-国家药品标准主要检测方法应用指导原则

2024/3/261国家药品标准（化学药品）

主要检测方法应用指导原则浙江省食品药品检验研究院一、药品质量标准2024/3/263药品质量标准的定义国家药品标准是国家为保证药品质量所制定的具有约束力的技术规范。它不仅属于强制性标准，具有重要的法律地位，而且还起到指导药品生产、控制药品质量以保证用药安全有效，以及作为药品监管的技术依据和促进对外贸易的重要手段。药品质量标准分类※国家药品标准：ChP，局颁标准

※临床研究用药质量标准（新药研制单位制定，临时性的标准，仅供研制单位和临床试验单位用）

※暂行或试行药品标准

※企业标准（企业内控标准，由药品生产企业自己制定，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准）

※国外药典（USP,EP,BP,JP等）2024/3/265国家药品标准技术规范国家药品标准工作手册（2013年7月第四版）化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则（2005年3月）2024/3/266基本原则一、坚持以维护人民健康、确保安全有效为最基本原则。二、坚持科学、实用、规范原则。“科学”系指药品标准的建立应充分考虑药品在来源、生产、流通（包括贮运)及使用等各个环节影响药品质量的因素，进而有针对性地建立检测项目和相应的检测方法。2024/3/267科学实用规范其科学性应体现在所检测的结果与真实值接近的准确性、最大限度减少各种偏差的精密性以及准确检测被测样品的专属性。“实用”是指我国作为发展中国家，有些仪器、设备、技术尚不普及，在考虑国情及药品生产、检验队伍的实际情况、确保能准确控制质量的前提下，应倡导简单实用的原则，即无必要制定操作繁琐、费用高昂的监测方法去控制那些用简单方法即可实现的检测项目。“规范”是药品标准必须坚持的一贯原则。2024/3/268三、坚持质量可控性原则药品标准所载方法控制的质量，是指满足GMP生产的要求，在正常组织生产的情况下对产品质量所进行的控制。药品标准的制定，应对于在既定工艺下正常生产的药品质量力争实现有效的控制。建立准确、专属的检测方法，以确保公众使用的是优质的药。2024/3/269四、坚持标准先进性原则药品标准所载检测方法，应充分反映现阶段国内和国际药品质量控制的先进技术和方法，在科学合理的基础上坚持就高不就低的标准先进性原则。

2024/3/2610质量标准建立的规范化过程药品的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。制订药品质量标准的基础☆文献资料的查阅和整理☆有关研究资料的了解化学结构、晶型、异构体、杂质情况、合成工艺、制剂工艺、辅料等药品质量标准制订的要求

1、安全有效性毒性较大的杂质应严格控制，药物的晶型及异构体应重点研究。2、先进性赶超世界先进水平，选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。经过反复试验,得到与真值相近的结果的方法，定入标准，在准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法，尽量避免使用有毒试剂。

2024/3/26133、针对性加强对药品内在质量的控制，有针对性的规定检测项目，标准中限度的规定要密切结合实际。必须结合实验研究和生产的实际，考虑生产的全过程、稳定性等。4、规范性必须符合国家药典或其他法定标准的有关规定(国内外标准)。必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。药品质量标准制订工作的长期性1、质量标准将伴随产品终生2、不断发展和提高2024/3/2616质量标准主要检测方法应用指导原则仪器分析方法应用指导原则容量分析方法在含量测定中的应用指导原则专项检查法应用指导原则2024/3/2617仪器分析方法应用指导原则

薄层色谱法本法可用于鉴别与杂质检查。方法的建立应对实验中采用的固定相、展开剂、展开条件、点样量及显色方法等进行研究，并应考察铺板条件、温度、湿度及饱和情况等因素和耐用性试验。必要时予以规定，使检验方法规范化。固定相首选硅胶G、硅胶GF254、硅胶H或硅胶HF254。必要时可选用硅藻土G、氧化铝或微晶纤维素等。为确保方法的准确性和重现性，应进行系统适用性试验。2024/3/2618系统适用性试验包括检测灵敏度、比移值(Rf)与分离效能等指标。必要时，在质量标准中规定可行的系统适用性试验要求。鉴别或杂质检查时，按各品种项下要求对检测方法进行系统适用性试验，使斑点的检测灵敏度、比移值(Rf)和分离效能符合规定。检测灵敏度指杂质检查时，供试品溶液中被测物质能被检出的最低量。一般采用对照溶液稀释若干倍的溶液作为灵敏度试验用溶液，与供试品溶液和对照溶液在规定的色谱条件下，在同一块薄层板上点样、展开、检视，前者应显示清晰的斑点。2024/3/2619比移值(Rf)

系指从基线至展开斑点中心的距离与基线至展开剂前沿的距离的比值。用比移值对供试品溶液主斑点与对照品溶液主斑点进行比较；或用比移值来说明主斑点或杂质斑点的位置。分离效能

鉴别时，在对照品与结构相似药物的对照品制成混合对照溶液的色谱图中，应显示两个清晰分离的斑点。杂质检查时，在杂质对照品用供试品自身稀释对照溶液或同品种对照品溶液溶解制成混合对照溶液的色谱图中，应显示两个清晰分离的斑点，或待测成分与相邻的杂质斑点应清晰分离。检视以检测灵敏、显示清晰斑点的方法为宜。2024/3/2620应用鉴别

依据是比移值和斑点色调的一致性，也应关注斑点的大小及颜色深浅的可比性。采用与同浓度的对照品溶液同时展开的方法或采用供试品溶液与对照品溶液等体积混合，应显示单一、紧密的斑点(尤其当制剂中辅料的含量较多时，应采用后者)；或选用与供试品化学药物相似的药物对照品与供试品溶液的主斑点比较，两者的Rf应不同，或将上述两种溶液等体积混合，应显示两个清晰分离的斑点。2024/3/2621杂质的限度检查

可采用杂质对照品法、供试品溶液的自身稀释对照法或杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用。供试品溶液除主斑点外的其他斑点应与相应的杂质对照品溶液或系列杂质对照品溶液的主斑点比较或与供试品溶液的自身稀释对照溶液或系列自身稀释对照溶液的主斑点比较，不得更深。应注意杂质斑点与自身对照斑点的颜色或荧光有可比性。2024/3/2622对于杂质斑点数较少的药品，可控制杂质斑点数及杂质限度。对于杂质斑点数较多或确实不易控制杂质斑点数且难以判断的药品，可采用系列对照溶液点样的方法，以控制各主要杂质限度及估计杂质总量。薄层色谱例子其他氨基酸取本品0.10g,置10ml量瓶中，加浓氨溶液2ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取lml，置200ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取门冬氨酸对照品10mg与谷氨酸对照品10mg，置同一25ml量瓶中，加氨试液2ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照薄层色谱法（附录VB)试验,吸取上述三种溶液各5μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以冰醋酸-水-正丁醇（1:1:3)为展开剂，展开至少15cm，晾干，喷以0.2%茚三酮的正丁醇-2mol/L醋酸溶液（95:5)混合溶液，在105℃加热约15分钟至斑点出现，立即检视。对照溶液应显一个清晰的斑点，系统适用性试验溶液应显两个清晰分离的斑点。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深（0.5%)。2024/3/2624高效液相色谱法本法可用于鉴别、杂质检查、溶出度、释放度、含量均匀度及含量测定等。色谱条件

