2022中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南

2022中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(最全版)

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又称为噬

血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic

lymphohistiocytosis,HLH),是一种遗传性或获得性免疫调节功能

异常导致的严重炎症反应综合征。HLH缺乏特异性临床表现，因此容

易误诊、漏诊；由于HLH的潜在病因多种多样，首诊科室较多，存在

多学科交叉的特点。HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，HLH未经

治疗的中位生存时间不超过2个月。为提高我国HLH患者的早期诊断

水平，指导规范化治疗，降低病死率，经我国多领域医学专家共同商

讨，在参考国外相关指南和诊疗规范的基础上，对2018年版的《噬

血细胞综合征诊治中国专家共识》进行修订，制定中国HLH患者的临

床诊疗指南，以供临床参考。

根据美国卫生保健研究和质量机构(AgencyforHealthcare

ResearchandQuality,AHRQ)证据分级系统对证据进行分级及推

荐，指南中的推荐意见基于6个证据等级，共分3个级别。证据等级

定义如下：Ia级源于对多项随机对照研究的荟萃分析结果；Ib级：

源于21个设计良好的随机对照试验结果；Ua级：源于21个的设计

良好的前瞻性非随机对照研究结果；nb级：源于个的设计良好的

其他类型干预性临床研究结果；m级：源于设计良好的非干预性研究

(如描述性研究、相关性研究等)；IV级：源于专家委员会报告或权

威专家的临床经验报道。推荐等级标准定义如下：A级：源于Ia、I

b级证据，要求推荐方案论述总体质量好、一致性强，且内容中包含2

1个的随机对照研究；B级：源于ua、nb、ni级证据，要求推荐方

案进行了较好的非随机化临床研究；c级：源于w级证据，推荐内容

证据源于专家委员会报告或权威专家临床经验或意见，缺乏临床研究

直接证据。推荐级别与证据等级直接相关。

一、HLH的定义和分类

(-)HLH的定义

一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和

巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反

应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓

组织发现噬血现象为主要临床特征。

(二)HLH的分类

按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH可分为"原发性"和

"继发性"两类。伴随分子遗传学研究的不断深入，部分原发性免疫

缺陷病(primaryimmunodeficiencydisorder,PID)以及先天性代

谢缺陷病表现为HLH易感，同时原发性HLH新的候选基因也在逐步

拓展。目前国际上对于原发性HLH更为细化的分类及命名正在讨论当

中。此外，继发性HLH也被认为存在一定的基因背景。

1.原发性HLH:由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺

陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前

报道的HLH相关基因100余种相对明确的HLH致病基因有17种。

根据基因缺陷的特点，将原发性HLH归类如下：(1)家族性HLH

(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL)，共5个

亚型，包括相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未确

FHL-1-5OFHL-1

定，FHL-2至FHL-5对应PRF1、UNC13D.STX11及STXBP2基因

及编码蛋白。(2)免疫缺陷综合征相关HLH,包括Griscelli综合征

2(GS-2)、Chediak-Higashi综合征(CHS)和Hermansky-Pudlak

综合征2(HPS-2)，缺陷基因分别是RAB27A、LYST和AP301。(3)

X连锁淋巴增生性疾病(X-linkedlymphoproliferativedisease,

XLP),包括XLP-1,XLP-2,缺陷基因分别是SH2D1A、XIAP,以

及自身炎症性疾病相关NLRC4和CDC42基因。(4)EB病毒驱动型

HLH,缺陷基因包括镁离子转运基因(magnesiumtransporter1,

MAGT1)、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶(IL-2-inducibleT-cell

、、和基因。

kinase,ITK)sCD27CD70CTPS1RASGRP1

2.继发性HLH:由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严

重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着

基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性HLH和原发性HLH二者之

间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景,

如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因

素(如病毒感染等)的"二次打击"后表现出HLH发病。对于未检测

出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类于

原因不明HLH,在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。

(1)恶性肿瘤相关HLH:常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和

急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见尤以自然杀伤(naturalkiller,

NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃

癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。(2)风湿免疫性疾病相关HLH,又

称巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS):

