前列腺癌骨转移的疼痛管理2

前列腺癌骨转移的疼痛管理在老年男性中前列腺癌发病率日益增高，晚期骨转移可产生顽固性骨痛，严重影响治疗效果和患者生活质量。对前列腺癌骨转移患者的疼痛管理需要从抗肿瘤治疗和镇痛治疗两方面入手，并防止长期治疗过程中的并发症，全程给予心理治疗。本文从前列腺癌骨转移的治疗入手，对疼痛管理现状作一综述。Abstract：Theincidenceofprostatecancerisincreasinginelderlymen，andlatebonemetastasescanproducestubbornbonepain，severelyaffectingtheefficacyoftreatmentandthequalityoflifeofpatients.Themanagementofpaininpatientswithprostatecancerandbonemetastasisneedstostartwithanti-tumortherapyandanalgesictreatment，andpreventcomplicationsinthelong-termtreatmentprocess，givingpsychologicaltreatmentthroughouttheprocess.Thisarticlestartswiththetreatmentofbonemetastasesinprostatecancerandreviewsthecurrentstatusofpainmanagement.Keywords：Prostatecancer；Bonemetastasis；Pain前列腺癌(prostatecancer)是老年男性泌尿生殖系统的常见恶性肿瘤，在世界范围内发病率呈年轻化和逐年增高的趋势，已位居男性恶性肿瘤死亡率的第2位［1-3］。前列腺癌发病隐匿，大部分以骨痛为首发症状，随后确诊前列腺癌。在确诊患者中约65%〜75%发生骨转移；年龄＞70岁的患者中骨转移超过70%［4］。一旦发生骨转移，患者将面临顽固性骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件［2，5］。在现有的医疗条件下，由于多数患者可在较长时间内带瘤生存，骨痛将成为一种长期症状严重影响生活质量，并可能危及生命。如何控制骨转移疼痛是患者和临床关注的重点，本文就前列腺癌骨转移的疼痛管理概述如下。1前列腺癌骨转移的发生机制和病理特点前列腺癌是唯一最先发生骨转移而非内脏转移的实体肿瘤，其发生隐匿，症状易与良性前列腺增生相混淆。肿瘤细胞向骨组织浸润和转移是一系列复杂而有序的过程，其确切机制尚不明确，目前认为Paget的“种子和土壤”学说即前列腺癌与骨的相互作用是这一机制的核心［6］。在前列腺与低位腰椎之间存在着“Batson静脉丛”，癌细胞经此静脉丛可直接进入椎体、肋骨以及骨骼其他部位。前列腺癌骨转移以成骨性转移为主，但是即便为成骨性转移，也是以破骨细胞激活为先决条件。癌细胞转移到骨组织后，在众多细胞因子作用下激活破骨细胞活性，通过溶骨性破坏在骨表面形成位点，破坏正常骨组织中成骨/破骨细胞平衡，最终导致成骨性骨转移［4］。肿瘤对骨膜的侵犯，骨骼的溶解破坏，以及大量释放的炎症介质都会引起强烈的顽固性骨痛甚至骨折，严重影响患者生理心理健康，是导致患者生活质量下降、自理能力缺失，甚至致死的主要因素。2疼痛管理方法目前绝大多数指南都认为出现骨转移的患者应避免局部治疗，建议选择全身系统治疗，可最大限度延缓转移和减轻骨痛，提高生存率。骨痛的治疗需要镇痛治疗和抗肿瘤治疗同步进行，在控制疼痛的基础上减少骨相关事件的发生，并积极应对各种并发症。同时辅以必要的心理社会支持。镇痛治疗三阶梯药物镇痛临床疼痛治疗一般采用三阶梯止痛法口服给药［5，7］。前列腺癌骨转移来势汹汹，一般呈现为重度疼痛，阿司匹林、布洛芬等非甾体类药物难以有效镇痛。非阿片类中枢性止痛药使用广泛，典型代表如曲马多，但副作用较大。氟吡汀是一种新型非阿片类中枢性镇痛药物，研究报道具有肌肉松弛和神经保护作用。麻醉性止痛药（如吗啡、杜冷丁、可待因等）通过激动阿片受体产生强烈的镇痛作用，单独使用或与非甾体类药物、非阿片类中枢性止痛药物联合应用能使大多数患者的癌痛获得满意缓解，但易产生药物耐受性和依赖性。临床用药需要根据患者具体情况随时调整用药类型和剂量。