认识乙肝的本质深入了解干扰素

单纯的病毒复制并不损伤肝脏第2页,共45页，2024年2月25日，星期天慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤免疫系统第3页,共45页，2024年2月25日，星期天免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力病毒占上风复发清除力占上风治愈成功乙肝的自然演变史第4页,共45页，2024年2月25日，星期天针对乙肝的本质，

免疫调控与直接抗病毒兼而有之

——干扰素的抗病毒治疗第5页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素的发现源于对病毒的“干扰”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质——干扰素图中标记者为Isaacs第6页,共45页，2024年2月25日，星期天α干扰素的生物学作用直接抗病毒作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用第7页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素抗病毒治疗的原理干扰素免疫细胞乙肝病毒肝细胞干扰素的免疫抗病毒作用干扰素乙肝病毒肝细胞干扰素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系统活化第8页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素的免疫调节作用干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别[1]干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs）的活化，增强其功能[2]ProcNatlAcad

Sci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.第9页,共45页，2024年2月25日，星期天抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBc干扰素的免疫调控抗病毒作用免疫细胞免疫系统活化第10页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素的分类I型干扰素IFN-αIFN-

IFN-

II型干扰素IFN-

S.Pestka,Immunol.Rev.202(2004)8e32.第11页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素的发展演变的第一次飞跃

——纯化技术1960年IonGresser从人体血细胞中纯化出干扰素1975年DNA重组技术出现1975年

罗氏研发部委派StanStein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素

）的纯化1978年Pestka干扰素

cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素

注：Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter第12页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素发展过程中的第二次飞跃

——聚乙二醇化（PEG）

突破普通干扰素的局限第13页,共45页，2024年2月25日，星期天普通干扰素的局限性血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短（2至5小时）易被免疫系统识别临床疗效不理想ROFERONâ-A.PDR

®.56thed.2002.INTRONâA.PDR

®.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.第14页,共45页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇化：提高药物的临床有效性增加药物的溶解度增加药物的酶水解稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性减少血药浓度的波动，降低不良反应改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率第15页,共45页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能时间血清水平大剂量普通干扰素

1周常规剂量普通干扰素

聚乙二醇干扰素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567第16页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素抗病毒临床应用的发展1988年FDA批准罗扰素（由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐湿疣的治疗1991年FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎）1992年干扰素α成为第一个被FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物2002年FDA批准聚乙二醇干扰素α-2a用于丙肝的治疗2005年FDA批准聚乙二醇干扰素α-2a用于乙肝的治疗第17页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素都有哪些选择？普通干扰素第一代长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2b）商品名：佩乐能第二代长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2a）商品名：派罗欣长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势第18页,共45页，2024年2月25日，星期天普通干扰素治疗慢性乙肝的特点优势两种作用机理确定的治疗时间对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足较低的持续应答率12%左右一周3次皮下给药副作用较大不能用于失代偿性肝硬化第19页,共45页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点051015202530应答率*(%)4.5MIU

IFN

-2a180μg聚乙二醇干扰素

-2a(派罗欣)12%28%n=51n=46应答的概念为：e抗原血清学转换CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。第20页,共45页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率部分患者停药后复发部分患者停药后出现效果第21页,共45页，2024年2月25日，星期天PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代PEG干扰素:小分子线性PEG干扰素（12KD）第二代PEG干扰素:大分子支链PEG干扰素（40KD）两种聚乙二醇分子的差异第22页,共45页，2024年2月25日，星期天聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡当PEG分子量增加体外药物活性体内药物活性增加体外药物活性不能代表体内药物生物活性BailonP,etal.BioconjugChem2001;12:195–202.聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa)体内细胞增殖(x103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的%）

1620181412108642020406080体内生物活性体外生物活性第23页,共45页，2024年2月25日，星期天根据体重确定剂量聚乙二醇化干扰素α-2a2固定剂量为冻干制剂每次注射前需要溶解为稳定的水溶液PFS可供直接注射两种聚乙二醇干扰素的差异1.PEG-Intron™.PDR

