食品毒理学基础

关于食品毒理学基础点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第二章食品毒理学基础二.剂量、剂量－效应关系和剂量－反应关系一.定义与术语三.表示毒性的常用指标四.安全限值第2页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语1.毒物：是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。

毒物和药物的区别：Thedosemakesthepoison。

维生素A和0.9%的氯化钠溶液三氧化二砷肉毒梭状芽孢杆菌毒素、黄曲霉毒素、蛇毒等第3页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语2.毒性（toxicity）：指毒物与机体接触或进入体内的易感部位后，引起机体损害作用的能力，包括损害正在发育的胎儿、改变遗产密码或引发癌症的能力。所引起的损害作用总称为毒作用或毒效应。剂量是衡量毒物毒性的指标。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。传统上，人们习惯按照毒性大小将毒物分为剧毒、高毒、低毒等。第4页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语毒性的影响因素：接触途径：同一种外源化学物经不同途径与机体接触时，其吸收系数（入血量与接触量之比）和吸收速率是不同的。接触期限：体内试验通常按给动物染毒的时间长短分为：急性、亚慢性和慢性毒性试验。接触频率：外源化学物接触的时间间隔若短于其生物半减期（t1/2）时，则容易累积至一个高水平，而引起中毒；反之，长于t1/2时，就不易引起中毒。但高剂量接触时除外。结构：功能团，基团的电荷性，光学异构现象；理化性质：溶解度，解离度，pH，旋光度，表面张力等。第5页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语选择性毒性：在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。选择性毒性的原因：物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同第6页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语

3.中毒（toxication，poisoning）：指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。根据病变发生发展的快慢，中毒类型可区分为：急性中毒（acutetoxicity）：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应亚慢性中毒:慢性中毒（chronictoxicity）指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用第7页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用对形态或功能的影响过敏性反应特异体质反应速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediateeffect)

是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。第8页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语局部与全身作用：局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。例如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。第9页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语可逆与不可逆作用：可逆毒性（reversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的第10页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语对形态或功能的影响：对形态的作用：使机体组织形态发生的肉眼或显微镜下可见的病理变化。对功能性的作用：通常是指外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。过敏性反应：过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergicreaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。第11页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语特异体质反应：特异体质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。高敏感性与高耐受性少数个体对某种外源化学物具有高反应性，即机体接触一次小剂量的该化学物即可产生毒性作用，这部分人群称为易感人群。而少数个体对某种外源化学物特别不敏感，能够耐受远远高于大多数个体所能耐受的剂量，称为高耐受性。相同点：小剂量即可产生毒性作用。区别：是否需要预先接触？是否为抗原抗体反应？第12页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语按毒作用的性质分类：一般毒性（generaltoxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生的某些毒作用特殊毒性（specifictoxicity)：指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。过敏反应（hypersensitivity)：指某些化学物可以作为办抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体生成，反复接触该物质后，产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状，也称为变态反应（allergicreaction)。第13页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语损害作用的特点：机体的形态、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低。机体维持稳态能力下降。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。第14页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语表化学物质的急性毒性分级级别大鼠口服LD50/mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒＜10.050.05剧毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050实际无毒5001500000500无毒＞15000＞5000002500第15页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语毒效应谱（spectrumoftoxiceffect)：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）→死亡。第16页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加外源性化学物的毒效应谱第17页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。第18页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语生物学标志(biomarker，biologicalmarker)：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标.接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志接触标志（biomarkerofexposure)：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源性化学物、其代谢物或与内源性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源性化学物的信息，用于人群可定量确定个体的暴露水平。第19页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语效应标志（biomarkerofeffect)：是可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息。铅接触者出现神经传导速度减慢，低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等

