晚期肝细胞癌一线治疗进展2024

晚期肝细胞癌一线治疗进展2024治疗，目前已从系统化疗逐渐过渡到靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗，基础的联合治疗方案将贯穿晚期肝细胞癌系正文肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是一种侵袭性强，预后很差的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究署在2020年12月公布的最新数据显示，全球肝癌的年新发病例数达到了90.6万，居于恶性肿瘤的第6位，年死亡例数约为83万，居于恶性肿瘤的第3位[1]。其中在我国肝癌的年新发病例为41万，位居第5位，而年死亡例数为39万，在肿瘤致死的病因中排名第2[1]。我国肝癌的年新引起HCC的原因很多，其中最为主要的危险因素包括乙型肝炎病毒性感染、受黄曲霉毒素污染的食物、大量饮酒、超重、2型糖尿病和吸烟等[2,3]。在我国的肝癌患者中，80%会合并HBV感染，其次是HCV感染以及乙醇、非酒精性脂肪性肝炎和药物等相关因素[4]。虽然核苷(酸)类似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]和直接抗病毒药物(directactingantiviralagents险，但是并不能完全避免肝癌的发生[5]。我国约有57%的肝癌患者在诊中位生存期也只有6～9个月，而东亚其他国家肝癌患者的中位生存期仅有3～4个月[6]。所以系统治疗在晚期肝癌患者的治疗中就会显得尤为重早在1988年以前，就有临床医师曾尝试应用一些细胞毒药物或激素类药物来治疗HCC,但是整体收效甚微。直到1988年，在晚期肝癌的一项随机对照3期临床试验中显示，应用阿霉素与最佳支持治疗相比存在明显的自2007年开始，由我国学者牵头开展了一项国际多中心、开放标签、随机对照3期临床(EACH)研究[8],该研究共入组371例无法行手术治疗方案治疗组患者的中位无进展生存期(medianprogression-freesurvivaltime,mPFS)达到了2.93个月，而阿霉素治疗组只有1.77个月；客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)方面两组分别为8.15%和2.67%;而在疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)方面分别达到了52.17%和31.55%;同时在进一步随访7个月后分析结果显示在中达到了6.47个月，而阿霉素组只有4.90个月。FOLFOX4系统化疗方案究，含奥沙利铂的FOLFOX4系统化疗方案于2013年由国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdm上对于这部分患者的治疗仍然非常棘手，亟需更加合理有效的治疗方案。直到2007年，索拉非尼的问世，才正式开启了肝癌靶向治疗的新时代。小板源性生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)以及丝氨酸-苏氨酸激酶(Ras/Raf/MEK/ERK)信号传导通路与HCC的发生机制密切相关[10,11,12,13]。而索拉非尼既可通过抑制而发挥阻断和抑制的双重抗肿瘤作用。其中奠定索拉非尼主导地位的研究自2005年3月10日开始，到2006年4月11日结束，纳入21个国家121个中心的902例患者，最终经过筛选共有602例既往未接受系统治疗的晚期HCC患者纳入临床研究并按照1:1比例进行随机分组，其中299例患者接受索拉非尼治疗(400mg,口服，2次/d),303例患者接受安慰剂治疗，研究直到实体肿瘤临床疗效评价标准(RECIST)评点是OS、症状进展时间(timetosymptomaticprogression10.7个月和7.9个月(HR=0.69,95%CI:0.55~0.87,P<0.001),1年生存率分别为44%和33%,索拉非尼组在生存获益方面疗效显著,死亡相关风险减少31%在mTTSP方面索拉非尼组和安慰剂组无显著差异，不良事件(treatment-relatedadverseevents,TRAEs)方面，索拉非尼组和安慰剂组总发生率分别为80%和52%。其中索拉非尼组多数不良区晚期肝癌患者的疗效和安全性，2005年9月20日到2007年1月31慰剂对照、双盲3期临床(ORIENTAL)研究[15]。共有226例未经系统治疗的晚期HCC患者纳入研究并接受随机分组其中索拉非尼组150例，别为6.5个月和4.2个月(HR=0.68,95%CI:0.50～0.93,P=0.014);mTTP分别为2.8个月和1.4个月(HR=0.57,95%CI:0.42~直到2017年在美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinical性。该项研究数据来自20个国家的154所中心，经筛选后共入组954例患者，并按照1:1比例进行随机分组，其中478例接受仑伐替尼治疗(体质量≥60kg,12mg,口服，1次/d;体质量<60kg,8mg,口服，1次/d),476例接受索拉非尼治疗(400mg,口服，2次/d)。