PD-1与PD-L1抑制剂在非转移性三阴性乳腺癌新辅助治疗应用进展2024

PD-1与PD-L1抑制剂在非转移性三阴性乳腺癌新辅助治疗应用进展2024摘要三阴性乳腺癌(TNBC)病人肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)表达水平与活及程序性死亡受体配体-1(PD-L1)抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗阶段取得出色的治疗结果。此外，新辅助治疗阶段降低化疗强度联合免疫治疗或去化疗的双免疫治疗有较好的治疗前景，可能是未来发展趋势。不同于转移性TNBC,PD-L1在非转移性TNBC新辅助治疗疗效的特异度与敏感度较低，未来需结合其他免疫标记物，细化TNBC分型，有针对性地选择可从免疫治疗中获益的人群，进一步提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂的疗效价值，从而实现TNBC的精准治疗。乳腺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均位居女性恶性肿瘤第一位[1-3]。三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)是一种具有较强分子异质性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%～20%[4-5]。因具有较强的肿瘤侵袭性和缺乏有效的治疗手段，TNBC治疗进展仍落后于其他乳腺癌亚型[6-8]。近些年，免疫检查点抑制剂(immune及程序性死亡受体配体-1(programmeddeath-ligand-1,PD-L1)抑制剂作为最为常见的ICI之一，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮肿瘤等“免疫热肿瘤”中取得显著的疗效[9-13]。乳腺癌被长期认为是非免疫源性肿瘤，然而新的研究发现PD-L1与肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TILs)在TNBC病人中表达水平与活性明显高于其他乳腺癌亚型，表明TNBC具有强免疫源性，也可适用于抗PD-1和PD-L1治疗展中取得引人注目的疗效[16-22]。目前，帕博利珠单抗与阿替利珠单抗已获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗PD-L1阳性不可切除的局部晚期或转移性TNBC。针对非转移性TNBC,新辅助化疗在降期保乳方面有重要价值[23]。目前，PD-1与PD-L1抑制剂在新辅助治疗阶段中的应用潜力与价值逐渐凸显，已开展的多项基于PD-1和(或)PD-L1抑制剂应用于非转移性TNBC新辅助免疫治疗的研究取得了显著的抗肿瘤疗效。然而，少有文献对其进行系统性归纳。此外，PD-L1已成为目前最为成熟的生物标记物之一，在预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂的免疫疗效方面有重要价值。然而，文献报道，不同于转移性TNBC,PD-L1作为非转移性TNBC新辅助治疗阶段的免疫预测标记物，其预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂治疗效果的特异度与敏感度较低，其预测价值存在争议[24-25]。因此，亟需探索更为有效的免疫治疗反应的预测手段，有效筛选出可能通过免疫治疗受益的病人亚群，实现精准治疗。本文系统性回顾近5年国内外临床研究，围绕PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗中的治疗进展进行讨论，旨在为非转移性TNBC的新辅助免疫治疗提供新的依据和思路。1PD-1和(或)PD-L1抑制剂对非转移性TNBC新辅助治疗的有效性PD-1和(或)PD-L1抑制剂作为常见的免疫检查点通路，可通过调节T淋巴细胞活化维持机体正常免疫功能。而肿瘤细胞则通过表达PD-L1破坏免疫平衡，诱导逃避宿主免疫反应。近些年，大量临床试验相继发现PD-1和(或)PD-L1抑制剂具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性地改善了晚期肿瘤病人的生存期，具有良好的应用前景[9-13]。