根据待测物质的性质、其存在的辅料等，选择不同的色谱条件，实现定性与定量分析的目的。色谱条件主要包括：固定相的种类，流动相的组成，检测器的种类与参数等。2024/3/2625固定相最常用的固定相为化学键合硅胶。反相色谱系统使用非极性固定相，以十八烷基硅烷键合硅胶最为常用，辛烷基硅烷键合硅胶、氰基硅烷键合硅胶、氨基硅烷键合硅胶或苯基硅烷键合硅胶等也常有使用；正相色谱系统使用极性固定相，以硅胶最为常用。离子交换色谱常用离子交换键合硅胶作为固定相；分子排阻色谱常用凝胶或高分子多孔微球作为固定相；对映异构体分析常用手性键合硅胶作为固定相。注意建立色谱条件时，应对不同牌号的同类色谱柱进行考察，以确保系统具有较好的耐用性。2024/3/2626流动相反相色谱的流动相首选甲醇一水系统(采用紫外末端波长检测时，首选乙腈一水系统)，如经试用不适合时，再选用其他溶剂系统。采用梯度洗脱系统时，应注明洗脱程序，并在“色谱条件与系统适用性试验”项下规定待测物质的保留时间。2024/3/2627检测器首选紫外检测器。无紫外吸收的物质可选用示差折光检测器或蒸发光散射检测器。亦可根据待测物质的性质选用荧光检测器或电化学检测器等其他检测器。2024/3/2628系统适用性试验为确保建立的高效液相色谱系统具有专属性、准确性与重现性，需进行系统适用性试验，一般通过理论板数(n)、分离度(R)、重复性与拖尾因子(T)等四个指标进行评价。其中，应特别关注分离度，并在“色谱条件与系统适用性试验”项下对其作出具体规定。2024/3/2629理论板数用于评价色谱柱的效能。当色谱柱长度一定时，塔板数（n）越大，柱效能越高。由于不同物质在同一色谱柱上的分配系数不同，采用理论板数作为衡量柱效能的指标时，应指明测定物质，一般为待测组分或内标物质的理论板数。2024/3/2630分离度用于评价待测组分与相邻共存物或难分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统专属性的关键指标。可以通过测定待测物质与已知杂质的分离度，也可以通过测定待测组分与某一添加的指标性成分(内标物质或其他难分离物质)的分离度，对建立的色谱系统进行评价与控制。除另有规定外，定量分析时，待测组分与相邻共存物之间的分离度应大于1.5；或经过验证，待测组分与指标性成分之间的分离度应大于某一规定值。2024/3/2631重复性用于评价连续进样后，色谱系统响应值的重复性能。采用外标法时，通常取对照品溶液，连续进样5次，除另有规定外，其峰面积测量值的相对标准偏差应不大于2.0％；采用内标法时，通常配制相当于80％、100％和120％的对照品溶液，加入规定量的内标溶液，配成3种浓度，分别至少进样2次，计算平均校正因子，其相对标准偏差应不大于2.0％。2024/3/2632拖尾因子（T）用于评价色谱峰的对称性。除另有规定外，采用峰高法定量时，T应在0.95～1.05之间。采用峰面积法定量时，T值偏离过大，也会影响小峰的检测和定量的准确度，必要时，应在正文项下明确规定。2024/3/2633定量方法如满足定量精密度的要求，可选用外标法；选用内标法时，内标物质应选择易得并对测定方法无干扰的物质。采用蒸发光散射检测器时，应采用双对数标准曲线法。用于杂质检查时，可用杂质对照品法，如难以获得杂质对照品时，提倡采用加校正因子的自身对照法，也可采用不加校正因子的自身对照法，避免采用峰面积归一化法。2024/3/2634应用鉴别主要以与对照品的保留时间是否一致作为鉴别依据。杂质检查主要检查原料药和制剂中可能引入的杂质或降解产物。溶出度、释放度和含量均匀度的测定主要用于因杂质或辅料干扰，常规方法难以分离或分离手段繁杂或其他方法的检测灵敏度达不到要求的品种。2024/3/2635应用原料药的含量测定主要用于以下情况：①多组分原料药的含量测定或组分测定；②纯度不高且杂质存在干扰，常规方法难以分离或分离手段繁杂的原料药的含量测定。制剂的含量测定主要用于以下情况：①所含杂质或辅料干扰含量测定、须先经繁杂分离后才能测定的制剂；②复方制剂。贮藏期间可能分解的制剂的含量测定原料药及制剂的稳定性研究和考察有关物质HPLC检查法有关物质取本品，精密称定，用溶剂〔甲醇-0.544%磷酸二氢钾溶液（1:1)混合液〕溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品溶液；另取可可碱对照品、茶碱对照品、咖啡因对照品与己酮可可碱对照品，精密称定，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中各约含1μg的混合溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录VD)试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为甲醇-0.544%磷酸二氢钾溶液(3:

7)，流动相B为甲醇-0.544%磷酸二氢钾溶液(7:3)；检测波长为272nm，按下表进行梯度洗脱。取对照品溶液20μ1，注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使己酮可可碱色谱峰的峰高约为满量程的10%;各组分出峰顺序依次为可可碱、茶碱、咖啡因与己酮可可碱。己酮可可碱的保留时间约为12分钟，茶碱峰与咖啡因峰的分离度应大于4,咖啡因峰与己酮可可碱峰的分离度应大于10;理论板数按己酮可可碱峰计算不低于5000。再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20ml,注人液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与可可碱、茶碱或咖啡因保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%;其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液中己酮可可碱的峰面积(0.1%)

