蛋白质模拟与药物设计

关于蛋白质模拟与药物设计蛋白质分子模拟与设计蛋白质结构解析方法:X-射线单晶衍射,NMR…2024/3/31生物信息学2RecombinantSomatostatin生长抑素第2页,共62页，2024年2月25日，星期天2024/3/31生物技术制药——绪论3b-interferonb-interferon第3页,共62页，2024年2月25日，星期天X-射线衍射原理按照确定方式在三维空间严格的周期性规则排列各种原子、分子或离子晶体第4页,共62页，2024年2月25日，星期天点阵晶胞第5页,共62页，2024年2月25日，星期天晶胞结构图αβγ晶胞第6页,共62页，2024年2月25日，星期天X-射线单晶衍射图谱第7页,共62页，2024年2月25日，星期天X-rayCrystallographyBasicSteps分离表达纯化结晶目标选择数据收集结构解析结构修正功能研究第8页,共62页，2024年2月25日，星期天PDB信息蛋白质和小分子的3D结构3W1M:克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与5-溴乳清酸盐复合物的晶体结构第9页,共62页，2024年2月25日，星期天PDB信息2024/3/3110黄素单核苷酸甘油六氨合钴5-溴乳清酸盐第10页,共62页，2024年2月25日，星期天PDB信息2024/3/3111空间群晶胞参数第11页,共62页，2024年2月25日，星期天NMR核磁共振（Nuclear

Magnetic

Resonance）目前对核磁共振谱的研究主要集中在1H和13C两类原子核的图谱2024/3/3112第12页,共62页，2024年2月25日，星期天NMR2024/3/3113蛋白体视紫红质第13页,共62页，2024年2月25日，星期天蛋白质分子模拟HomologyModeling同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成3D结构的技术总称；利用已知的蛋白质三级结构为参照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三级结构。比较权威的蛋白质同源模型构建的服务器是链接在ExPASy网站上的SwissModel考虑因素：蛋白同源性，波动性，关键位点差异2024/3/31生物信息学14第14页,共62页，2024年2月25日，星期天软件InsightIISybyl免费软件Modeller是最经典的同源模建软件，对学术用户免费：

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2024/3/3115第15页,共62页，2024年2月25日，星期天2024/3/31生物技术制药——绪论16蛋白质分子设计蛋白质工程:运用蛋白质结构功能和分子遗传学知识,从改变或合成基因入手,定向地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质蛋白质工程与基因工程的区别：基因工程是通过基因操作把外源基因转入适当的生物体内,并在其中进行表达,其产品还是该基因编码的天然蛋白质。蛋白质工程则更进一步根据分子设计的方案,通过对天然蛋白质的基因进行改造,来实现对其所编码蛋白质的改造,其产品经过改造的,具有了人类所需特点的蛋白质。第16页,共62页，2024年2月25日，星期天Drugdiscovery:SuccessfulprocessMorethan10yearsMorethan$300millionMorethan10000testedcompoundsForonedrug!蛋白质与药物设计I.ChooseadiseaseVI.MarketV.ClinicalTrialsIV.OptimizeleadIII.FindaleadcompoundII.Chooseadrugtarget第17页,共62页，2024年2月25日，星期天DiscoveringandDevelopingthe‘OneDrug’2024/3/31生物信息学18第18页,共62页，2024年2月25日，星期天Ligand-baseddrugdesign2D-QSAR(QuantitativeStructure-ActivityRelationships)HanschAnalysis2024/3/31生物信息学19log1/C=a(logP)2+blogP+cσ+dEs

+k第19页,共62页，2024年2月25日，星期天2024/3/3120先导化合物的产生天然生物活性物质以生物化学或药理学为基础的先导物以药物的副作用为先导物以药物合成的中间体作为先导物用普筛的方法发现先导物第20页,共62页，2024年2月25日，星期天第21页,共62页，2024年2月25日，星期天22CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysisTheideaunderlyingaCoMFAisthatdifferencesinatargetpropertyareoftenrelatedtodifferencesintheshapesofthenon-covalentfieldssurroundingthetestedmolecules.Hypothesis:thetestedconformationistheconformationtobindwithreceptor.(low-energyconformation)第22页,共62页，2024年2月25日，星期天232D→3D第23页,共62页，2024年2月25日，星期天24ConformationSearchingConformationVariationEnergyStableConformation第24页,共62页，2024年2月25日，星期天25superposition第25页,共62页，2024年2月25日，星期天2024/3/3126第26页,共62页，2024年2月25日，星期天27BoxandGrid第27页,共62页，2024年2月25日，星期天28第28页,共62页，2024年2月25日，星期天29ProbeAtomorGroup

electronicatom,ionormoleculewithcertainvolume

H2OWater,theHydrophobicProbeH+ElectrostaticinteractionCH3StericinteractionC+sp3

Electrostatic&StericinteractionO::sp2carboxyoxygenatomN:=sp2NwithlonepairN3+sp3amineNH3cationO-sp2phenolateoxygen第29页,共62页，2024年2月25日，星期天30BoxandGridpKi=B(D1)+C(D2)++...APLS:第30页,共62页，2024年2月25日，星期天31StericCoMFAContourMap第31页,共62页，2024年2月25日，星期天32ElectrostaticCoMFAContourMap第32页,共62页，2024年2月25日，星期天33Exp.Pred.第33页,共62页，2024年2月25日，星期天Receptor-baseddrugdesign2024/3/31生物信息学34分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(MolecularDocking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。第34页,共62页，2024年2月25日，星期天2024/3/31生物信息学35PDBstatistics第35页,共62页，2024年2月25日，星期天2024/3/3136AAAAAAAAAAAAAA第36页,共62页，2024年2月25日，星期天FindaLeadCompoundNMRBindingSiteProtein第37页,共62页，2024年2月25日，星期天ProteinNOOBSERVABLEBIOLOGICALEFFECT第38页,共62页，2024年2月25日，星期天13CNMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3第39页,共62页，2024年2月25日，星期天CH2CH313CNMRCCCHCHCHCH2CH3第40页,共62页，2024年2月25日，星期天ProteinOptimizeepitope第41页,共62页，2024年2月25日，星期天ProteinOptimizeepitopeOptimizeepitope第42页,共62页，2024年2月25日，星期天LEADCOMPOUND第43页,共62页，2024年2月25日，星期天MeEpitopeAEpitopeB第44页,共62页，2024年2月25日，星期天Lead

compound第45页,共62页，2024年2月25日，星期天b-Adrenoceptor第46页,共62页，2024年2月25日，星期天b-AdrenoceptorADRENALINE第47页,共62页，2024年2月25日，星期天SALBUTAMOLb-Adrenoceptor第48页,共62页，2024年2月25日，星期天SALBUTAMOLa-Adrenoceptor第49页,共62页，2024年2月25日，星期天软件举例:InsightIIInsightII三维图形环境软件包，在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子NMR、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。2024/3/31生物信息学50第50页,共62页，2024年2月25日，星期天软件举例:SybylStructural

Biology&

Bioinformatics：”SYBYL-X有着当今最先进、最现代的同源建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分子建模以及生物信息学分析之类的结构生物学