2.1.2椎管内给药镇痛椎管内给药适用于口服吗啡或其他全身途径给药镇痛效果差或发生严重的全身用药不良反应的患者。研究证实，患者接受椎管内注射吗啡治疗后，疼痛指数从10降到3.5，生活质量得到大大提高。尽管椎管内给药最近几年技术上并没有大的进步，但新型的非阿片类镇痛药来考诺肽毒性小，更有利于患者接受治疗［8］。在此基础上发展出更人性化的患者硬膜外自控镇痛技术，使用镇痛泵将小剂量阿片类药物或低浓度局麻药配伍以均匀一致的速度注入硬膜外腔。此自控镇痛技术能更好地控制疼痛，且方便在家庭中使用［9］。抗肿瘤治疗阻遏肿瘤的发展和转移，就是从源头上控制疼痛的发生发展。根据治疗方向不同又可分为针对原发肿瘤的治疗和针对转移灶的治疗。目前采用的主要治疗方法如下。内分泌治疗内分泌治疗虽已历经近80年，仍被推荐为中晚期前列腺癌的一线治疗方法，广泛应用于转移性前列腺癌的治疗，能明显延长患者的肿瘤无进展生存期及总生存期，有效缓解肿瘤所致症状［4，10，11］。其理论依据是大部分前列腺癌生长依赖于雄性激素。雄激素的作用途径主要是下丘脑-腺垂体-睾丸（肾上腺）和前列腺的癌细胞四个阶段，在任何一阶段阻止雄激素分泌或与其受体结合均可作为内分泌治疗的目标。目前主要采用双侧睾丸切除的手术去势，或促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物的药物去势；在此基础上联合抗雄激素药物，可达到最大限度雄激素阻断治疗（亦称：全雄激素阻断）。醋酸戈舍瑞林（GnRHA）幺爰释植入剂是一种LHRH类似物促进剂，可使血清睾酮降至去势水平，且作用持续较久，为目前药物去势的临床常用药。现有醋酸戈舍瑞林10.8mg剂型可每12周注射1次，较之前每4周注射1次的3.6mg剂型作用持久，相对减轻了患者的经济负担。比卡鲁胺和氟他胺是临床常用的抗雄激素药物，与LHRH类似物或外科睾丸切除术同时开始治疗。当患者病情转为难治型/激素抵抗型前列腺癌时，可更换药物如阿比特龙或恩扎鲁胺。采用药物去势治疗时，目前还推崇一种间歇内分泌治疗方法［12，13］，其治疗理念基于间断抑制雄激素后，存活的癌细胞得到雄激素补充后可正常分化，并恢复细胞的凋亡能力，从而延长癌细胞进展到激素非依赖的时间。间歇内分泌治疗的优点包括提高患者生活质量，可能有生存优势，以及降低治疗成本；但其治疗模式、停止治疗标准、重新开始治疗标准、潜在风险等目前尚无统一标准和临床研究定论。双膦酸盐类药物治疗双膦酸盐类是与骨细胞具有高度亲和力的焦磷酸盐类似物。最近发布的2010年《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》中指出，一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物，是目前抑制骨转移和抗骨吸收作用最强的双膦酸盐类药物［4,7,14-17］,被美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐为治疗恶性肿瘤骨转移的一线药物。唑来膦酸可以直接阻挡破骨细胞对骨的破坏，诱导破骨细胞的凋亡，抑制肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强,抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质。唑来膦酸联合内分泌治疗、化疗、放疗等可产生协同治疗作用,而不良反应无明显差异。手术治疗根治性前列腺癌切除术和盆腔淋巴结清扫术是最常用的前列腺癌术式,主要用于高危局限性晚期前列腺癌患者,对于晚期发生骨转移的老年患者而言并不适用。然而在前述去势治疗中,睾丸切除术仍是行之有效的治疗方法。针对有骨转移尤其伴有椎体塌陷的患者,骨肿瘤切除术、椎体成形术、内固定等局部治疗可以起到减少肿瘤负荷、强化固定骨骼、缓解疼痛、提高生活质量等作用,不失为临床可选择的治疗方法之一。研究报道,骨水泥成形术联合射频消融治疗骨转移疼痛疗效较好,同时骨水泥的注入可以稳定微小病理性骨折。骨水泥聚合时产生的热量可以阻断痛觉传递,也有助于减轻疼痛［2,5］。化疗约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感,而且激素敏感型前列腺癌患者经12〜18个月内分泌治疗后往往转变为激素抵抗型前列腺癌。