;杂质总量不得过0.5%。时间（分钟）流动相A(0/0)流动相B(%)08614686141310903010903886144386142024/3/2638气相色谱法本法可用于鉴别、挥发性有机杂质和残留溶剂检查及含量测定等。色谱条件根据待测物质的沸点与极性等性质，选择不同的色谱条件，实现定性与定量分析的目的。气相色谱通常可分为填充柱色谱与毛细管柱色谱，色谱条件主要包括：填料或固定相的种类、载气、进样方式、温度、检测器的种类与参数等。2024/3/2639填料或固定相的种类填料填充柱色谱的填料可分为吸附剂类、高分子多孔小球和涂布固定液的硅藻土担体。吸附剂类主要用于气体分析；二乙烯苯一乙基乙烯苯交联共聚时与不同极性官能团形成不同极性的高分子多孔小球，可用于有机溶剂残留量检查及多元醇、脂肪酸、腈类与胺类等药物的测定；不同浓度与极性的固定液涂布于经酸洗或硅烷化的白色担体，常用作不同性质药物分析时的填料。（填充柱已将淘汰）2024/3/2640固定相毛细管柱色谱的固定相按极性分类。非极性固定相有100％二甲基聚硅氧烷，弱极性固定相有5％苯基一95％二甲基聚硅氧烷等，中等极性固定相有6％氰丙基苯基一94％二甲基聚硅氧烷等。极性固定相有聚乙二醇(PEG一20M)。用于药物分析时，通常按照“相似相溶”的原理，根据组分的极性选择适当极性的固定相。2024/3/2641载气常用的载气有氦气、氮气与氢气，可根据供试品的性质和检测器的种类选择，除另有规定外，常用载气为氮气。建立系统时，应注意调节载气的流速，使柱效达到最佳。2024/3/2642进样方式一般可采用溶液直接进样或顶空进样。溶液直接进样，采用微量注射器、微量进样阀或有分流装置的气化室进样，体积一般为数微升，采用毛细管柱时，一般应采用分流进样方式。顶空进样适用于固体和液体供试品中挥发性组分的分离和测定，尤其适用于残留溶剂测定。2024/3/2643检测器检测器火焰离子化检测器(FID)最为常用。测定含有电负性物质的组分时，可采用电子捕获检测器(ECD)。测定含硫、磷化合物时，火焰光度检测器(FPD)选择性较高。亦可根据测定需要选择热导检测器(TCD)、氮磷检测器(NPD)、质谱检测器(MSD)等。2024/3/2644系统适用性试验同“高效液相色谱法”的规定。定量方法一般采用内标法。当采用自动进样器时，在保证进样重复性良好的前提下，可采用外标法。当采用顶空进样技术时，可采用标准溶液加入法以消除基质效应的影响，当标准溶液加入法与其他定量方法结果不一致时，应以标准加入法结果为准。2024/3/2645温度温度是气相色谱分析的重要操作参数，它直接影响到色谱柱的选择性、分离效能以及检测器的灵敏度与稳定性。建立色谱系统时，应控制进样口温度、柱温和检测器温度。

a．进样口温度设定的温度应能使样品瞬间气化而不分解，一般比柱温高10～50℃即可。

b．柱温设定柱温的原则是在保证组分充分分离的前提下，尽量缩短分析时间。对于沸点范围较宽的混合物，可采用程序升温法，使沸点不同的组分在各自最佳柱温下流出，从而改善分离效果，缩短分析时间。2024/3/2646温度检测器温度

对于恒温操作，一般选择与柱温相同或略高于柱温；对于程序升温操作，一般选择程序设定的最高温度。除火焰离子化检测器外，大多检测器都对温度的变化敏感，因此必须精密控制温度。2024/3/2647应用鉴别主要以与对照品的保留时间是否一致作为鉴别依据。检查主要检查原料药和制剂中的挥发性杂质、可能残留的有机溶剂及制剂中的甲醇量或乙醇量。含量测定主要用于具有一定挥发性的原料药及其制剂，亦可采用简单易行的柱前衍生化法测定不挥发性药物的含量。残留溶剂甲醇、丙酮与乙酸乙酯取本品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5ml使溶解，密封，作为供试品溶液；另分别取甲醇、丙酮与乙酸乙酯适量，精密称定，用二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中各约含50μg的溶液，精密量取5ml,置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（附录WP第二法）试验。以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为50℃，维持3分钟，以每分钟40℃的速率升温至160℃,维持3分钟；进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度均应符合要求。再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，均应符合规定。2024/3/2649分子排阻色谱法本法可用于分子量测定、生物大分子聚合物分子量分布的测定及高分子杂质的测定。本法是根据待测组分的分子大小进行分离的一种液相色谱技术。其原理为凝胶色谱柱的分子筛机制。色谱柱多以亲水硅胶、凝胶或经修饰凝胶如葡聚糖凝胶和聚丙烯酰胺凝胶等为填充剂。2024/3/2650分子排阻色谱法填充剂表面分布着不同尺寸的孔径，药物分子进入色谱柱后，它们中的不同组分按其分子大小进入相应的孔径内，大于所有孔径的分子不能进入填充剂颗粒内部，在色谱过程中不被保留，最早被流动相洗脱至柱外，表现为保留时间较短；小于所有孔径的分子能自由进入填充剂表面的所有孑L径，在色谱柱中滞留时间较长，表现为保留时间较长；其余分子则按分子大小依次被洗脱。本法分常压、中压和高压。本法的系统适用性试验一般情况下同高效液相色谱法。2024/3/2651应用分子量及分子量分布测定生物大分子聚合物如多糖等，具有分子大小不均一的特点，因此测定生物大分子聚合物的分子量及分子量分布是控制此类原料质量的重要指标。本法主要用于多糖类药物。应根据供试品分子量大小选用孔径相适应的凝胶作为色谱柱的填充剂。流动相通常为水溶液或缓冲液，溶液的pH值一般在2～8的范围。2024/3/2652流速一般为每分钟0.5～1.0ml。测定多糖的重均分子量时，可用示差折光检测器，柱温保持恒定。本方法系统适用性试验用葡萄糖和蓝色葡聚糖2000的溶液分别测得保留时间tT和t0