常见于全身性青少年特发性关节炎(systemicjuvenileidiopathic

arthritis,sJIA)、成人Still病(adultonsetstilldisease,AOSD)、

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)和坏死性

淋巴结炎等。(3)感染相关HLH:继发性HLH的最常见诱因，包括

细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和(或)宿主免疫

功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以

EB病毒(epstein-barrvirus,EBV)感染最常见。(4)其他：器官

和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptor

T-cell,CAR-T)免疫治疗、妊娠和药物等也可诱发HLH。遗传代谢

性疾病在诱发因素的作用下偶可发生

HLH0

二、HLH诊断标准

（-）HLH-2004诊断标准：目前公认的HLH诊断标准，国际组织细

胞协会于2004年修订符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH:

（1汾子诊断符合HLH存在目前已知的HLH相关致病基因如PRF1、

UNC13D,STX11,STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、

ITK、AP301、MAGT1,CD27等病理性突变。（2）符合以下8条指

标中的5条或以上：①发热：体温＞38.5℃,持续＞7d;②脾大；③

血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L（＜4周婴

儿,血红蛋白＜100g/L）,血小板＜100X109/L,中性粒细胞＜1.0x

109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯（triglyceride,TG）

血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯＞3mmol/L或高于同年龄

的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤

在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性降低或

缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白2500pg/L;⑧SCD25（可溶性白

细胞介素-2受体）升高。

（二）HLH中枢神经系统受累（centralnervoussystem-HLH,

CNS-HLH）:可为HLH首发临床表现也可在HLH病程中发生:（1）

症状/体征：表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、

癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）；（2）中枢神经系统

影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常；（3）脑脊液

（cerebrospinalfluid,CSF）异常：脑脊液细胞增多和（或）蛋白质

升高。HLH患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。

所有疑似CNS-HLH的患者都建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑

脊液检测。

需要特别注意以CNS起病的原发性HLH，临床表现常常不典型。少部

分原发性HLH患者以难以控制的脑白质病变为主要临床表现而就诊于

神经科，血液系统症状等其他HLH临床表现不明显或间断发生，HLH

相关指标不明显，极易被误诊。

三、HLH临床诊断路径

（一）发现疑似病例一一发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联

征

当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝

功能异常时应当怀疑HLH的可能。

（二）推进诊断的第一步——血清铁蛋白

铁蛋白”00的/L成为HLH的诊断标准之一，在诊断HLH的灵敏度

是84%0也有研究认为在儿童中血清铁蛋白＞10000|jg/L对HLH的

诊断的敏感性达90%,特异性达96%0但是铁蛋白＜500|jg/L可能

成为诊断HLH的负性评价指标。建议对疑似HLH病例首先检测血清

铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻

开展HLH确诊相关的检测。此外，对于铁蛋白数值高于当地实验室检

测上限的样本可进行倍数稀释。对于血清铁蛋白＜500pg/L的患者，

要进行密切的临床观察，重复评估HLH诊断相关参数。

（三）确定诊断一一遵循HLH-2004诊断标准

完善HLH确诊相关的检查：（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH-2004

诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏

感性。纤维蛋白原＜1.5g/L时具有诊断意义。（2）噬血现象不是HLH

诊断的充要条件。（3）NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞

的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。（4）SCD25

水平升高：国际组织细胞协会曾定义为水平据

SCD2522400U/ml0

国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐：SCD25水平26400

pg/ml可以作为诊断指标之一。（5）细胞因子谱：HLH相关细胞因

子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。

当符合HLH-2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH,

并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切

监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标

准时，应监测病情变化，必要时重复评估。

（四）病因诊断——寻找引起HLH的病因

1.询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史(是否有近亲婚配)；

家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史)；过敏史；有无发热、

盗汗和体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用

药史和旅行史。

2.细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测(1X\CD107a:

颗粒胞吐损害(FHL-3-5,CHS和GS-2)相关的基因缺陷导致NK

细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)溶酶

体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检

测NK细胞和CTL细胞表面ACD：107a可以快速筛查与脱颗粒途径有

关的原发性HLH0(2)原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、

Muncl3-4,SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白

表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。

3.基因测序：诊断原发性HLH的金标准。基因测序的推荐指证:(1)

