影响心脑血管疾病的Hcy代谢通路遗传易感性与药物疗效个体差异的研究

影响心脑血管疾病的Hcy代谢通路遗传易感性与药物疗效个体差异的研究同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)为蛋氨酸代谢过程中的一种重要的含硫中间产物。影响血浆Hcy浓度的因素越来越多的被人研究,总的来说可以分为遗传性和非遗传性。目前普遍认为高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的重要独立危险因素。目的：1)为了调查安徽农村地区降压药物对高血压患者人群的血浆Hcy水平的影响以及MTHFRC677T基因多态性对此类药物影响的修饰作用；2)对安徽地区脑卒中发生主要危险因素的探讨以及Hcy代谢通路基因多态性与脑卒中发生的相关性研究,从而为该地区脑卒中的预防及治疗提供更进一步参考依据。方法：从安徽霍邱和岳西两个县共选取231名中低度原发性高血压患者,每天服用苯那普利药物10rng,为期两周。血浆Hcy浓度利用高效液相色谱方法(HPLC)测定,MTHFRC677T基因型多态性由高通量Taqman探针技术测定。以及从安徽安庆地区收集544例样本,其中的252例缺血性脑卒中患者和91例出血性脑卒中被分为病例组,而另外的201例健康人群作为对照组。对病例组和对照组同时进行同样的标准化问卷和体检项目,并且抽取入选者的空腹血液样本进行后续的血脂血糖等检测。Hcy代谢通路基因(MTHFRC677T,MTHFRA1298C,MTRA2756G,MTRRA66G)位点采用PCR-RFLP法测定基因多态性。非条件逻辑斯蒂回归(Logistic)和GMDR用于分析单个基因以及基因-基因交互作用对脑卒中发生风险的相关性研究。结果：高血压患者在服用了两周的苯那普利后,血浆Hcy水平没有显著的改变(P=0.97),但是,将基线Hcy水平以10μmol/L分层后,发现基线Hcy<10mmol/L(低基线)的患者服用苯那普利药物会显著的增加血浆Hcy的浓度(P=0.003)。并且,进一步的多元线性回归分析结果显示无论矫正还是未矫正相关的变量基线Hcy水平都与Hcy的改变显著相关(未矫正：P=0.002,矫正后：P=0.004)。然而,我们并没有发现服用苯那普利药物后MTHFRC677T多态性对血浆Hcy浓度的改变存在修饰作用,而且基因和环境(例如吸烟,饮酒,肥胖等)的交互作用对Hcy浓度的改变也没有达到统计学上的显著水平(P>0.05)。研究脑卒中危险因素时,结果显示与正常对照组比较,缺血性卒中组年龄、身体质量指数、血压、肌酐、尿酸、血糖均显著高于正常组(P<0.05)：出血性卒中组身体质量指数、血压、肌酐、尿酸、血糖显著高于正常组(P<0.05)。多元Logistic回归分析结果显示：高血压(SBP:OR=5.098,95%CI:3.257～7.980;DBP:OR-3.168,95%CI:2.040～4.921)、血脂异常(HDL-C:OR=5.718,95%CI:2.075-15.756;)、高尿酸血症(UA:OR=2.995,95%CI:1.550～5.787)、豆制品摄入超标(OR=11.225,95%CI:1.460～86.291)、水产品摄入超标(OR=4.273,95%CI:2.010～9.081)均是缺血性卒中独立危险因素(P<0.05)。而对于出血性卒中,高血压(SBP:OR=12.701,95%CI:6.372～25.319;DBP:OR=13.386,95%CI:6.955～25.761)、糖尿病(OR=3.008,95%CI:1.698～5.329)、水产品摄入超标(OR=4.707.95%CI:2.096～10.571)和豆制品摄入超标(OR=8.393,95%CI:1.025～68.754)为其独立危险因素(P<0.05)。选取的Hcy代谢通路相关的4个基因中,我们发现与携带MTRRA66GAA人群相比,携带AG+GG的人群会显著增加缺血性和出血性脑卒中的发生风险(IS:OR=1.716,95%CI:1.063-2.802andHS:OR=1.885,95%CI:1.052-3.272)。进一步的基因-基因交互作用的GMDR分析结果显示,四个基因对缺血性脑卒中存在显著的交互作用(P=0.0010)来影响缺血性脑卒中的发生。而对于出血性脑卒中则没有显著的交互影响。结论：苯那普利可能会导致低基线Hcy水平的人群血浆Hcy浓度显著升高,然而,对于高血压患者MTHFRC677T基因多态性对苯那普利药物的疗效没有影响。缺血性脑卒中主要的危险因素有高血压、高血脂、高尿酸血症、豆制品摄入超标和水产品摄入超标；而高血压、高血糖、豆制品摄入超标和水产品摄入超标是出血性卒中发病的独立危险因素。Hcy代谢通路上的MTRRA66GAG+GG