当前，针对乳腺癌治疗的PD-1和(或)PD-L1抑制剂的药物种类较多，主要分为PD-1单抗(帕博利珠单抗与纳武单抗)与PD-LI单抗(阿替利珠单抗、阿维单抗、卡瑞利珠单抗、德瓦鲁单抗)两大类。然而，目前，仅有帕博利珠单抗单抗和阿替利珠单抗获得美国FDA批准用于治疗乳腺癌。近些年，针对PD-1和(或)PD-L1抑制剂联合新辅助化疗在非转移性TNBC中应用的疗效与安全性的临床试验也在陆续开展实施，部分研究已取得了令人鼓舞的结果。2020年，IMpassion031研究[28]分析333例Ⅱ、Ⅲ期TNBC病人采用阿替利珠单抗联合新辅助化疗的疗效，结果显示，无论是在意向治疗受试人群(58%vs.41%,P=0.004),亦或是PD-L1阳性人群(69%vs.49%,P=0.021),阿替利珠单抗可以显著提高病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率。I-SPY2研究[29]同样发现免疫治疗在TNBC中令人满意的疗效，研究发现，帕博利珠单抗联合紫杉类与蒽环类化疗药物可以显著提高pCR率(44%vs.17%),对早期高风险TNBC病人尤为显著(60%vs.22%),此外，应用帕博利珠单抗获得pCR病人远期生存结局明显改善，其3年无事件生存率(event-freesurvival,EFS)高达93%。上述两项研究证实，新辅助治疗阶段应用蒽环为基础的化疗药物联合PD-1和(或)PD-L1抑制剂可以显著提高TNBC病人pCR率，改善远期预后。同样在2020年，KEYNOTE-173单臂Ib期研究[30]初步探索了帕博利珠单抗联合6种不同新辅助化疗方案在Ⅱ、Ⅲ期(T1c,N1～N2或T2～T4c,N0～N1)TNBC病人的疗效，整体pCR率为60%(49%～71%),1年EFS与OS在80%～100%之间。随后，KEYNOTE-522研究[31]Ⅲ期随机对照结果进一步探讨帕博利珠单抗联合新辅助化疗以及术后帕博利珠单抗辅助治疗为Ⅱ、Ⅲ期TNBC病人带来疗效获益情况。研究结果同样证实试验组加入帕博利珠单抗后不仅pCR率得到明显提高(64.8%vs.51.2%),并且使残余肿瘤负荷(residualtumorburden,RCB)分级降级。此外，对RCB分级与EFS相关性探索性分析发现，RCB-0、RCB-1和RCB-2分级中病人的EFS均明显提高，尤其是RCB-2分级病人的EFS获益最显著[31]。因此，基于KEYNOTE-522研究[31]结果，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC的新辅助以及辅助治疗，这也是首个获批的非转移性TNBC免疫治疗方案。2023年中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)乳腺癌临床诊疗指南推荐TNBC病人在新辅助治疗阶段应用完整方案(TP)+帕博利珠单抗(Ⅱ级推荐，证据级别2A)。文献报道，在新辅助化疗基础上联合免疫治疗会增加毒副反应。对于高肿瘤负荷转移性TNBC,单药PD-1和(或)PD-L1抑制剂疗效并不令人满意，在进行某些二线以上药物治疗的临床试验中，其应答率仅为10%～20%[35]。因此，PD-1和(或)PD-L1抑制剂需联合多种作用机制的药物来提高疗效。目前，治疗TNBC的主要药物有靶向DNA修复类药物(铂类化合物与紫杉醇)、抑制细胞增殖的蒽环类药物以及其他分子靶向治疗药物。上述药物对癌细胞的直接细胞毒性作用以及药物诱导的免疫原性细胞死亡促进了T淋巴细胞的免疫刺激，从而改变肿瘤微环境。此紫杉醇类药物具有激活Toll样受体的能力，尤其是增加树突状细胞活性。上述均是支持免疫治疗联合化疗或靶向治疗的理论基础[36-37]。近些年众多Ⅱ、Ⅲ期随机对照研究已证实PD-1和(或)PD-L1抑制剂联合化疗可以显著改善转移性TNBC病人远期预后[16-22]。然而，对于肿瘤负荷相对较小的非转移性TNBC,新辅助治疗也是目前重要的研究方向。NeoPACTⅡ期单臂研究[34]旨在评估帕博利珠单抗联合卡铂+多西紫杉醇在Ⅱ、Ⅲ期TNBC新辅助治疗中的疗效，结果显示新辅助治疗期间无病人发生疾病进展，pCR率为58%,2年EFS为89%,其中pCR组EFS达到98%,该结果与新辅助免疫治疗联合蒽环类药物为基础的化疗方案观察到的pCR率相当，且该方案耐受性良好，约27%的病人发生免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs),该研究为TNBC新辅助治疗阶段去蒽环降低化疗强度联合免疫治疗提供了参考与思路。