上世纪90年代中期以前的研究认为,化疗对前列腺癌患者无益处；但之后的研究发现化疗药物在改善骨密度和抑制转移灶的肿瘤细胞增殖等方面有一定作用,行化疗的激素抵抗型前列腺癌患者前列腺素特异性抗原（PSA）水平明显降低［2，5,10］。对于激素抵抗性患者,可采用以多西紫杉醇为主的一线化疗方案。目前常用的化疗药物有多西他赛、米托蒽醌等，可与顺铂、泼尼松、长春新碱、VP16等联合应用,能减轻晚期激素抵抗性患者的疼痛。化疗通常与同位素治疗联合应用。放疗放疗可分为外照射放疗（EBRT）和近距放疗［5,10］，但近距放疗不适用于晚期骨转移（包括短暂插植治疗和永久性粒子种植）。外照射放疗可缓解骨转移瘤引起的疼痛,减少镇痛药的使用和病理性骨折的发生,同时对减轻肿瘤对脊髓的压迫等有明显的疗效。有关骨转移放射镇痛的最佳照射剂量、分割方式文献报道亦有较大分歧,目前无经典的剂量-时间分割模式。数据图像引导立体定向放射治疗（SBRT）是一项新兴的技术，能更好地控制椎体转移相关疼痛和该部位的肿瘤,但仍需要更多的临床试验加以验证。如果病灶多发、患者预期生存时间较短，也可以采用半身照射（HBI）。HBI照射效果比局部分次好，疼痛复发少。但HBI有骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎综合征、低热等不良反应,故而限制了其在临床上的广泛使用。放射性核素（或同位素）治疗是利用亲骨性放射性药物进行体内辐射治疗。2014版欧洲泌尿外科学会（EAU）指南建议：对于骨转移性疼痛，应早期行姑息治疗，包括同位素治疗。该方法是将亲骨的同位素经静脉注入体内，使其绝大部分与转移灶的骨组织结合，并发射低能量的射线而起到治疗的作用。进行放射性核素治疗可有效缓解疼痛症状、减少止痛剂使用量。临床上常用的放射性核素有Sr-89，Sm-153，Ra-223等。由于具有较高的粒子射线能量，Sr-89血液毒性较其他放射性药物高。多项临床试验已经证明Sr-89和Sm-153对于有症状的转移性激素抵抗性前列腺癌而言可有效控制骨转移相关疼痛，且这两种核素是仅有的通过FDA批准用于治疗转移性去势抵抗型前列腺癌的放射性核素。Ra-223是第一个被证明在前列腺癌骨转移患者中具有生存优势的放射性核素，与其他核素相比在骨髓毒性方面有重大优势。近期研究发现，放射性核素与其他药物联合使用（如Sm-153联合紫杉醇或唑来膦酸等）具有良好耐受性，可显著改善骨痛症状并有望增加总生存期［2，5］。2.2.6其他西医治疗前列腺癌骨转移副作用大，联合中医药治疗可能有增强抗肿瘤、控制疼痛、减少不良反应的作用，同时副作用较轻、安全性高、价格低廉［18，19］。中医认为前列腺癌骨转移患者多肾阳虚衰、其为本，久病多瘀、其为标，当以温阳散寒、化瘀止痛为法。有研究报道全雄激素阻断配合复方苦参注射液可有效控制中晚期前列腺癌骨转移患者癌性疼痛；也有自制温肾活血汤剂治疗发现镇痛效果优于常规口服镇痛药。此外还有蜂针配合中药治疗前列腺癌骨转移的报道，认为蜂针中所含的蜂毒对癌细胞可能存在直接杀伤作用，能极大缓解转移区域疼痛20］。近来人参皂苷Rh2、Rg3也备受推崇，认为其可以增强免疫力，与化疗药物联用更能加强抑制癌细胞生长和转移的效果［21,22］。免疫治疗方面，Denosumab具有比唑来膦酸更好的增加骨质、减少骨相关事件，延缓疼痛恶化的作用［2］。此外，随着对前列腺癌骨转移分子机制的了解和不断深入，一些研发中的新药或许能在未来更好地控制骨转移相关疼痛［5］。2.3并发症的预防和处理在前列腺癌骨转移患者的疼痛管理中，同时要加强预防和治疗各种并发症，以免加重患者不适和痛苦［2，10］。多数患者在住院治疗后可能转为长期门诊治疗，或者在间歇治疗期只有简单的家庭护理，需要长期随访关注病情发展，以免延误治疗。内分泌治疗降低了血中睾酮及雌二醇水平，进而影响骨代^导致骨质丢失、骨密度降低；加之许多老年前列腺癌患者已有骨质疏松，这使得骨相关事件发生率较高。因此，除骨痛外，尚要积极预防和应对高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫症等。所有的治疗用药都有不同程度毒副作用，如肝肾功能损害，对心血管系统的影响等；放化疗亦可产生骨髓抑制等，均需要在治疗过程中严密监测和防治，如加用护肝药物，采取充分水化措施以降低肾毒性等。骨转移患者本身活动受限，若大量服用镇痛药可引起顽固便秘，应即时调整镇痛药用量，必要时采用导泻剂和针灸法来解除便秘带来的痛苦。开展健康宣教，指导患者的日常饮食和生活方式。