，要求供试品和对照品溶液峰的保留时间tR均应在tT和t0

之间。同时应规定按葡萄糖色谱峰计算的理论板数。2024/3/2653测定时可根据供试品的重均分子量，选择4～5个已知分子量并与供试品同质的对照品。以对照品重均分子量的对数值与相应的保留时间，用GPC软件计算回归方程，并计算出供试品的重均分子量及分子量分布。2024/3/2654高分子量蛋白质限度检查指多肽或蛋白质类在生产和贮存过程中生成的高分子聚合物或在生产过程中未能除尽的高分子物质。此类物质可能在临床导致过敏性反应。因此供注射用的多肽、蛋白质类供试品均需检查高分子物质。最常用的柱填充剂为亲水性硅胶。应根据供试品分子量大小选用孔径相适应的硅胶作为色谱柱的填充剂。除应注明粒径外，必要时应注明色谱柱的柱长、内径、分离分子量的范围或色谱柱型号。2024/3/2655根据供试品疏水性的不同，调节流动相中水相的比例，有机溶剂加入量一般不超过30％。流速一般为每分钟0.5～0.8ml。检测器选用UV检测器，波长一般为276nm或214nm。2024/3/2656计算百分含量a．供试品为单一组分时，供试品色谱图中保留时间小于主成分峰的其他峰均视为高分子蛋白，用归一法计算出百分含量。b．供试品为多组分时，可选用一已知分子量多肽(或蛋白)作为“标记物”，亦可选用已知分子量的系列标准蛋白，作标准曲线，由标准曲线得到截留分子量的保留时间。供试品色谱图中凡保留时间小于“标记物”或小于截留分子量的色谱峰均视为高分子蛋白，用归一法计算出百分含量。2024/3/2657内酰胺类抗生素高分子聚合物测定法本法用于β－内酰胺类抗生素原料药及其制剂在生产或贮存过程中产生的高分子聚合物及在生产过程中未除尽的可能引起过敏反应的高分子物质的检查。抗生素药物高分子聚合物系对药品中分子量大于药物本身的杂质的总称。B一内酰胺类抗生素药高分子聚合物的分子量一般在1000～5000，个别可达10000。2024/3/2658本方法系统适用性试验应注重高分子杂质峰与单体峰的分离度，并应考察对照测定系统与供试品测定系统中蓝色葡聚糖2000溶液峰的保留时间(Kav=0)比值、理论板数与拖尾因子。根据β－内酰胺类抗生素高分子杂质的分子量特点，采用凝胶色谱分离。凝胶色谱填料首选为葡聚糖凝胶G一10(sephadexG10)，也可用葡聚糖交联糖琼脂凝胶(superdexpeptide)等。2024/3/2659

a．SephadexG10其排阻分子量为700，因此除部分低聚物外，β-内酰胺类抗生素高分子杂质在色谱过程中均不保留，即所有高分子杂质表现为单一色谱峰，其Kav=0。b．蓝色葡聚糖2000在色谱过程中不保留，所以可用蓝色葡聚糖2000的保留时间来表示高分子杂质的保留特性。2024/3/2660流动相选择及对色谱行为的影响a．高分子杂质测定用流动相一般选用磷酸盐缓冲液，也可根据药品性质选择不同盐的缓冲液。

b．缓冲液的离子强度对溶质的保留行为与响应值有影响。

c．缓冲液的种类、pH以及洗脱速度对溶质的色谱行为均有影响。2024/3/2661检测器选用UV检测器，波长一般为254nm或280nm。系统适用性试验中应进行以下试验。

a．分离度

照分子排阻色谱法项下规定分离度计算公式为：

分离度（R）＝高聚物的峰高/单体与高聚物峰间的谷高（>2.0）分离度试验用溶液配制时，可加入一定量的蓝色葡聚糖2000，使聚合物的峰面积达到该品种限度规定的1～2倍。b．以蓝色葡聚糖2000的保留时间表示高分子杂质的保留特征，并规定对照溶液色谱峰及高分子杂质色谱峰与蓝色葡聚糖2000色谱峰的保留时间的比值，一般为0.93～1.07。C.对照溶液进样的重复性，连续进样5针，峰面积相对标准偏差(RSD)应不大于5.0％。2024/3/2662用自身对照外标法计算高分子杂质限度。

