2024间质性肺疾病年度进展

本文系统复习了2022年11月至2023年10月国内外权威杂志中关于间lungdisease,CTD-ILD)、结节病、进展性肺纤维化(progressivepulmonaryfibrosis,PPF)等的发病机制、诊断和治疗进展仍是2023宣告失败[1,2,3];抗纤维化药物花费以及IPF共病的诊疗费用是IPF患者的主要花费所在，且肺功能越差的IPF患者医疗花费越多[4,5]。CTD-ILD领域，推出美国风湿协会系统性硬化症相关间质性肺疾病 抗与环磷酰胺治疗CTD-ILD的疗效[6,7,8]。结国退伍军人中结节病的流行病学数据，发现新药——Efzofitimod(ATYR1923)能有效辅助肺结节病患者的激素减量[9,10]。此外，本reversetranscriptase,TERT)、端粒延长解旋酶1(regulatorofIPF的发病。Oldham等[13]发现欧美的IPF患者前蛋白转化酶枯草杆移植生存相关；期待针对PCSK6相关的治疗药物的开发。Allen等[14]1329例患者的5216次FVC检测与7611174基因位点、975例患者的3361次DLCO检测与7536843基因位点进行统计学分析，发现蛋白激IPF是罕见病，在临床上常常会被误诊。美国学者分析了448急性支气管炎(13%)、其他呼吸系统疾病(10%)等，IPF的平均诊断时长为2.7年；这些患者在诊断IPF前半数有≥2次呼吸疾病住院史、37%IPF的新药报道。2018年的2期临床试验提示自噬素抑制剂GLPG1690能延缓IPF患者的FVC下降，且相对安全[17];遂于2018年11月开启了为期52周的GLPL1690(Ziritaxestat)治疗IPF的3期临床研究，的ISABELA1和ISABELA2两部分ISABELA1筛选1116例IPF患者、例),ISABELA2筛选1431例IPF患者、最终入组781例(Ziritaxestat600mg组、200mg和安慰剂组分别260例、262例和259例)ISABELA147.3ml,ISABELA1试验中，52周后FVC下降(主要终点指标)分别为173.8ml、174.9ml、176.6ml;两组的全因病死率分别为8.9%vs7.0%vs5.5%(HR:1.8,95%CI为1.1~3.0)。分析了3178例IPF患者发生肺癌后的预后情况，并就临床关注的发生率为10.2%(324例发生肺癌),而诊断IPF10年后仍存活的患者中肺癌发生率高达26.6%;发生肺癌的全因病死率高于未发生肺癌的IPF患者(HR值为1.51),且合并肺癌的IPF患者外周血单个核细胞计数<0.60发现[18]:肺癌并ILD以老年、男性多见，腺癌病例最多；响IPF患者的营养状态[19]。Mochizuka等[20]发现，301例IPF患者中有113例/37.5%存在营养不良(GNRI<98),尤其是年长、IPF急性抗纤维化药物、因病住院花费以及治疗IPF共病，年人均花费在31655的治疗药物(每例22324欧元/年)和住院费用(每例1659欧元/年);患者为44412欧元、在50%~80%占预计值%的IPF患者为23242欧元；IPF急性加重事件的人均花费则高达10372欧元。根据多因素分析提示肺功能差(FVC<50%预计值)和抗二、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病诊疗进展由日本的22位临床(各10位呼吸科和风湿科医师)病理(1位)以及放射科(1位)医师组成的多学科专家团队就CTD-ILD的6方面109个相关问题进行讨论，最终在93个问题上达成共识，简要总结如下[21]:(1)危险因素：抗合成酶抗体、男性是肌炎/皮肌炎患者易患ILD的危险差是类风湿关节炎患者易患ILD的危险因素；(2)筛查工具：胸HRCT是筛查CTD是否合并ILD的诊断工具；(3)诊断及病情程度评价：推荐胸的严重程度，推荐多学科讨论用于CTD-ILD的诊断评价中；(4)随诊：推荐胸HRCT为主的胸部影像学复查是CTD-ILD随诊中的主要客观检查，并根据病情程度数天、3~6个月或1年复查胸部高分辨率CT或X线胸片，至少每年复查1次肺功能和血清KL-6和SP-D;(5)治疗时机：根据呼程度综合评价后决定CTD-ILD的治疗时机及方案；(6)病情进展评价：由25名临床医师(13名呼吸科医师、12名风湿科医师)参与讨论后提[6]:(1)筛查：建议对于有呼吸系统症状或ILD高危的SSc患者，全面预计值%<80%、胸部高分辨率CT提示ILD范围超过肺部20%,或范围超过10%(轻症ILD)同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部疗效相当),但前者不良反应更少一些[8]。