精氨酸甲基化酶（PRMTs）和精氨酸甲基化

精氨酸甲基化酶（PRMTs）和精氨酸甲基化蛋白的翻译后修饰是引起HYPERLINK蛋白质组多样性和细胞动态平衡的关键因素，蛋白的翻译后修饰失调将会导致癌症发生。越来越多的研究证明精氨酸甲基化与癌症的发展相关，精氨酸甲基化酶（PRMTs）也成了药物靶标的热门研究对象。本文从PRMTs在HYPERLINK干细胞生物学、HYPERLINK表观遗传学、可变剪切、免疫监控以及DNA损伤应答等方面的作用进行了阐述，并关注了目前治疗癌症的特异性靶标。1癌症生物学中精氨酸甲基化异常精氨酸甲基化由PRMTs调控，已知的PRMTs有9种（PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT6、PRMT8、CARM1、PRMT5、PRMT9、PRMT7），分别催化形成单甲基化（MMA），对称二甲基化（SDMA）和非对称二甲基化（ADMA）（图1A）。近些年的研究证明了PRMTs调控了表观介导的基因表达、mRNA剪接、DNA损伤应答、HYPERLINK干细胞功能以及免疫反应等与发生发展密切相关的生物学过程（图1B）。图1B精氨酸甲基化的生化、及临床相关性研究发现癌症患者PRMTs的表达量升高且伴随着不良的预后，因此，PRMTs成为了癌症药靶研究的新热点，仅三年的时间，PRMT1和PRMT5抑制剂就进入了一期，为实体瘤和血液的治疗开辟了新的道路（图2）。2PRMTs和表观PRMTs通过对表观的调控影响细胞活性。PRMT1和CARM1分别催化组蛋白H4和H3的精氨酸发生非对称二甲基化H4R3me2a和H3R17me2a，导致DNA拓扑异构酶Ⅲβ（TOP3B）在新的转录位点聚集，引起转录的发生。研究表明PRMT1的过表达引起H4R3me2a介导的上皮间充质转化（EMT），而H4R3me2a的去甲基化也是HYPERLINK白血病发病的必要因素。因此，PRMT1的靶向药物可能通过抑制癌细胞异常表观而发生疗效。PRMT5也可以表观调控基因的表达，根据被修饰残基的不同而促进或抑制转录。例如PRMT5催化第三位精氨酸发生对称二甲基化H4R3me2s，可以抑制基因转录，而第二位精氨酸发生对称二甲基化H4R2me2s后却促进基因的转录。3PRMTs和mRNA剪切此外，PRMT1在急性巨核细胞白血病（AMKL）中过表达，且患者死亡率高。PRMT9最近被报导在肝细胞癌中上调并且促进癌细胞的侵袭和转移。二者均与可变剪切有关。4PRMTs和DNA修复及耐药性DNA损伤修复失败会导致基因组不稳定而引发癌症，细胞自身具有DNA损伤后修复的功能，磷酸化和泛素化已被证明在DNA损伤后修复中发挥作用。精氨酸甲基化也不例外，PRMT1和PRMT5缺失的小鼠胚胎成纤维细胞表现出自发的DNA损伤、检查点缺陷和基因组不稳定性。研究表明PRMT5在DNA损伤后会被动态调控发挥修复功能。癌细胞耐受化疗药物的主要机制是通过上调关键的DNA修复基因实现的，那么联合使用PRMT5抑制剂和DNA损伤剂可能是治疗耐药癌症的有效策略。实验证明PRMT5抑制剂联合olaparib治疗耐药的人AML细胞，显着降低了AML细胞的存活率。该方案在三阴HYPERLINK乳腺癌的治疗中都也表现出疗效。5PRMTs与HYPERLINK癌症HYPERLINK干细胞癌症（CSC）相对于大量的肿瘤细胞而言，具有更强的耐药性。目前的治疗通常有效地去除肿瘤组织而不能消除引发的细胞，因此，CSCs是药物抗性、转移和复发的主要因素。有趣的是，精氨酸甲基化在维持干细胞特性方面的作用越来越明显：PRMT1是维持干细胞多能性所必需的，而CARM1表观上调了关键的多能基因Oct4、Sox2和Nanog，PRMT5上调了胚胎（ES）中的Nanog和Oct4基因并促进体细胞重编程，此外PRMT7和PRMT8也具有类似的功能。最近的研究表明PRMT5在慢性髓细胞样白血病（CML）干细胞和乳腺癌干细胞中高表达，以维持干细胞自身的增殖。在异种移植的乳腺癌模型中，PRMT5缺失导致乳腺癌数量的显着减少。6PRMTs和免疫治疗调节T细胞（Treg）可以抑制免疫系统攻击自身抗原，浸润了Treg的肿瘤因Treg的免疫抑制作用，使预后变差。研究表明，条件敲除PRMT5基因，可以降低Treg的免疫抑制作用，因此，开发靶向PRMT5的药物，可能是一种有效的抑制的途径。7PRMT抑制剂的未来从学研究中可以看出，PRMT在成年小鼠的发育和正常稳态中发挥着关键作用（表1），PRMT抑制剂的药物开发会是一个好的选择吗？事实上，PRMT在基因层面上敲除和PRMT蛋白抑制剂使用，对表型的影响是不同的。例如，条件性敲除Prmt5基因导致小鼠造血母细胞丢失，引起致死性再生障碍性HYPERLINK贫血和骨髓衰竭，而用PRMT抑制剂处理正常人脐血CD34+造血时却并没有出现这些现象。表1敲除或条件敲除PRMT酶后的表型结语：尽管确认PRMTs在癌症生物学中的意义花费了近50年的时间，但跟PRMT有关的重大发现却是发展迅速的，精氨酸甲基化走出了赖氨酸甲基化的“阴影”进入了研究者的视线，尤其是P