a．β-内酰胺类抗生素高分子杂质具有高度不均一性和不确定性，高分子杂质本身不稳定，对照品不易制得，经试验表明，在特定条件下(一般在以流动相为水的条件下)，B一内酰胺抗生素由于分子间的氢键、静电、疏水相互作用等可形成表观分子量较大的缔合物，在SephadexG10凝胶色谱系统中的色谱行为与高分子杂质相同，都在Kav=0处表现为单一色谱峰，利用该特点，制定自身对照外标法。2024/3/2663b．个别品种由于本身结构的影响在特定的条件下仅有少部分分子间发生缔合或缔合物本身又不稳定时，应根据药物本身分子结构特征改用其他可形成缔合物结构类似品种替代，并用校正因子计算结果。c．规定供试品溶液进样量与高分子杂质峰面积间的相关性要求，相关系数(r)应不小于0.99。2024/3/2664紫外一可见分光光度法本法主要用于制剂的含量测定、含量均匀度和溶出度检查，也可用于鉴别或部分药品杂质检查。用于制剂的含量测定、含量均匀度或溶出度检查时，可采用对照品法或吸收系数法，但新建立的对照品或吸收系数必须经过充分验证。吸收系数若已为药典(包括中国药典、美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药局方、国际药典)收载，则可直接引用。2024/3/2665紫外一可见分光光度法计算分光光度法应慎用，作为法定方法原则上不宜采用。含量测定不得采用此法。用于鉴别时，可规定除末端吸收以外的最大吸收波长，也可规定最小吸收波长或肩峰、不同波长处的吸光度比值。吸光度比值或杂质最大吸收波长处的吸光度限值也可用于药品的纯度检查。采用本法应尽可能少使用有机溶剂，尤其应避免使用有毒溶剂；本法用于同一个品种不同项目测定时，应尽可能采用相同的溶剂。2024/3/2666为提高本法的准确度，应避免溶剂、辅料或杂质的干扰。溶剂的选用应注意其纯度和使用的截止波长。仪器的狭缝宽度，如另有规定外系指2nm，但若所测吸收谱带的半高宽小于20nm，则应适当减小狭缝宽度。当溶液的pH值对吸光度有影响(当制剂的辅料对pH值有影响)时，应将供试品溶液和对照品溶液的pH值调成一致。用于测定的吸收谱带的吸收强度应足够大，其吸收系数E1％1cm，通常应大于100，吸光度数值以在0.3～0.7为宜。2024/3/2667紫外一可见分光光度法采用比色法测定时，应注意影响显色条件的各种因素，并注意操作过程的一致性，当吸光度与浓度的关系偏离线性时应采用标准曲线法。2024/3/2668红外分光光度法本法主要用于原料药鉴别，也可用于异构体或不同晶型的限度检查和制剂鉴别。除特殊品种外，凡组分单一、化学结构式明确的有机原料药，原则上均应采用本法作鉴别。2024/3/2669红外分光光度法对于具有同质多晶现象的原料，应选用稳定晶型或市场主流晶型的图谱，如已规定药用晶型，则应选用有效晶型的图谱。如未规定药用晶型，而市场上又有几种晶型同时在使用，则应规定转晶条件和重结晶溶剂，使转变成稳定晶型或主流晶型后，再依法测定。红外分光光度法可用于药品混晶中不同晶型的限度检查，有时也可用于异构体限度的检查和控制。用于制剂鉴别时，必须规定供试品的预处理方法，以避免或减少辅料的干扰。如不能完全消除辅料的干扰，可在指纹区适当选择待测成分的3～5个不受辅料干扰的特征谱带，规定其波数作为鉴别的依据。2024/3/2670红外分光光度法除另有规定外，通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又易发生离子交换现象，则应采用氯化钾压片法。如制样(研磨和压片)时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他适宜制样法。药品存在多晶现象，而转晶结果又不易重现的品种，可采用对照品平行转晶比对法，或溶液光谱对比法。2024/3/2671红外分光光度法阴离子具有强吸收的盐类药品(例如磷酸盐)，可采用其游离碱作红外鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。多组分药品，当各组分的相对含量不固定时，不宜采用标准光谱比对法。必要时经考核，也可采用特征谱带比较法，即选择有效成分的若干个特征谱带，规定其波数作为鉴别的依据。2024/3/2672原子吸收分光光度法本法用于样品中所含的金属元素或某些非金属元素的含量测定和限度检查。测定前必须采用适当方法将供试品破坏，并在原子化器中将待测元素转化为基态原子。根据待测元素原子化的难易程度，可选择适当的原子化器及相应的原子化条件。2024/3/2673原子吸收分光光度法通常采用火焰型原子化器；但若待测元素所需的原子化温度较高或在火焰中易形成难离解的氧化物，则宜采用石墨炉法；易于生成挥发性氢化物的元素As、Pb、Cd、Ge、Sn、Sb、Bi、Se、Te、Zn等宜采用氢化物原子化器，对易挥发性的Hg可采用冷蒸气法。2024/3/2674参照仪器推荐的工作条件和待测元素的性质，正确设置仪器的工作参数和检测条件，例如空心阴极灯的工作电流、光谱带宽、火焰原子化器的火焰类型、燃气和助燃气的比例，石墨炉的升温程序等，为减少干扰，有时还需添加机体改进剂，所用各试验条件均应根据实际情况正确选定。2024/3/2675根据仪器灵敏度和待测元素的性质，适当选择供试品溶液的浓度，以保证良好的线性关系。含量测定通常采用标准曲线法，当标准曲线线性良好并通过原点时，也可采用标准加入法。用于杂质检查时，应注意供试品溶液和对照品溶液的读数是否均在线性范围内。2024/3/2676荧光分析法荧光分析法具有灵敏度高、选择性强、试样量少等优点，因此本法适用于低浓度的具荧光性药物及经处理后产生荧光的药物的定性定量。2024/3/2677荧光分析法根据待测成分的荧光激发光谱和荧光发射光谱，正确选择激发波长和发射波长，两者的波长差以大于30nm为宜。如荧光发射光谱显示有几个强度适宜的谱带可供选择时，为减少光分解和背景干扰，以选择波长较长的谱带为好。2024/3/2678荧光分析法易发生光分解的荧光物质，在可能情况下应尽量采用较小的入射狭缝，并适当缩短激发光照射溶液的时间，必要时可选择一种与待测成分具有类似荧光特性且对光稳定的化合物配制对照溶液，用以校正仪器的灵敏度。2024/3/2679荧光分析法适当选择溶液的浓度，以保证荧光强度对浓度呈线性关系，此时可用单点比较法计算含量。但若明显偏离线性时，应采用标准曲线法。2024/3/2680火焰光度法仅适用于某些碱金属或碱土金属元素(如Na、K、ca等)的含量测定。通常采用煤气或液化石油气作燃气，空气作助燃气。根据所用仪器的灵敏度及其线性范围，适当调整溶液的浓度，以确保信号强度与被测元素的浓度呈线性关系。2024/3/2681容量分析方法在含量测定中的应用指导原则容量分析方法具有准确、精密等优点，因此在原料药的含量测定中仍广泛采用。所选用的容量分析方法一般应测定药物中对生理作用有效的部分。对于纯度较高且稳定的原料药，其含量测定首选容量分析方法。为弥补容量分析方法专属性的不足，应增加有关的检查项目。2024/3/2682容量分析方法在含量测定中的应用指导原则供试品的取用量应满足滴定精度的要求，一般消耗滴定液约20ml，非水滴定法约8ml。滴定终点的判断要明确，如选用指示剂法，终点的颜色应按电位滴定曲线确定。为了排除因加入其他试剂而混入杂质对测定结果的影响，可采用空白试验校正。2024/3/2683容量分析方法在含量测定中的应用指导原则用高氯酸滴定法测定有机碱的氢卤酸盐的含量，避免使用醋酸汞。每1ml滴定液相当于待测物质的换算因子，采用四位有效数字。2024/3/2684专项检查法应用指导原则残留溶剂测定法