2022年欧洲肿瘤内科学会年会报道的Ⅱ期BELLINI研究[38]首次探讨在新辅助治疗阶段采用不含化疗的双重免疫检查点抑制剂(纳武利尤单抗+依匹木单抗)治疗TNBC的可行性，结果显示，治疗4周期后，60%病人出现免疫激活，基于影像学评估的部分缓解率达到27.0%,约24%的病人显示循环肿瘤DNA清除。且安全性方面与纳武利尤单抗单药使用相似。充分凸显不含化疗的免疫检查点抑制剂在新辅助阶段治疗TNBC的潜力。随着对乳腺癌基因突变和分子机制的不断深入探索，分子靶向治疗已成为TNBC的重要治疗手段之一。免疫治疗与靶向治疗两者联合具有协同治疗作用，治疗效果可能优于单一药物作用的简单叠加。目前，PD-1和(或)PD-L1抑制剂联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂、血管内皮生长因子抗体、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂等靶向药物在非转移性TNBC新辅助治疗中应用的临床研究正在进行中，部分研究结果取得令人鼓舞的结果[39-42]。目前，PD-1和(或)PD-L1抑制剂联合各种的用药方案的作用机制尚不完全清楚，同时，联合治疗药物使用顺序、剂量、方式、时间仍缺乏临床证据，难以制定统一的标准。未来有待更多的2PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗中应用的安全性PD-1和(或)PD-L1抑制剂引起的irAEs可在全身各器官系统中均有表现。IrAEs发生的病理分子学机制尚不清楚，可能与T细胞对肿瘤和正常组织共同携带抗原的活性增强、已存在的自身抗体的水平升高、炎症细胞因子增加和补体介导的炎症反应增强等PD-1和(或)PD-L1抑制剂所介导的免疫机制有关[43]。文献报道，PD-1和(或)PD-L1抑制剂引起的irAEs主要涉及内分泌系统、消化系统和呼吸系统。甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、垂体炎、肾上腺功能不全和胰岛素依赖性糖尿病是常见的内分泌系统irAEs[44]。新辅助化疗联合免疫治疗所引起的甲状腺功能紊乱的发生率为13%～47%不等，各文献报道不一，其中甲状腺功能减退发生最为常见，而在出现甲状腺功能减退前往往出现短暂的甲状腺功能亢进[26-27,29,45-46]。肾上腺功能不全也是新辅助治疗期间常见的内分泌irAEs之一，在ISPY-2研究[29]和KEYNOTE-522研究[31]中，均有受试者出现肾上腺功能不全。胰岛素依赖性糖尿病发生率较低，文献报道仅为1%～2%[47]。新辅助治疗期间应用PD-1和(或)PD-L1抑制剂所引起的内分泌irAEs较为常见，但多数病人并不会因为内分泌irAEs而停止免疫治疗，可通过激素替代治疗维持机体激素水平。目前，多数irAEs的治疗往往限制在数月内，但采用激素替代疗法治疗甲状腺和肾上腺皮质功能不全的病人，通常需终生维持治疗[48]。PD-1和(或)PD-L1抑制剂所引起的消化系统irAEs通常表现为腹泻和结肠炎，其中腹泻较为常见 [49]。此外，肝功能损害也较为常见，主要表现为转氨酶异常，当丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶达到正常上限的4倍以上时，应考虑停用PD-1和(或)PD-L1抑制剂[50]。PD-1和(或)PD-L1抑制剂在新辅助治疗阶段应用所引起的肺炎发生率为1%～4%,部分病例可在治疗后数月发生。总之，不同ICI所引起的irAEs的发生机制和特征表现各不相同，在不同个体、时间、类型和临床表现常具有多样性和不确定性，甚至同一类别的ICI产生的irAEs特征也存在差异。新辅助化疗基础上联合PD-1和(或)PD-L1抑制剂会增加毒副反应性，尤其是irAEs[51-52]。然而大多数irAEs是短暂的且可逆的。新辅助治疗阶段对毒副反应的监测与预防尤为重要，其中包括对危险人群的早期筛查与irAEs的分级管理。肾脏疾病、肥胖以及个人自身免疫性疾病家族史与irAEs的发生密切相关，对此类人群应用PD-1和(或)PD-抑制剂时应警惕。