药理学-拟胆碱药-胆碱酯酶抑制剂 (1)讲解

胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，AChE)ChE假性胆碱酯酶（神经胶质细胞、血浆、肝肾等抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明等难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类【体内过程】1.有季胺基团，不易通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。新斯的明(neostigmine)一、易逆性胆碱酯酶抑制药【作用机制】

抑制AchE，Ach堆积，产生M和N样作用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。【临床应用】

本病是神经肌肉接头处信息传递障碍所致的慢性疾病，为一种自身免疫性疾病，由于体内产生了Ach受体抗体，侵犯和破坏突触后膜的Ach受体，使受体数目大量减少，由此造成传递障碍，导致横纹肌收缩无力。1.重症肌无力

患者受累及的肌肉活动不久即疲劳无力（眼睑下垂、肢体无力、咀嚼吞咽困难），休息后肌力可有不同程度的恢复。呼吸肌的无力可导致呼吸困难，危及生命，叫做肌无力危象，是主要致死原因。偶可累及心肌，引起猝死。绝大多数患者有胸腺肥大。本病的治疗分病因治疗和对症治疗。在年轻病人，病程不长者可作胸腺切除。药物治疗可用免疫抑制药作对因治疗以及抗胆碱酯酶类药作对症治疗，应用后能改善肌力（注意剂量）。2.术后腹气胀和尿潴留

促进排气、排尿3.阵发性室上性心动过速4.非除极化肌松药过量中毒的解救【不良反应】

M-样作用腹痛、腹泻、流涎、出汗、肌肉震颤、瞳孔缩小等。

胆碱能危象(cholinergiccrisis)：患者短时间内反复给药，剂量过大，Ach堆积，骨骼肌持久除极化，阻断冲动正常传递。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。

【禁忌症】

机械性肠梗阻

尿路梗阻

支气管哮喘

毒扁豆碱(physostigmine,依色林)【作用机制】

抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。【特点】1.局部刺激性大，滴眼后睫状肌收缩明显，引起眼痛、头痛；频繁滴眼，局部充血，可致眼内压升高；长期用药，病人不易耐受。2.作用快、强、持久，可维持1~2天。3.主要用于治疗青光眼。4.为叔胺类化合物，易透过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制（可用于中枢抑制药中毒的催醒）。5.对M、N受体选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹，很少全身用药。

吡斯的明(pyridostigmine)

主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。【特点】1.作用弱、起效慢、维持久(6~8h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。案例患者，女，46岁。因复视、眼睑下垂进行性加重2年，易疲乏，肢体无力，晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻3个月入院。体格检查：反复闭目致闭目无力，凝视一个方向稍疲劳时出现复视，反复咀嚼感到明显无力，令患者紧握检查者双手时感到渐渐无力，下蹲5次后起立困难。辅助检查：肌疲劳试验阳性，依酚氯铵试验阳性。诊断：重症肌无力。

治疗：甲泼尼龙静脉滴注每天500mg，减量后口服泼尼松片，同时服用溴吡斯的明片60mg/次，4次/日，分别于三餐前和晚间9时服用，各症状基本改善出院。二、难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类剧毒类：内吸磷、对硫磷、甲拌磷高毒类：敌敌畏中毒类：敌百虫、乐果低毒类：马拉硫磷等战争毒气：沙林、索曼、塔崩【中毒机制】

有机磷酸酯类与胆碱酯酶的酯解部位结合，使酶失去活性——使AChE丧失活性——ACh在体内大量积聚——M样作用、N样作用及中枢神经系统中毒症状。有机磷酸酯类中毒机制轻度中度重度【急性中毒】

急性中毒一般无后遗症。个别患者可在急性中毒中毒症状消失后2~3周出现迟发性神经病，主要累及肢体末端，可出现下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等神经系统症状。【慢性中毒】

多发生于长期接触农药的人员，血中AchE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头痛、乏力、失眠等神经衰弱症状。当ACEh的活性降低至50%以下时，应暂时脱离工作环境。【急性中毒的解救原则】1.清除毒物，避免继续吸收：脱离中毒现场，经皮吸收者，应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2％碳酸氢钠或1％食盐水反复洗胃，直至无农药味；再用硫酸镁导泻。注意：①敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃（在碱性溶液中可变成敌敌畏而增加毒性）②眼部染毒者：2%碳酸氢钠或0.9%盐水冲洗。2.对症治疗减轻中毒症状抗休克、吸氧、人工呼吸、补液3.药物解救

①M-R阻断药:阿托品,及早,足量,反复注射，直至阿托品化

【解救效果】迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状,部分解除中枢神经系统症状,但不能阻断N2受体,制止骨骼肌震颤②特效胆碱酯酶复活药氯解磷定（pralidoximechloride）【作用机制】

1.复活胆碱酯酶2.与游离有机磷酸酯类结合

碘解磷定（pyraloximemethoiodide）

作用、用途同上，刺激性大，仅静脉注射，久置可析出碘，不良发应多，少用。1.对不同有机磷酸酯中毒疗效存在差异，

较好:内吸磷、马拉硫磷、对硫磷；

稍差：敌百虫、敌敌畏；

无效：乐果。2.对骨骼肌作用最明显,迅速控制肌束颤动3.对植物神经系统恢复较差(M症状),不能直接对抗机体蓄积的Ach,须与阿托品合用（解磷复方注射液）。4.对中枢有一定作用。【解救效果】

患者，男，26岁，口服敌敌畏约150ml，20分钟后被发现急送入院。体格检查：患者大汗淋漓，流涎；反复呕吐，呕吐物有特殊蒜臭气味；小便失禁；瞳孔直径1－2mm，对光反射迟钝；呼吸困难，听诊肺部湿啰音；心率快，血压基本正常；四肢及面部肌纤维颤动，语言不清，精神恍惚，烦躁不安，无抽搐。辅助检查：血常规正常，胆碱酯酶活性30%。案例诊断：急性有机磷