药品中的残留溶剂系指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时，会对人体或环境产生危害，因此在药品质量标准中应予以控制。2024/3/2685残留溶剂测定法ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)将药品生产和纯化过程中常用的69种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度分成4类，并分别推荐了相应的限度值。通常药品有机溶剂的残留量应符合ICH的规定。2024/3/2686残留溶剂测定法对药品生产中使用的其他溶剂，应根据其毒性大小及其残留量和生产工艺等特点，结合临床用药剂量，确定是否需要控制及设定相应的限度。2024/3/2687残留溶剂测定法目前常用的残留溶剂检测方法是顶空毛细管气相色谱法。对沸点较高不易采用顶空法进样的有机溶剂如DMF(二甲基甲酰胺)等的测定，也可使用普通的填充柱，采用溶液直接进样法测定。对不宜采用气相色谱法测定的某些含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等，可采用其他方法如高效毛细管电泳法或离子色谱法等进行测定。2024/3/2688残留溶剂测定法毛细管气相色谱柱的固定相通常有：100％二甲基聚硅氧烷(如SPB-1)、5％二苯基一95％二甲基聚硅氧烷(如HP-5)、35％二苯基-65％二甲基聚硅氧烷(如HP-35)、6％氰基丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(如DB-624)、50％氰基丙基苯基-50％二甲基聚硅氧烷(如HP-50)和100％聚乙二醇(如DB-WAX、FFAP)等，其极性依次增加。应根据检测对象的特性选择适宜的色谱柱。2024/3/2689残留溶剂测定法选择配制供试品溶液和对照品溶液所用的溶剂时，应考虑供试品在所选溶剂中的溶解性能。一般应将供试品完全溶解。采用顶空进样时，常用的溶剂有水(为增加溶解度，必要时也可采用无挥发性的酸、碱溶液作溶剂，但应证明其不干扰测定)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等；2024/3/2690残留溶剂测定法采用直接进样时，还可采用其他适宜的有机溶剂(非控制对象)为溶剂，但为防止待测溶剂可能因成盐、水解而降低挥发性或腐蚀仪器，应避免使用酸、碱溶液作溶剂。2024/3/2691残留溶剂测定法对照品溶液的配制必须采用称重一稀释法，而不能用微量注射器吸取若干微升溶剂后直接配制对照品溶液。采用顶空进样法测定时，应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空温度。2024/3/2692残留溶剂测定法对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的顶空温度；但此时应兼顾供试品的热稳定性，力求避免供试品在顶空气一液平衡过程中产生挥发性热分解产物干扰测定。对以水为溶剂的供试品，顶空温度一般应小于90℃。顶空平衡时间一般不少于30分钟，以保证供试品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条件。2024/3/2693残留溶剂测定法气相色谱的普通不锈钢管路、进样器的衬管等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低。当采用气相色谱法测定此类化合物时，应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路，同时采用脱活处理过的衬管。2024/3/2694残留溶剂测定法残留溶剂测定通常采用火焰离子化检测器(FID)，对含卤素等强电负性元素的有机溶剂如三氯甲烷等，采用电子捕获检测器(ECD)易得到高的灵敏度。2024/3/2695残留溶剂测定法残留溶剂测定通常属于微量或痕量分析，在质量标准中残留溶剂测定一般为限度试验。方法确定后应按中国药典的相关规定进行方法学验证，以排除残留溶剂测定中常见的共出峰干扰(未知有机挥发性化合物与待测物的色谱峰重叠)、热降解干扰(供试品热裂解产生待测物。2024/3/2696残留溶剂测定法如含甲氧基的化合物热裂解可产生甲醇)、基质效应(供试品溶液与对照品溶液组成差异对顶空气-液平衡的影响)等对测定的影响，并确定方法的线性范围、检测限、重现性等特性。2024/3/2697残留溶剂测定法气相色谱法对残留溶剂有三种定量方法：内标法、外标法、标准加入法。通常采用内标法进行定量，当存在基质效应时，以采用标准加入法为宜。2024/3/2698溶液颜色检查法因纯度或稳定性变化而导致其溶液颜色变化的原料药和非口服制剂，均应设置溶液颜色检查项。检查的方法有目视比色法、紫外一可见分光光度法和色差计法。2024/3/2699溶液颜色检查法大多数药品都可首选第一法，即：首先将供试品参考制剂规格用量配制成一定浓度的溶液与规定的标准比色液进行目视比较，如能明确辨别二者深浅时即得。如遇供试品溶液与规定的标准比色液颜色深浅非常接近或色调不尽一致，使目视辨别困难时，则借助色差计进行判断。2024/3/26100溶液颜色检查法溶液色调不稳定，可有两种或两种以上色调变化的品种，质量标准中也应规定出相应的两种或两种以上色调的标准比色液与之进行比较。当药品溶液的色调超出《中国药典》附录规定的色调范围时，可另外制订对照液的配制方法，但应尽量使用《中国药典》附录所用的三原色标准溶液来配制。2024/3/26101溶液颜色检查法当药品溶液的颜色与可见光区特定波长处的吸光带对应时，也可选用紫外-可见分光光度法，通过测定相应波长处的吸光度来检查药品溶液的颜色。溶液呈现的色调经常处在两种标准比色液之间，使目视难于判定的品种，应选用色差计测定其溶液的颜色。限度规定为两种色调相应色号标准比色液与水的色差值的平均值。2024/3/26102溶液颜色检查法制备供试品溶液的溶剂首选水。当由于溶解度或稳定性等原因使得水作为溶剂不适用时，原料药可改用其他溶剂，制剂可改用该药品在临床使用时的溶解溶剂。对于溶液颜色稳定性差、对温度或时间敏感的品种应在经过考察后，在标准中标明适宜的测定温度和时间范围。2024/3/26103澄清度检查法本法是利用原料药与杂质在特定溶剂中的溶解性能上的差异，对药品质量进行控制的检查方法。检查的方法采用目视法，目视法照度为1000Lx，仪器装置同可见异物检查法第一法中的伞棚灯装置。除另有规定外，一般应在室温下进行。2024/3/26104目视法的浊度标准液通常采用硫酸肼与乌洛托品按照规定方法制成的溶液。对于某些带乳色供试液的检查，不能采用上述浊度标准液的，可采用标准氯化钠溶液与硝酸银试液产生的浑浊度比较或者与特定的浑浊对照液进行比较。供试品溶液和浊度标准液均应置于专用比浊玻璃管中进行比较。比较应在浊度标准液制备5分钟后进行；除另有规定外，供试品溶液配制后，应立即检视。2024/3/26105澄清度检查法溶剂一般为水，也可用甲醇、乙醇等有机溶剂，或酸性溶液、碱性溶液。其小标题分别为“溶液澄清度”、“甲醇溶液的澄清度”、“乙醇溶液的澄清度”、“酸性溶液的澄清度”和“碱性溶液的澄清度”等。制剂可用水或临床专用溶剂。原料药配制检查澄清度用的溶液时，可参考制剂规格用量的浓度。2024/3/26106澄清度检查法当供试品溶液澄清度相同于所用溶剂，或不浓于0.5号浊度标准液时，供试品溶液可视为澄清。注射用无菌粉末应结合临床用药和制剂规格制定澄清度检查用溶液，原则上供试液浓度应严于临床使用浓度。2024/3/26107不溶性微粒检查法本法系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉用溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液中不溶性微粒的大小及数量。检查方法为光阻法与显微计数法。一般先用光阻法，当光阻法测定不符合规定或供试品不适用光阻法测定时，应采用显微计数法，并以其测定结果作为最终判定依据。2024/3/26108不溶性微粒检查法采用光阻法测定时，一般采用静置脱气法，而且翻转时必须缓缓进行。标示装量为25ml或大于25ml的注射液，每次取样体积应为5ml。标示装量少于25ml的注射液，有两种取样方式可供选择：①合并不少于3个容器的内容物，使总体积不少于20ml，然后每次取样5ml测定；2024/3/26109不溶性微粒检查法②取供试品不少于3个容器，根据每个容器的标示体积适当设定取样体积(以不吸人气泡为限)，依法测定，如取样体积小于标示体积的95％时，测定结果须折算到标示体积。2024/3/26110注射用无菌粉末，根据临床使用情况，制成一定浓度的供试品溶液，参照上述注射液的取样方式测定。即溶液体积大于5ml时，应取5ml测定，若溶液体积小于5ml，则应根据实际体积，适当设置取样体积。浓溶液如因黏度太大而不便直接测定时，可适当稀释后测定。应考虑供试品浓度对测定结果的影响。2024/3/26111渗透压摩尔浓度测定法溶剂通过半透膜，由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需施加的压力，称为渗透压。注射剂(主要是静脉输液)、眼用液体制剂(主要是滴眼液、眼内注射液、洗眼液)等制剂，应进行渗透压检查。2024/3/26112测定渗透压，通常以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔浓度(mosmol／kg)表示；也有以毫渗透压摩尔浓度比表示，即供试品与0.9％(g／ml)氯化钠溶液的毫渗透压摩尔浓度的比率。渗透压摩尔浓度测定的操作方法，可照《中国药典》二部附录中渗透压摩尔浓度测定法及《中国药品检验标准操作规范》中“渗透压摩尔浓度测定法”。2024/3/26113静脉输液及眼用液体制剂，一般应调节等渗，其毫渗透压摩尔浓度一般应为260～320mOsmoL／kg，或渗透压比一股应为0.9～1.1。主要用作血容量扩充剂和高渗利尿脱水剂的静脉输液为高渗透压输液，应在标签及使用说明书上注明溶液的毫渗透压孽尔浓度及使用方法。2024/3/26114可见异物检查法供注射用无菌原料药、注射剂、滴眼剂应设置可见异物检查项，用以检查在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质(其粒径或长度通常大于50μm)。可见异物检查的方法主要有灯检法和光散射法。2024/3/26115可见异物检查法灯检法可用于大多数样品，但用深色透明容器包装或供试品溶液色泽较深(例如超过相应色调标准比色液7号)的样品应选用光散射法。根据仪器检测的原理，溶液浑浊的样品及混悬型注射剂、滴眼剂不能采用光散射法检查可见异物。2024/3/26116可见异物检查法供注射用无菌原料药应在品种各论中注明取样量，一般为各品种制剂项下的最大规格量，如规格量过大，取样量可酌减，但限度也应随之调整，以适应其制剂的需要。注射用无菌粉末及无菌原料药制备供试品溶液所选用的溶剂应与临床使用时的溶剂相一致。为方便实验，水溶性药物一般使用不溶性微粒检查用水即可。如由于溶解度或稳定性等原因需采用其他溶剂，则应在品种各论中明确规定。2024/3/26117溶解样品的溶剂量首先要确保样品溶解完全。除配带专用溶剂的固体制剂外，如10ml以下的溶剂量就能确保样品溶解完全，则质量标准中可不标注溶剂量；如需10ml以上才能确保样品溶解完全，则需在质量标准中明确规定溶剂的最小体积。某些在临床使用前需经适当处理(如微温使溶、强力振摇若干分钟等)的样品，也可经同样处理后再进行可见异物检查，但处理方法应在质量标准中明确规定。2024/3/26118崩解时限检查法用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。介质通常为水，薄膜衣片可改在盐酸溶液(9→1000)中进行。主要用于水易溶性药物的制剂(如片剂、胶囊剂、丸剂等)。崩解时限检查一般不加挡板。漂浮的胶囊剂可加挡板或采用溶出度或释放度测定法测定。肠溶制剂应采用释放度测定法测定。凡检查溶出度或释放度的制剂，一般不再进行崩解时限检查。2024/3/26119融变时限检查法用于检查栓剂、阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、软化或溶散情况。介质为水。融变时限主要用于栓剂，包括水溶性或脂溶性基质的不同给药途径的品种。溶散时限用于阴道片剂。