®.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素α-2b1第24页,共45页，2024年2月25日，星期天两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异PegIntron®ProductInformation第25页,共45页，2024年2月25日，星期天020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒载量年龄ALT水平组织学变化人种体重利巴韦林剂量美国和非美国人性别体重对大分子聚乙二醇干扰素的

疗效影响很小WaldChi-SquareRochedataonfile.第26页,共45页，2024年2月25日，星期天体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响

<60kg60-80kg>80kg010203040SVR(%)42.86%40%50n=50n=7n=4942.86%3组均为PEG-IFNα-2a（40KD）（派罗欣®）治疗组，Fisher’s精确检验P=0.9514派罗欣®丙肝中国注册临床试验基于丙肝的临床研究第27页,共45页，2024年2月25日，星期天体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效ScheringCorporation,dataonfileMannsetal.,Lancet2001固定剂量的PEG-IFNα-2b（12KD）+利巴韦林1,000mg-1,200mg57%48%41%SVR%65kg65-85kg>85kg50%40%30%20%10%0%60%基于丙肝的临床研究第28页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素的未来干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用新型干扰素的开发和应用，如干扰素

第29页,共45页，2024年2月25日，星期天正确面对干扰素的不良反应第30页,共45页，2024年2月25日，星期天正确处理干扰素的副作用？

流感样症状：发热、乏力、头痛、肌肉关节疼痛胃肠道症状：厌食、恶心呕吐、轻微腹痛或腹泻白细胞和/或血小板减少甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低其他症状：头晕、脱发、注意力下降、失眠和情绪低落等所有干扰素的不良反应均为可逆，停药后均可缓解第31页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗常见的不良反应（1）流感样症状：头痛、发热、乏力治疗后2天开始出现白细胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）减少治疗后1-2周开始下降4-6周之后逐渐稳定停药后4周左右恢复出现任何不良反应请及时通知您的医生，切莫擅作主张第32页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗常见的不良反应（2）精神异常－治疗后24周内出现睡眠改变、精力差、疲劳、对日常活动和交际失去兴趣

抑郁、无助、无望、易怒、易哭、自杀倾向想退出，停止治疗内分泌异常甲状腺功能异常（发生率1－5％）血糖异常自身免疫性疾病（甲状腺炎）第33页,共45页，2024年2月25日，星期天干扰素治疗常见的不良反应（3）食欲不振、体重下降腹泻脱发（轻度，停药后可逆）注射部位反应：治疗后2天开始出现皮疹：潜伏期4－20天呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎）血管炎视觉障碍（视网膜病变）第34页,共45页，2024年2月25日，星期天中性粒细胞减少不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物，如粒系集落刺激因子（G-CSF）调整干扰素的剂量，白细胞降低到一定程度则可能需要停药，比如派罗欣的药物调整原则可以为：

中性粒细胞 调整剂量为<750/µL 135mg<500/µL 暂停注射,

直至>1000/µL时,从90mg开始任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行第35页,共45页，2024年2月25日，星期天血小板减少可以使用粒巨系集落刺激因子同时提高粒细胞和血小板的水平必要时调整干扰素的剂量严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液

PLT 调整剂量为<75,000/µL 135mg<50,000/µL90mg<25,000/µL暂停注射，直至>75,000/ul时,从90mg开始干扰素的剂量调整原则，以派罗欣为例任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行第36页,共45页，2024年2月25日，星期天注射部位反应在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木对局部应用酒精擦干在室温下注射，注射器与皮肤呈45度至90度更换注射部位第37页,共45页，2024年2月25日，星期天ALT升高和黄疸肝功能进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用干扰素给予降酶退黄处理第38页,共45页，2024年2月25日，星期天抑郁症的处理有条件者在治疗前常规进行抑郁症表格调查必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医生会诊抑郁症是一种严重的不良反应，只要出现抑郁征兆必须及时通知您的医生第39页,共45页，2024年2月25日，星期天咳嗽的处理监测肺浸润或者肺功能损害的体征评估血红蛋白除外其他原因（比如变态反应、支气管感染）建议病人:增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药避免环境刺激第40页,共