细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者;

(2)阳性家族史或发病年龄＜12岁的患者；(3)未找到明确病因的

HLH患者；(4)反复发作的HLH患者。

4.病原学筛查：完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。

EBV感染既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类

型的HLH合并存在，促进病情的发展。无论是恶性肿瘤相关HLH、风

湿免疫性疾病相关HLH,还是存在已知基因缺陷的原发性HLH,EBV

都可能参与其中。因此EBV-DNA（单个核细胞和血浆）检测对协助寻

找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。止匕外，病原学NGS检查可

用于协助诊断感染病因。

5.肿瘤性疾病筛查：根据典型病史，结合PET-CT等影像学检查、病

理活检、骨髓免疫分型和染色体等检杳诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。

病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检

术。＞1岁患者均应行骨髓活检。

6.风湿免疫性疾病筛查：完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋

白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类

型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C-

反应蛋白升高，血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症

指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。

7.其他类型的HLH:需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛杳等

相关特殊检杳明确。

（五）诊断流程

当患者出现不明原因的持续发热，外周血细胞减少，伴脾肿大或肝功

能异常时应怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊

断，见图L符合HLH诊断标准患者，及早进行病因筛查，指导后续

治疗。

注：ANA为抗核抗体；ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体；ENA为可

提取性核抗原；HLH为噬血细胞综合征；IFNy为干扰素Y；IL为白细

胞介素；NK细胞为自然杀伤细胞；PET-CT为正电子发射断层显像;