2024/3/26120溶出度检查法用于检查药物活性成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。对于难溶性药物，崩解时限检查并不能完全正确地反映主药的溶出速率和溶出程度，因此需要进行溶出度测定。2024/3/26121溶出度检查法除主药本身的溶解性能外，制剂的处方和生产工艺也对主药的溶出或释放有影响，从而影响其制剂的生物利用度，因此在药物制剂研制阶段，即应进行溶出曲线或释放曲线与生物利用度的相关性研究。2024/3/26122溶出度检查法研制仿制药时应取该仿制药与原研药在多种溶出条件下进行溶出曲线或释放曲线对比试验，相同条件下的对比试验曲线应基本一致。制剂溶出曲线的累积溶出量一般应大于标示量的90％。2024/3/26123溶出度检查法药物活性成分在水中微溶至不溶的口服制剂应进行溶出度检查。因处方与生产工艺不同容易造成临床疗效差异的制剂、药物活性成分的治疗量与中毒量相接近或不宜释放过快的口服制剂(包括易溶性药物)，应设置多个检查时间点及相应的溶出量。2024/3/26124溶出度检查法溶出度测定法主要有第一法(转篮法)、第二法(桨法)和第三法(小杯法)。对于不同药物不同处方的口服制剂，在制订溶出度检查的方法时，应根据具体情况进行选择，目的是建立一种科学的溶出度评价方法，既保证溶出结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区分能力，溶出度测定法的选择一般可参照下列原则。2024/3/26125溶出度检查法对于非崩解型药物，宜采用转篮法。对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料(如胶性物质)影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。2024/3/26126溶出度检查法对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放人沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。2024/3/26127溶出度检查法在质量研究的基础上，应尽量选择低转速，转篮法推荐100转/分，最低不低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小杯法推荐35转/分，最高不超过50转/分。2024/3/26128溶出度检查法应根据制剂的特性选用水、0.01～0.1moL/L盐酸溶液或适宜的缓冲液(pH值一般不超过7.6)作溶出介质。溶出介质应临用新制并经脱气处理。对于极难溶出的制剂可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(0.5％以下)；如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等(通常浓度在5％以下)，但应有依据，并尽量选用低浓度。2024/3/26129溶出度检查法溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。漏槽条件是指药物在溶出(释放)介质中的浓度远小于其饱和浓度，一般溶出(释放)介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～10倍。一般情况下针对溶出度测定法第一法和第二法选择溶出介质的体积为500m1、1000ml和900ml。2024/3/26130溶出度检查法应注意胶囊壳对测定产生的干扰，应取同批的不少于6粒的空胶囊(或尽可能完全除尽内容物的空胶囊)，置同一溶出杯内，用溶出度测定试验条件下的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出度测定试验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于标示量的25％，试验无效；如校正值不大于标示量的2％，可忽略不计。2024/3/26131溶出度检查法拟用加酶法测定溶出度时，首先应有符合溶出度测定要求的试剂酶，对试剂酶应有活力和纯度要求，其空白校正值应控制在一定范围内。2024/3/26132溶出量的测定采用自身对照法的仅限于没有化学对照品的多组分药品，在制定方法时，应对对照溶液的制备方法进行验证，以保证其有效成分尽可能完全溶解，在质量标准中应详细列出使有效成分完全溶解的处理方法，限度一般规定为75％以上。溶出度测定时，除另有规定外，每个溶出杯中只允许投入供试品1片(粒、袋)，不得多投。2024/3/26133溶出度取样时间及限度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂特点，考察溶出曲线。一般取样时间为45分钟，限度(Q)为标示量的70％。复方制剂的溶出度测定应重点针对药物活性成分在水中微溶至不溶的口服制剂或因处方与工艺差异不同容易造成临床疗效差异的制剂中的药物活性成分进行。2024/3/26134释放度测定法用于检查药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。释放度取样时间及限度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂特点，考察释放曲线。除另有规定外，缓释、控释、肠溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。2024/3/26135缓释、控释、肠溶制剂试验时的模拟体温应控制在37℃±0．5℃，但透皮贴剂的模拟表皮温度应控制在32℃±0．5℃。缓释制剂或控释制剂按《中国药典》释放度测定法第一法检查。肠溶制剂按《中国药典》释放度测定法第二法检查。透皮贴剂按《中国药典》释放度测定法第三法检查。2024/3/26136