氟米特治疗后可能促成ILD进展(HR值为8.42,95%CI:2.61~27.15);广泛则是ILD进展的独立危险因素[22]。美国学者系统评价了新型b/tsDMARD药物治疗28559例RA后导致药物性ILD的风险，包括阿达木单抗(13326例)、阿巴西普(5676例)、利妥昔单抗(5444例)、托珠单抗(2548例)或托法替布(1565例)[7]:每千例患者中ILD发生率分别为3.43(阿达木单抗)、4.46(阿巴西普)、6.15(利妥昔单抗)5.05(托珠单抗)、1.47(托法替布),进一步的统计学分析后发现，相对最低(HR值为0.31,P<0.01),建议开展前瞻性的研究来探索托法替布淋巴细胞计数可以分为3种临床表型淋巴细胞计数正常(≥1100个/μl)胞明显下降(<550个/μl)组患者则表现为皮肤溃疡、快速进展性ILD,且3~6个月的病死率明显低于其他组[23]。邹如意等分析了呼吸科接诊为无肌病性皮肌炎、抗RO-52+的快速进展性ILD,值得急诊和呼吸重症医师关注[24]。三、结节病美国学者通过退伍军人管理局(veteranshealth2003至2019年的医疗档案进行了美国退伍军人中结节病的流行病学调查[9]:1300万退伍军人中结节病患者23747例(0.2%),其中女性(13.5%vs9.0%)、黑色人种(52.2%vs17.0%)、有吸烟史(74.2%vs64.5%)者易患结节病；2004至2019年，结节病年发病率从38/10万人升高到52/10万人，年患病率从79/10万人升高到141/10万人，均呈逐渐上升趋势。通过多因素回归分析发现，黑色人种(HR为4.49)女性(HR为1.64)、东北部(相对于西部，HR为1.57)和有吸烟史(HR为1.36)都是结节病的易患因素，相对于海军，陆军、空军以及其他军队部门人员更易患结节病(HR为1.08、1.10和1.27)。糖皮质激素(简称激素)是结节病的常用药物，但激素减停是部分结节病素减量中的作用[10]。Efzofitimod是一种新型的免疫调节剂，可以选择性与神经纤毛蛋白2受体蛋白结合起到抗炎和抗纤维化的作用。比较不同剂量的Efzofitimod与安慰剂治疗经激素治疗6个月后的肺结节病患者(泼尼松用量15~20mg/d)发现，加用Efzofitimod后有助于激素减量(疗效在高剂量组更明显),且不良反应与安慰剂组相当，期待开展扩大结节病的肺外受累是近些年来的关注点，尤其是具有临床指导意义。文章指出心脏结节病有3个常见临床表型，包括隐匿功能不全和持续性室性心动过速是常见的心脏受累；增强心肌核磁和常或心功能不全的治疗、必要时植入式心律转复除颤器(implantable专家共识于2023年3月发表，该共识就PPF的诊断、治疗、康复等相关话题做了问-答式阐述[26]:(1)纤维化性ILD(fibroticILD,F-ILD)有别于F-ILD的急性加重(后者主要表现为新发肺内磨玻璃影);(2)启的第一年每3~4个月复查肺功能，胸HRCT复查间歇可以适当延长);一停用后关节痛等非呼吸系统症状反复，则建议恢复糖皮质激素);IPF、应(前3个月建议每个月检测血化验，若平稳，之后可以每3个月复查1学者在本年度初期，结合临床病例对于2022年5月的PPF指南的标准做维化性CTD-ILD以及纤维化性非IPF-IP)的预后(未移植生存，transplant-freesurvival,TFS)做相关性分析[27],发现：(1)FVC相对下降≥10%既是IPF也是非IPF-F-ILD患者低TFS的相关因素；(2)FVC相对下降5%~9%(A)、DLCO相对下降≥15%(B)、CT提示肺纤维化进展(C)、FVC相对下降5%~9%以及呼吸系统症状恶化(D)、FVC相对下降5%~9%以及DLCO相对下降≥15%(E)、CT提示肺纤维化进展以及呼吸系统症状恶化(F)等6项特征也与F-ILD的[IPF和(或)非纤维化性HP的低TFS相关(不包括F-CTD-ILD)。总结了自身免疫患者继发感染的情况，发现在随诊3.4年期间内，58%的患者发生至少1次感染，其中22%为机会感染(约半数为诺卡菌感染)。Xu等[28]分析了北京朝阳医院尘肺患者中CTD的发生率，发现13.8%的尘肺患者合并CTD,其中以石棉肺、硅肺/煤尘肺患者并发CTD的最常发现利妥昔单抗联合霉酚酸酯较单药霉酚酸酯治疗NSIP型ILD疗效更佳，但更易合并细菌和病毒感染。Xu等[11]发现血清VEGF-D的水平与淋善预后。在2022年底至2023年初的中国新冠疫情中，Shao等[30]新冠肺炎的危险因素，2~3剂的新冠疫苗接种是保护因素。中国学者提出了伯特-霍格-杜布综合征(Birt-Hogg-Dubésyndrome,BHD)诊治和疗[31]:FLCN是目前唯一确定的BHD综合征致病基因，推荐胸部CT相关科室组成多学