乳腺癌的内分泌治疗.丁非1

乳腺癌内分泌治疗肿瘤科乳腺癌流行病学乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。5％有遗传因素，BRCA1基因突变携带女性的终身危险率：

40岁，20％；50岁，51％；70岁87％其他非遗传因素主要包括：月经初潮早晚育生殖数量和生殖间隔年份的减少‘未哺乳自然或人工流产绝经晚激素替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8％，单用雌激素的为1％。

激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色乳腺癌的治疗手段1、手术。2、放化疗治疗。3、内分泌治疗。4、靶向药物治疗。免疫组化的结果ER（雌激素受体)）PR（孕激素受体）HER-2ER、PR均阳性，内分泌治疗有效率60-70%。ER或PR阳性为30%。两者均阴性有效率<10%。乳腺癌内分泌治疗的历史1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。内分泌治疗的分类非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体

放疗照射双侧卵巢药物治疗：雌激素受体拮抗剂芳香化酶抑制剂促黄体激素释放激素类似物孕酮类药物激素类药物的作用

垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激(肾上腺)脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）

绝经前后内分泌治疗不同。绝经的定义

绝经≠闭经绝经的定义双侧卵巢切除术后年龄≥60岁年龄≤60岁，停经≥12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内（FSH（＞40u/l）和E2(＜110pmol/l、30pg/l)）年龄≤60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内；无法判断是否绝经，按绝经前治疗。

绝经的定义化疗常常导致绝经前期患者出现闭经，这主要决定于化疗方案组成和患者的年龄。但已有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经患者，其雌二醇水平仍处于绝经前水平。因此绝经的界定对于内分泌药物的选择非常重要，一定要严格掌握标准。

卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。实验表明年龄<50岁的受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率LH－RH类似物（促黄体激素释放激素类似物）与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效较好）绝经后<10％，不如其它内分泌药物戈舍瑞林（goserelin）

3.6mg,每月一次皮下注射ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60％的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100％抗雌激素药物三苯氧胺TAM可以和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合，抑制肿瘤生长用法用量：10-20mg/次，每日2次，可连续使用，最大剂量不应超过40mg/日。主张服用3～5年抗雌激素药物三苯氧胺起效时间：4～12周有效率：ER阳性的病人有效率50～70％。ER阴性的病人有效率5～10％

EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21％、28％和50％。10年内的死亡率下降50％。推荐：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成约3％

子宫内膜癌约0.5％短时间恶心和潮热，一过性血小板减少抗雌激素药物法乐通托瑞米芬（Toremifen，法乐通）用法用量：每日一次，每次1片(60mg)

作用机理、疗效与TAM相似。子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小。脂肪肝的发生率比TAM低。孕激素类药物抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝脏加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低白细胞介素-6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。孕激素类药物药物：甲羟孕酮前4～6周1000mg/日，然后减量为500mg/日

甲地孕酮40mg/次，4次/日适应证：绝经后病人有效率：总缓解率约28％（14～56％）。绝经10年以上50％，不足5年20％。

副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：是人体细胞中的一种酶，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用产生雌激素，是绝经后妇女的雌激素的主要来源，因此我们可以通过阻断这个过程，减少雌激素生成。。约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。芳香化酶抑制剂药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（Letrozole）阿那曲唑（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有效率：30～40％测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果来曲唑Letrozole来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片剂，每日一片。

不良反应：恶心(2%～9%)、头疼(0%～7%)、骨痛(4%～10%)、潮热(0%～9%)和体重增加（2%～8%）为主要表现，依西美坦（ExemestaneTablets）依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由PharmaciaUpjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。临床推荐剂量为：25mg,每日一次。不良反应：灼热感13％恶心9％乏力8％辅助内分泌治疗绝经前他莫昔芬5年（1类）±卵巢抑制/切除（2B类）绝经后改服芳香化酶抑制剂，使内分泌治疗疗程达5年（1类）或改服芳香化酶抑制剂5年（2B类）他莫昔芬4.5~6年患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或拒绝接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂绝经后绝经前芳香化酶抑制剂5年（1类）或考虑继续服用他莫昔芬5年，达到10年芳香化酶抑制剂5年（1类）或他莫昔芬2-3年或芳香化酶抑制剂2-3年