对于已发生的irAEs者应进行分级管理，根据不同分级研究[34]与BELLINI研究[35]表明去蒽环类化疗药物联合新辅助免疫治疗，甚至不含化疗药物的新辅助双免疫治疗有令人惊喜的治疗效果与安全性。新辅助降阶治疗是未来重要的研究方向之一，但目前仍处于初步探索阶段，未来仍需更多的Ⅲ期临床试验进一步佐证。此外，明确PD-1和(或)PD-L1抑制剂的适应证，筛选出可从新辅助免疫治疗中获益的TNBC病人，避免过多病人接受不必要的免疫治疗也是进一步提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂应用安全性的重要环节之一。3预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗疗效的生物标记物筛选出可能从PD-1和(或)PD-L1抑制剂中获益的病人亚群，是TNBC获得精准治疗的重要依据。目前，临床常通过免疫组化的手段检测肿瘤细胞或免疫细胞中PD-L1表达水平来预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂的疗效。DAKO公司的鼠抗人单克隆抗体(克隆号：22C3)与罗氏公司的单克隆抗体(克隆号：SP142)已被美国FDA批准分别作为帕博利珠单抗与阿特珠单抗治疗TNBC的检测试剂盒，其中，分别采用联合阳性分数KEYNOTE-355试验与IMpassion130试验已证实，免疫细胞PD-L1表达阳性(CPS≥10或IC≥1%)的转移性TNBC病人可以获得显著的临床获益[16,53]。相比之下，在非转移性TNBC病人中，PD-L1的表达水平的预测意义较低。IMpassion031研究[28]与KEYNOTE-522研究[31]发现PD-L1阴性的非转移性TNBC病人同样也可以从PD-1和(或)PD-L1抑制剂中获益。这可能是由于非转移性TNBC肿瘤免疫微环境更加活跃，抑制不敏感所致[24]。此外，不同研究中评价PD-L1表达水平所采用的试剂平台与诊断标准不同，PD-L1作为TNBC新辅助治疗的免疫预测标记物仍存在争议。因此，亟需探索筛选其他生物标记物来预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC的疗效价值。抑制剂治疗反应。有研究报道，在接受PD-1和(或)PD-L1抑制剂治疗的非转移性TNBC病人中，TILs水平的高低与pCR率和生存改善呈正比[26,33],其中，CD8+T细胞的密度和免疫相关基因表达与治疗疗效密切相关[26]。前文所述，BELLINI研究[35]是首个基于TILs选择TNBC新辅助免疫治疗的非随机对照篮子研究，旨在探讨非转移性TNBC病人术前新辅助纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗联合依匹木单抗治疗4周后的免疫激活情况。两组队列分别有53%和60%的病人CD8+T细胞和(或)可溶性二聚体细胞因子表达量增加2倍。此外，治疗后基于影像学评估部分缓解率为27%,同时，所有治疗后部分缓解的病人TILs≥40%。该研究发现TNBC病人可以通过ICI出现较强的免疫激活，伴随高TILs水平的病人可以取得较好疗效。国内邵志敏团队利用雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1等临床中通过免疫组化可获得的标记物将TNBC分为4种亚型，分别为腔内雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型及间充质样型[54]。在2021年美国临床学会年会上，该团队公布了其FUTURE研究结果，针对多线治疗失败的免疫调节型TNBC病人(IHCCD8+≥10%),采用卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇后客观应答率(ORR)高达81.3%,10个月无进展生存率(PFS)为53.4%,充分体现了TILs在预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂疗效中有重要的潜力价值。在精准医疗时代，可通过将PD-L1与TILs水平相结合，细化TNBC分型，针对不同分型TNBC病人采取个体化、精细化的治疗方案，从而提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂在TNBC中