释放度检查用释放介质的选择，原则上与溶出度相同，但可根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应调整，释放介质的体积应符合漏槽条件。2024/3/26137体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间应不低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90％以上。除另有规定外，通常将释药全过程的数据作累积释放百分率一时间的释药曲线图，制订出合理的释放度检查方法和限度。2024/3/26138缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，同时应根据给药时间间隔不同，适当增加取样点。一般第一取样时间点为开始0.5～2小时，用于考察药物是否有突释，中间取样时间点，用于确定释药特性，最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全。控释制剂至少选出5个时间点，应较全面地考察体外药物恒速或几乎恒速释放情况。

2024/3/26139如有生物利用度的实验数据或文献资料数据，应根据这些数据设计释放度检查方法及取样时间。多于一个药物活性成分的产品，对需缓释的药物活性成分应按以上要求进行释放度测定；对非缓释的药物活性成分一般应按“溶出度检查法”要求进行必要的测定。2024/3/26140内容物非均一溶液的软胶囊单剂量包装口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂和栓剂；所含主药的治疗量与毒副反应量接近或工艺中难以混匀的制剂；复方制剂符合上述条件的组分。凡检查含量均匀度的制剂，一般不再进行重(装)量差异的检查；复方制剂除对符合条件的组分进行含量均匀度检查外，一般还应对其他组分进行重(装)量差异的检查。2024/3/26141含量均匀度检查法用于检查小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每个制剂剂量单位含量符合标示量的程度。除另有规定外，符合下列条件之一的品种应检查含量均匀度。口服固体制剂或注射用无菌粉末，每个制剂剂量单位的标示量不大于25mg或主药含量不大于剂量单位重量25％的品种；2024/3/26142含量均匀度检查法含量均匀度的限度应符合各品种项下的规定。口服固体制剂限度一般应为±15％；单剂量包装的口服混悬剂、内充混悬物的软胶囊剂、胶囊型或泡囊型粉雾剂，单剂量包装的眼用、耳用、鼻用混悬剂、固体或半固体制剂，其限度均应为±20％；贴剂、栓剂的限度一般应为±25％。2024/3/26143含量均匀度检查所用的测定方法应尽可能与含量测定方法相同。如不一致时，应采用经方法学验证符合含量测定要求的方法或与含量测定方法进行统计学分析比较的测定方法，若与含量测定方法有系统误差时应进行必要的校正；如仍无合适方法应按《中国药典》附录方法测定。贴剂、栓剂等制剂的含量均匀度测定结果的平均值可作为含量测定的结果。2024/3/26144片剂脆碎度检查法本法用于检查非包衣片的脆碎情况及其他物理强度，考察片剂受到震动或摩擦之后抗碎裂的能力。片剂的脆碎度与片剂的处方和工艺等有关。脆碎度虽不是片剂常规检验的必检项目，但如果片剂的脆碎度不符合规定，仍可判其为不合格产品。2024/3/26145片剂脆碎度检查法脆碎度只用于非包衣片的检查。咀嚼片、舌下片、口崩片、分散片和可溶片等剂型应特别关注其脆碎度，必要时应在正文项下单列脆碎度检查项。2024/3/26146片剂脆碎度检查法因处方或工艺等因素易造成脆碎的制剂，应在正文项下单列脆碎度检查项。由于片剂的形状或大小特殊，使其在圆筒中形成严重的不规则滚动，或特殊工艺生产的片剂，不适于本法检查者，可不进行脆碎度检查。2024/3/26147药物多晶型研究同一物质具有2种或2种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶型现象，一般包括同素异形体和同质多晶体。由同一元素的原子组成的结构单元不同或是原子与原子之间化学键不同的单质互称同素异构体；化合物的各个相同的结构单元或相同的同分异构分子式或是相同的重复单元按不同的结构方式堆积而形成的晶体互称同质多晶体。2024/3/26148药物的多晶型主要指同质多晶，此外，许多药物化合物还能形成溶媒化物，即溶剂分子参与晶体的晶格结构，这种现象也称为“假多晶型现象”；溶剂为水时，称为水合物；其与同质多晶体一样也可以表现出不同的热力学性质和理化性质，并可能由此影响药物的有效性和安全性。对于多晶型药物的分析鉴定方法同样适用于假多晶型现象。2024/3/26149与晶型相对应的是一类无规则排列、没有一定的晶格常数的形态，称为无定型。采用不同的结晶条件可获得不同的晶型，如温度、压力、溶剂(类型、组成等)、浓度、结晶速率、结晶介质中的晶核、存在的杂质及其浓度等的不同将获得不同的晶型。2024/3/26150一般情况下，在给定的温度和压力环境中多晶型药物各晶型的自由能不同，其中自由能最低的晶型为热力学最稳定晶型，其他晶型为亚稳态；在常温常压下，亚稳态可能保持稳定，也可能转变为热力学最稳定晶型。在给定的温度和压力环境中多晶型药物以一种热力学较稳定晶型存在，且与其他固相、液相和气相达到平衡。2024/3/26151不同晶型在一定条件下可能发生互变，其稳定性和温度间的关系，称为热力学稳定关系。不同晶型在低于熔点的温度范围内发生互变的现象，称为对映互变现象；两种晶型的稳定性随温度变化可以发生逆转，两种晶型发生逆转变化所对应的温度称为热力学转变温度。2024/3/26152在转变温度以上，具有较低自由能的晶型是稳定的，而在转变温度以下，另一种晶型自由能更低，成为稳定晶型；如果在低于熔点的温度范围内，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型是亚稳定的，具有更高自由能(或更高溶解度)的亚稳定型可向稳定型转而不发生逆转的现象，称为单向转变现象。2024/3/26153确定晶型之间的热力学稳定性关系是相当重要的，在晶型药物的制备、结晶转化、制剂处方设计和生等方面能起到指导性的作用。在药物研究过程中需要对存在多晶型的药物进行研究，以了解药物不同晶型的理化性质、生物药剂学性质等，为药物质量标准的制订、给药途径及剂型的选择以及生产工艺的优化提供依据；2024/3/26154对于有晶型选择性、且各晶型的理