易感性标志（biomarkerofsusceptibility):机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物。是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标。药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。第20页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系第21页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第一节定义与术语生物学标志：通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。第22页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第二节剂量、剂量-反应关系一、剂量剂量（dose）：指给予机体化学物质的数量、接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度。一般多指进入机体的数量。剂量通常采用单位：mg/kg体重，或mg/m3空气，mg/L水来表示。大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部位，或受体部位的毒物浓度。但一种化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和吸收率相差很大，因此在论述剂量时必须同时注明染毒途径。第23页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第二节剂量、剂量-反应关系外剂量：机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量；内剂量：化学物质被吸收入血的量；靶剂量、生物有效剂量：到达靶器官并与其相互作用的量。量反应与质反应反应：指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变。量反应：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。质反应：属于计数资料。无强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。第24页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第二节剂量、剂量-反应关系剂量-量反应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-质反应关系：表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量-反应关系：它反映了毒性效应和接触特征这两个毒理学研究中最重要的方面，以及它们之间的关系。它是评价外源化学物的毒性和确定安全接触水平的基本依据，是现代毒理学中一条最基本的规律和应用最广泛的原理。第25页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第二节剂量、剂量-反应关系二、效应和反应效应(effect)：是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克、单位等。反应(response)：是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。第26页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第二节剂量、剂量-反应关系三、剂量效应关系和剂量反应关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：剂量—量反应关系剂量-反应关系(dose-responserelationship)：剂量-质反应关系即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。如果某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系，则一定存在明确的剂量-效应或剂量-反应关系剂量-反应关系可以用曲线表示，即：以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。第27页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本剂量-反应曲线（1）直线型剂量/（mg/kg）反应强度第28页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本剂量-反应曲线（2）抛物线型剂量/（mg/kg）死亡有害致死缺乏症安全中毒致死第29页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本剂量-反应曲线（3）“全或无”反应曲线剂量/（mg/kg）致畸率/%50100第30页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本剂量-反应曲线（4）对称S形曲线剂量/（mg/kg）死亡率/%第31页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本剂量-反应曲线（5）非对称S形曲线剂量/（mg/kg）死亡率/%50第32页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本剂量-反应曲线（6）S形曲线向直线的转换剂量/（mg/kg）剂量/（mg/kg）死亡率（概率单位）BA34567死亡率/%50第33页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值毒性上限参数：（1）致死剂量：①绝对致死量（LD100）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50

）③最小致死量（MLD，LD01）（2）最大耐受剂量：（MTD，LD0）毒性下限参数：（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）非有害作用：（1）最小有作用剂量（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量第34页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值1.致死剂量或浓度(lethaldose，LD100)：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。2.半数致死剂量或浓度(medianlethaldose，LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。第35页,共49页，2024年2月25日，星期天36点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化学物半数致死量的比较

第36页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值品名LD50mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240

营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂第37页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值3.绝对致死量或浓度(（absolutelethaldose，LD100）:指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。4.最小致死剂量或浓度(minimallethaldose，MLD，LD0l或MLC，LC0l)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度5.最大耐受剂量或浓度(maximaltolerancedose，MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。第38页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值未观察到的有害作用剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)未观察到作用剂量（noobservedeffectlevel，NOEL)最大无作用剂量

（maximalno-effectdose，MNED）又称“无作用水平”，在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。NOAEL<LOAEL第39页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值NOEL是制定食品安全性风险评估中最制药的基本参数，它得之于食品安全性评价程序所限定的动物毒性实验。通过将对试验动物进行毒理学试验获得的NOEL数据外推到人，可计算出人每日的容许摄入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI实际上是人的最大无作用剂量。NOEL与LD50是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。NOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，LD50代表急性毒性。第40页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值最小有作用剂量（minimaleffectdose,MED）观察到的有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)最低毒剂量（(lowesttoxicitydose，LTD)在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度。第41页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第三节毒性参数和安全限值阈剂量（thresholdlevel）：为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。又称最小有作用剂量就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。稍高于最大无作用剂量，阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间。急性阈剂量慢性阈剂量第42页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第四节安全限值（safelevel）动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)；利用数学模型。依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学物限值，或其有有害效应的危险度水平被人们所接受的容许限值(permissiblelevel)。第43页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第四节安全限值（safelevel）1.每日容许摄入量(acceptabledailyintake，ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以此量终生摄入无可测量的健康危险性(标准人为60kg)。例如，某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL)为5mg/kg，则此添加剂的人体ADI为5÷100=0.05mg/kg。如果一般成人体重以60kg计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应超过0.05×60=30mg/d·人。第44页,共49页，2024年2月25日，星期天点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本第四节安全限值（safelevel）某些食品添加剂的ADI与最大使用量品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸钠0-705.0方便面三聚磷酸钠0-705.0方便面苯甲酸0-50.2-1食品防腐过氧化苯甲酰0-400.06面粉熟化,增白山梨酸0-250.2-2食品防腐乳酸亚铁0-0.80.2-0.5