靶向治疗药物，循证医学证据也有限，因此其疗效预测标志物及预后尚不明确。但是，一项针对化疗后复发的胸腺瘤(癌)的Ⅱ期临床研究表明，口服酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼具有一定的治疗效果。在经过舒尼替尼治疗的16例胸腺瘤患者中，1例出现部分缓解，12例疾病稳定，3例疾病进展，客观有效率为6%,疾病控制率为81%,中位无进展生存时间为8.5个月，中位总生存时间为15.5个月，1年生存率为86%。对于23例胸腺癌患者，6例出现部分缓解，15例疾病稳定，2例疾病进展，客观有效率为26%,疾病控制率为91%,中位无进展生存时间为7.2个月，中位总生存时间数据未达到，1年生存率为78%。需要注意的是，舒尼替尼治疗相关的最常见不良反应为淋巴细胞减少、疲劳和口腔黏膜炎。另一项针对既往含铂化疗失败的50例胸腺瘤(癌)的Ⅱ期临床研究表明，mTOR抑制剂依维莫司也具有一定的治疗效果。在44例可评价疗效的患者中，1例完全缓解，5例部分缓解，38例疾病稳定，疾病控制率为88%。中位无进展生存时间为10.1个月，中位总生存时间为25.7个月。需要注意的是，依维莫司治疗的最常见不良反应为胃炎、乏力、黏膜炎和肺炎。值得一提的是，胸腺瘤患者的中位无进展生存时间为16.6个月，而胸腺癌患者仅为5.6个月。组蛋白去乙酰化酶抑制剂被证明对胸腺肿瘤，尤其是胸腺瘤，具有治疗作用。在25例胸腺瘤患者中，接受XXX他治疗后，有2例病情得到部分缓解(PR),17例病情稳定(SD),5例病情进展(PD),1例无法评估疗效。总缓解率为8%,疾病控制率为79%,中位PFS为11.4个月，中位OS尚未达到(中位OS>29.2个月),1年生存率为77%,2年生存率为66%。而在16例胸腺癌患者中，有8例病情稳定总缓解率为0%,疾病控制率为50%,中位PFS为2.7个月，中位OS为12.4个月，1年生存率为55%,2年生存率为0%。XXX他治疗胸腺瘤(癌)的主要不良反应包括QT间期延长、注射部位疼痛、淋巴细胞减少等。多项研究表明，胸腺肿瘤上皮细胞中存在较高水平的程序性死亡受体配体1(PD-L1