化学结构与药理活性

化学结构

与药理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity化学结构与药理活性药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。药物按作用方式可分为结构非特异性药物(Structurelynonspecificdrugs)结构特异性药物(Structurelyspecificdrugs)主要区分依据是，药物的效应取决于分子中是否存在特异的化学基团或结构片断，如果不存在，为结构非特异性药物；若有，则为结构特异性药物。结构非特异性药物结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，而是取决于分子的物理或物理化学性质，因此对化学结构或化学性质的要求并无特异性。例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异，麻醉强度与分配系数成正比。抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。抗肿瘤药氮芥在体内转化成高度活泼的亲电试剂乙烯亚胺，然后与癌细胞中亲核基团反应，从而产生药效及毒副作用。结构特异性药物

(Structurelyspecificdrugs)临床应用的大多数属于结构特异性药物。结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机体的特定受体（生物大分子）的相互作用的药物，产生的生物活性。受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。一、药物-靶点的相互作用药物分子必须满足两个要求：到达体内靶点与靶点发生特定的的相互作用常见的靶点与药物结合的受体生物大分子统称为药物作用的生物靶点，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。受体、酶、离子通道、核酸迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近450个。目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图。受体常见与受体有关的药物

酶的活性中心酶的催化作用常见与酶有关的药物

钾离子通道抗血栓药阿司匹林、氯吡格雷、塞氯匹定b-受体阻滞剂醋丁洛尔噻吗洛尔普萘洛尔拉贝洛尔作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物肼屈嗪、利血平、胍乙啶HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀、氟伐他丁、洛伐他丁强心药地高辛、米力农、匹莫苯NO供体药物吗多明、硝酸甘油ACE抑制剂卡托普利依那普利福辛普利钾通道阻滞剂胺碘酮、多非利特作用于a肾上腺素受体的药物特拉唑嗪酚、苄明、酚妥拉明、可乐定影响胆固醇和甘油三酯代谢药物氯贝丁酯、烟酸、非诺贝特血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦、厄贝沙坦钠通道阻滞剂奎尼丁、普罗帕酮、普鲁卡因胺、美西律钙通道阻滞剂氟桂利嗪、维拉帕米、硝苯地平、Diltiazem心血管疾病

治疗药物DNA病毒侵染与抗病毒药物作用靶点

肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、膦甲酸、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素药物产生药效的条件药物－靶点的亲和力（Affinity）药物的内在活性（Intrinsicefficacy)1.药物－受体的亲和力（Affinity）Ctark和addum认为药物作用强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量作用定律。k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物－受体的亲和力。药物－受体的亲和力KK是平衡常数，可以把K和自由能联系起来K>1，ΔG<0，说明药物与受体键合，形成复合物。药物与受体亲和力K可以用实验方法测定。因此，可以用药物与受体相互作用的键的类型表示K。药物－受体相互作用的类型与强度键的类型ΔG/kJ.mol键的类型ΔG/kJ.mol共价键-(170~420)氢键-(4~29)离子键-(21~42)疏水作用-4偶极键-(4~29)范德华力-(2~4)离子键受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成离子－离子相互作用。离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结合比较牢固和持久。受体和药物的离子基团受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成离子。偶极键由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。离子－偶极键和偶极－偶极键当偶极化合物与受体离子间相互作用时，形成离子－偶极键。当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（O、N、S等）相互作用时，由于两个原子的不同，形成偶极－偶极键。氢键氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。氢键作用蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。由于氢键的形成有它严格的空间方向的要求，它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。疏水键（疏水作用）C－H键的极性小，不能形成氢键。烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，体液包围的界面越大，则能量越高。当两个基团相互靠拢，将界面的极性液体排开，即发生缔合，此时界面减少，能量释放，这种缔合作用即为疏水作用。药物－受体非极性链的疏水作用范德华力范德华力是由于分子中原子的振动，两个未成键的原子相互靠近而引起的极化作用，产生瞬间偶极相互吸引力。极性或非极性分子都有范德华力。只有原子间距离为4～６Å时，才出现范德华力，但原子间距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所决定。范德华半径与共价键长相比要长得多。范德华力作用范德华引力是瞬间作用力，时间大约是10－８秒，作用力与原子间距离的7次方成反比。因此，在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。药物与受体结合键类型举例药物的内在活性（Intrinsicefficacy)药物类型亲和力复合物内在活性激动剂k1＞k2+k3较大无活性k1＜k2-－拮抗剂k1＞k2+k3=0部分激动剂k1＞k2+k3较小二、药物的化学结构问题（一）药效团（Parmacophore）（二）立体因素(Stereochemistry）（三）生物电子等排(Bioisosterism）（一）药效团（Parmacophore）药效团指在药物－受体相互作用生成复合物过程中，能为受体识别并与之结合的药物分子的三维的结构要素的组合。药效团的分类１．具有相同的药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。２．一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理作用。药效团学说受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，而是与受体相互作用的配体中药效团的理化性质，即配体分子中药效团的静电、疏水和大小等性质，以及药效团在三度空间的位置和方向。药效团学说给药物设计提供了很大的想象空间。药动团天然氨基酸胆酸磷酸基糖基（二）立体因素对药理活性的影响

TheeffectonpharmalogicactivityofStereochemistry立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相两个方面。立体因素对药效相的影响分为：1.光学异构(OpticalIsomerism)对药理活性的影响2.几何异构(GeometricIsomerism)对药理活性的影响3.构象异构(ConformationalIsomerism)对药理活性的影响1.光学异构对药理活性的影响

Theeffectonpharmalogicactivityofopticalisomerism）由于分子中存在手性中心，使两个异构体无法重叠，具有实物和镜象的关系，称为光学异构体或光学对映体。光学异构体对药理活性的影响可分4种类型。(1)光学异构体具有等同的活性强度(2)光学异构体具有不同强度活性左旋体右旋体(3)光学异构体无药理活性活性(4)光学异构体具有相反活性(５)光学异构体具有不同类型的活性

右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。

2.几何异构对药理活性的影响

Theeffectonpharmalogicactivityofgeometricisomerism

分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（Z）反（E）异构现象，称为几何异构。几何异构对药理活性的影响分为两类（1）具有不同强度活性（2）具有不同类型的活性（１）几何异构具有不同强度活性E（２）几何异构具有不同类型的活性3.构象异构对药理活性的影响

TheeffectonpharmalogicactivityofConformationalisomerism)分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。优势构象：药物和受体相互