遗传病的诊断预防治疗

关于遗传病的诊断预防治疗第一节病史、症状和体征一、病史1、家族史：准确性，全面性2、婚姻史：婚龄、次数、配偶、近亲3、生育史：育龄、子女数及健康状况、流产、死产和早产史（如异常，了解产伤、窒息、病毒、致畸剂等）第2页,共36页，2024年2月25日，星期天二、症状和体征相同性特异性：外貌、身体发育、体重增长、智力增进、性发育、肌张力、哭声……加强诊断：实验室检查；辅助器械检查.第3页,共36页，2024年2月25日，星期天第二节系谱分析一、目的：区分遗传方式、遗传异质性、及表型相似遗传病。二、注意事项：1、系谱的系统性、完整性和可靠性a、三代以上；b、有关人员，尤其关键人员逐个查询；c、有否近亲婚配；d、有无死胎、流产史；e、不合作，假情况；f、必要时实验室，辅助器械检查。第4页,共36页，2024年2月25日，星期天2、延迟显性、外显不全不能误认为隐性3、新基因突变不能误认为隐性4、显、隐性相对性例如：HbS临床水平：AR

细胞水平：中间型显性分子水平：共显性第5页,共36页，2024年2月25日，星期天X染色体Y染色体13号染色体18号染色体21号染色体第三节细胞遗传学检查第6页,共36页，2024年2月25日，星期天13号染色体21号染色体细胞遗传学检查第7页,共36页，2024年2月25日，星期天指征：1、智能发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者；2、夫妇之一有染色体异常；3、家族中已发现染色体异常或先天畸形个体；4、34岁以上高龄孕妇；第8页,共36页，2024年2月25日，星期天

5、多发性流产妇女及其丈夫；6、原发闭经和男女性不孕症者；7、两性内外生殖器畸形者第9页,共36页，2024年2月25日，星期天第四节基因产物分析酶和蛋白质的分析第10页,共36页，2024年2月25日，星期天上海：1981～1987年对284,396名新生儿进行PKU筛查，查出PKU患儿15名，高苯丙氨酸血症4名。生物化学检查苯丙酮尿症,PKUⅠ酶活性检查PAH肝脏血液滤片法FeCl3显色反应苯丙酮酸,绿色尿样第11页,共36页，2024年2月25日，星期天第五节基因诊断基因诊断的优点不受细胞类型限制，不考虑基因表达与否；而生化检查必须在基因表达后方可实行。概念即利用DNA重组技术在分子水平上检测人类遗传病的基因缺陷以诊断遗传病第12页,共36页，2024年2月25日，星期天一基因诊断的原理核酸分子杂交：互补核酸序列可在一定条件下特异结合成双链。

必要条件：特异探针一、基因探针：目的基因互补序列探针来源：基因组探针逆转录cDNA探针人工合成寡核苷酸探针第13页,共36页，2024年2月25日，星期天Southern印迹杂交-+二常用基因诊断技术第14页,共36页，2024年2月25日，星期天RFLP连锁分析镰状细胞贫血(HbS)：第5～7位密码子

A

A

A

S

S

SMstⅡ:CCTNAGG1.2Kb

0.2Kb1.40Kb1.20Kb0.20Kb

A:CCTGAGGAG

S:CCTGTGGAG第15页,共36页，2024年2月25日，星期天ASO斑点杂交1986年，胡流清等基于点突变原理，用寡核苷酸探针进行基因诊断。正常探针突变探针PKU，AR第16页,共36页，2024年2月25日，星期天PCR变性（92-95；1）复性（40-60；1）延伸（72；1.5）第17页,共36页，2024年2月25日，星期天单链构象多态性分析（SSCP）碱基微小差异——DNA构象差异——电泳迁移率差异——灵敏检出突变12345ab1：正常人2,4,5：纯合体患者3：杂合体(2的弟弟)左为泳动变位模式：a正常人；b纯合体患者第18页,共36页，2024年2月25日，星期天遗传病的治疗一、手术疗法：切除、修补替换病损组织或器官二、药物疗法：补其所缺去其所余第19页,共36页，2024年2月25日，星期天羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。药物治疗出生前治疗第20页,共36页，2024年2月25日，星期天患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。症状前治疗药物治疗第21页,共36页，2024年2月25日，星期天三、饮食疗法四、基因治疗基因治疗（genetherapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。禁其所忌第22页,共36页，2024年2月25日，星期天体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式第23页,共36页，2024年2月25日，星期天生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式第24页,共36页，2024年2月25日，星期天基因置换（genereplacement）基因修正（genecorrection）基因修饰（geneaugmentation）又称基因添加基因失活（geneinactivation）策略第25页,共36页，2024年2月25日，星期天“自杀基因”疗法第26页,共36页，2024年2月25日，星期天“自杀基因”疗法

第27页,共36页，2024年2月25日，星期天“自杀基因”疗法

第28页,共36页，2024年2月25日，星期天“自杀基因”疗法第29页,共36页，2024年2月25日，星期天目的基因的转移方法物理方法化学方法膜融合法受体载体转移法同源重组法(homologousrecombination)病毒介导转移法第30页,共36页，2024年2月25日，星期天①反转录病毒载体②DNA病毒介导载体：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳头瘤病毒、疱疹病毒等最常用于人类的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murineleukemiavirus;Mo-MLV）第31页,共36页，2024年2月25日，星期天地方伦理小组地方生物安全小组NIHRACHGTSFDA考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴定考虑治疗方案对受治患者和大众的安全性，对患者预期疗效和潜在危险相比较临床基因治疗方案基因治疗的临床应用第32页,共36页，2024年2月25日，星期天基因治疗的临床应用AshantideSilvaAshantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.Injectionsrepeated7timesinfirst10.5monthsADA:1%25%第33页,共36页，2024年2月25日，星期天基因治疗的临床应用乙型血