3/8、4/8、5/8分别为符合HLH-2004诊断标准8项指标中的3、4、

5项

▲图1噬血细胞综合征诊断路径图

四、HLH的治疗路径

HLH的治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的

炎症状态以控制HLH活化进展；然后，病因治疗主要纠正潜在的免疫

缺陷和控制原发病以防止HLH复发。由于HLH是一种进展迅速的高

致死性疾病，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。

(—)一线治疗

1.治疗方案推荐一一HLH-1994方案：HLH-1994方案适用于各种类

型HLH的一线诱导治疗(A级推荐，Ib级证据)。8周诱导治疗包

括依托泊昔(etoposide,VP-16)和地塞米松，以及鞘内注射甲氨蝶

岭和地塞米松。HLH-1994方案：VP-16:150mg/m2,1周2次，

第1~2周;150mg/m2,1周1次第3~8周。地塞米松:10mg­m-2dl,

第1~2周;5mg-m^d-1,第3~4周；2.5mg-m^-d1,第5~6周；

1.25mg-m-2.d-i,第7~8周。基于年龄调整的VP-16使用剂量已逐

步得到认可：15岁以下患者75-150mg/m2;15~39岁患者75-100

mg/m2;40岁及以上患者50-75mg/nr^。HLH-2004方案推荐从治

疗初始就同时加用环抱霉素A(cyclosporine,CsA),HLH-1994

方案中则是在8周诱导治疗后才加入CsA0根据前瞻性临床研究结果

和国际组织细胞协会推荐意见，HLH-1994方案为首选诱导方案。部

分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单纯应用糖皮质激素冲

击治疗。一些特殊病原体(如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等)感染

相关HLH患者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解，而无需加用免

疫调节药物及细胞毒药物。

2.治疗疗程：诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。大部分继发

性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情，在达到完全的临床应答

后做出是否停止HLH治疗的决策，及原发病明确后及时转入原发病治

疗。

（二）挽救治疗

初始诱导治疗后2周应进行疗效评估，未能达到部分应答（partial

response,PR）及以上疗效的难治性HLH患者建议尽早接受挽救治

疗。复发性HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH活

动，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。

LDEP方案：一种由脂质体多柔比星、依托泊昔和甲泼尼龙组成的联

合治疗方案（B级推荐，Ub级证据），成人难治性HLH总应答率达

至IJ76.2%,其中完全应答（completeresponse,CR）率27%。起始

剂量为脂质体多柔比星25mg-m-2-d-i，第1天。依托泊昔100

mg・m-2.dT,第1天（年龄剂量调整原则参照HLH-1994诱导方案）0

甲泼尼龙2mg・kgT・dT,第1~3天；0.2mg-kgi-di,第4~14天

（风湿免疫性疾病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗）。该方

案每2周重复一次。针对难治性EBV-HLH,可在DEP方案基础上联

合培门冬酶或左旋门冬酰胺酶（L-DEP方案）：培门冬酶的推荐剂量

为1800U-nrr2dl，第3天，也可使用等效的左旋门冬酰胺酶（B级

推荐，Ub级证据）。培门冬酶的使用时间间隔为28d,即可交替采

用DEP和L-DEP方案。

2.芦可替尼（ruxolitinib）:一种JAK1/2抑制剂（A级推荐，Ib

级证据）.单药治疗推荐用量为：（1）14岁以下，根据体重（410kg、

<20kg或>20kg）,剂量分别为2.5mg、5mg或10mg,2次/d。

（2）14岁及以上，剂量为10mg,2次/d。止匕外，芦可替尼联合糖

皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可

能进一步提高疗效。

3.依帕伐单抗（emapalumab）:一种干扰素（IFN）-丫的单克隆抗

体（B级推荐，Ub级证据），能有效中和IFN,且控制过度炎症反应，

原发性经治患者有效率依帕伐单抗起始剂量为

HLH63%01

mg-kgi-3cH,根据临床和药代动力学评估调整剂量，随后剂量可递

增至最大治疗时间初步设计为

3mg/kg,6mg/kg,10mg/kg08

周，可根据实际情况延长（等待接受造血干细胞移植）或缩短（不短

于4周）。可与地塞米松联用，地塞米松剂量为5~10mg-m-2.d-i,

依帕伐单抗给药前1天开始，可根据患者情况评估减量。

4.其他：主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗，例如CD52单抗（阿

伦单抗）（B级推荐，nb级证据）,IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）

（B级推荐，Ub级证据）等。可根据医师经验及患者状况进行个体化

选择。

（三）维持治疗

针对HLH的维持治疗目前仅推荐于暂时不能进行异基因造血干细胞移

植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,

allo-HSCT）的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案，维持治疗方

案为依托泊昔联合地塞米松（依托泊昔150mg-m2d-i,2周1次；

地塞米松10mg-m2cH,连续3d,2周1次），维持治疗方案可以

酌情调整以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患者在HLH

缓解后及时转入原发病治疗。

（四）allo-HSCT

allo-HSCT的指征包括：（1）已证实为原发性HLH的患者；（2）难

治性/复发性HLH;（3）严重中枢神经系统受累的HLH患者。即使

只有单倍体供者，allo-HSCT也可以积极进行。此外，移植应尽可能

在药物治疗达到临床缓解后及时进行。一般情况下，风湿免疫性疾病

相关HLH的患者并不推荐allo-HSCT,而难治性/复发性高侵袭性淋

巴瘤相关HLH和EBV-HLH患者则可能从allo-HSCT中获益。

即使病因并未明确，患者一旦确诊HLH就应开始积极寻找供者，因为

发病至移植的时间间隔是影响预后的因素。HLH患者的供者筛选除了

需要考虑年龄、HLA位点相合度、健康状况等，还需要评价供者是否

存在与受者相关的疾病风险，如细胞毒功能（包括NK细胞活性、脱

颗粒功能、HLH缺陷基因对应的蛋白表达等）和EBV-DNA等。原发

性HLH患者选择亲缘供者时应该进行HLH缺陷基因筛查。

(五)CNS-HLH的治疗

确诊CNS-HLH的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶吟

和地塞米松(

(methotrexate,MTX)dexamethasone,Dex)0

根据年龄调整的齐［I量如下：年龄＜1岁，MTX6mg/Dex2mg;1~2

岁，MTX8mg/Dex2mg;2~3岁，MTX10mg/Dex4mg;＞3

岁，每周鞘内注射治疗持续到中枢神经系统

MTX12mg/Dex5mg0

(临床和CSF指标)恢复正常至少1周后。

(六)支持治疗

1.感染：HLH患者支持治疗的原则与HSCT的标准相似，包括真菌感

染及卡氏肺泡子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球

蛋白等。新出