建议每天常规补充钙剂和维生素口，能自主活动的患者提倡适度运动。对于卧床患者需被动活动时，需要避免用力不当导致病理性骨折。3心理治疗和社会支持老年前列腺癌骨转移患者因为顽固性骨痛、运动功能受限，严重影响生活质量；长期的诊疗过程中出现的各种并发症，对疾病的巨大恐惧感和强烈骨痛引起的濒死感，巨大的家庭经济负担，都会导致患者出现焦虑和抑郁。这些都对治疗与康复产生负面影响，并可能加速疾病的发展。针对肿瘤和骨痛本身虽有各种治疗和止痛方法，但针对患者心理方面的治疗仍是空白。无论是焦虑还是抑郁，均使患者对躯体自身的轻微变化非常敏感，并可能成为询问时患者诉说的主要症状。因此，医护人员应及时对患者进行心理状态分析，及时发现患者的不良心理状态，制订合理的心理护理计划，并及时实施；使患者增强心理调节能力，树立与疾病作斗争的信心，尽快摆脱抑郁、焦虑情绪[23，24]。对患者的照护应从医院延伸到社区和家庭，在这方面至今缺乏治疗和护理的系统性和延续性。社区应加大对患者的关爱，有医护人士提供专业咨询和医疗援助；并组织病友会之类活动，提倡和鼓励患者之间的交流互助，帮助患者及其家庭解决实际困难。前列腺癌骨转移患者的疼痛管理是一个系统工程，需要临床乃至社区多学科医师和护理人员的协同合作，结合多种治疗方式和镇痛方式，并全程给予人文关怀和心理治疗。现在前列腺癌的治疗手段日益先进，在较长的带瘤生存期内骨痛将成为一种慢性疼痛，极大影响着患者的身心健康。如何更好地减轻前列腺癌骨转移患者的痛苦，提高生活质量，将会成为临床治疗和社区照护、家庭护理更加关注的重点问题。参考文献：[1]OsterG，LameratoL，GlassAG，etal.Naturalhistoryofskeletalrelatedeventsinpatientswithbreast，lung，orprostatecancerandmetastasestobone：a15-yearstudyintwolargeUShealthsystems[J].SupportCareCancer，2013，21（12）：3279-3286.[2]双卫兵，邓欣.前列腺癌骨转移的治疗[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2015,7（6）：373-376.[3]FerlayJ，ShinHR，BrayFD，etal.Estimatesofworldwideburdenofcancerin2008：GLOBOCAN2008[J].IntJCancer，2010，127（12）：2893-2917.[4]罗晓辉，刘建舟，门群利，等.唑来膦酸联合内分泌治疗前列腺癌骨转移的临床观察[J].中国现代医学杂志，2015,25（36）：90-92.[5]孟谊，王立峰.前列腺癌骨转移相关疼痛的治疗[J].癌症进展，2013,11（6）：531-537.[6]李倩倩，崔艳芬，储彩婷，等.MRI与骨扫描诊断前列腺癌骨转移的比较[J].国际医学放射学杂志，2015,38（1）：5-8.⑺林玮斌，苏晓萍，张燕美.唑来膦酸联合核素89Sr治疗晚期前列腺癌骨转移性疼痛的观察及护理[J].医学信息，2015,28（31）：114.[8]LinCP，LinWY，LinFS，etal.Efficacyofintrathecaldrugdeliverysystemforrefractorycancerpainpatients：asingletertiarymedicalcenterexperience[J].JFormosMedAssoc，2012，111(5)：253-257.[9]LuxEA，HeineJ.Homecaretreatmentofcancerpainpatientswithpatient-controlledanalgesia(PCA)[J].Schmerz，2011，25(6)：663-667.[10]王承承，孙晓玲，吴长利.前列腺癌的治疗研究进展[J].天津医药，2014,42(l0)：1051-1053.[11]邴建勇，张自刚，李秀凤，等.前列腺癌内分泌治疗后患者长期生存情况及相关预后因素探析[J].中国继续医学教育，2017,9(9)：121-122.[12]姜良真，崔喆，王宝龙.间歇性内分泌治疗晚期前列腺癌的临床可行性及有效性[J].中国性科学，2017,26(6)：5-7.[13]祝培，阮建中.晚期前列腺癌间