研究主要准(mRECIST)评估，mPFS分别为7.4个月和3.7个月(HR=0.66,95%CI:0.57～0.77,P<0.0001);mTTP分别为8.9个月和3.7个月(HR=0.63,95%CI:0.53~0.73,P<0.0001);ORR分别为24.1%和9.2%(OR=3.13,95%CI:2.15～4.56,P<0.0001)。仑伐替尼组所有的次要终点均显著优于索拉非尼组。在2017年中国临床肿瘤学会 仑伐替尼组mOS显著延长了4.8个月(15.0个月与10.2个月),同时死亡风险降低了27%(HR=0.73),其中HBV相关肝癌患者mOS延长5个月(14.9个月与9.9个月);此外，仑伐替尼组和索拉非尼组的mPFS分别为9.2个月和3.6个月；mTTP分别为11.0个月和3.7个月；ORR分别为21.5%和8.3%。在中国亚组中以上3个次要研究终点仑伐替尼均替尼最常见的不良事件多数为高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲减退(34%)、体质量减轻(31%),REFLECT研究是自索拉非尼问世10年以2/3期(ZGDH3)研究[21],在全国共招募了668例意向治疗人群(ITT集),按照1:1比例进行随机分组，其中有659例纳入全分析集(FAS),个月和10.3个月(HR=0.831,95%CI:0.699～0.988,P=0.024在ITT集中,两组mOS分别为12.0个月和10.1个月(HR=0.839,95%CI:0.706～0.996,P=0.0309),无论在FAS集还是在ITT集中差异均有统计学意义。在FAS集中mPFS分别为3.7个月和3.6个月(HR=0.909,95%CI:0.763～1.082,P=0.0570);ORR分别为4.6%和2.7%(P=组3级或以上的发生率分别为57%和67%,多纳非尼组要低于索拉非尼组。该项研究证实多纳非尼与索拉非尼相比，能够显著改善OS,达到了癌患者的一线治疗。与欧美等国家相比，我国肝癌患者群体更加复杂，ZGDH3研究纳入的患者中有90%伴有HBV感染、73%伴门静脉侵犯和/或肝外转移。其中ECOGPS评分为1分和Child-PughB级比例较高，者的整体缩影。而像多纳非尼这类新药正是在这样具有代表性的人群中，达程序性死亡受体-1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)的配PD-L2)和细胞毒性T细胞抗原-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)等调控因子的表达上调与肿瘤免疫逃逸的发生密切瘤免疫治疗的新局面，从2017年开始在肝癌领域以ICIs为代表的免疫治ICIs最初用于肝癌是在2012年开展的一项多中心、开放标签、多队列的1/2期(CheckMate040)研究[24],该项研究主要评估纳武利尤单克隆抗体(简称单抗)或以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期HCC患者的疗效与安全性。得益于该项研究良好的安全尤单抗于2017年在美国获批单药用于晚期肝癌的二线治疗，使之成为全球第一个获批用于肝癌的PD-1抑制剂；同时基于该项研究，在2018年纳武利尤单抗被欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)推荐用于晚期肝癌的一线治疗。CheckMate040研晚期HCC的疗效和安全性,研究者于2016年开展了纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机、多中心、开放标签的3期临床(CheckMate459)研究[25]。该项研究共入组743例患者，按照1:1比例随机分为纳武利尤单抗组(n=371,240mg,静脉滴注，2周1次)少随访22.8个月后，最终结果显示纳武利尤单抗组mOS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月(HR=0.85,95%CI:0.72～1.02,P=0.075),mOS并没有达到所预设的统计阈值(预设HR=0.84,P=0.05);在次要研究终点mPFS方面分别为3.7个月和3.8个月(HR=0.93,95%CI:0.79～1.10),差异没有统计学意义；ORR分别为15%和7%,纳武利尤所预设的终点，在2019年的ESMO临床实践指南中取消对纳武利尤单抗索拉非尼头对头的3期临床研究，通过该项研究也可以看出ICIs单药的疗效并不劣于索拉非尼，并且在安全性方面要优于索拉非尼，故2023美国此外，在2016年还开展了一项多中心、非随机、开放标签2期(KEYNOTE-224)研究[26]。研究共入组了104例既往接受索拉非尼治(200mg,静脉滴注，3周1次)治疗。研究主要终点为ORR,次要终(64/104);DoR尚未达到；TTP为4.9个月(95%CI:3.9～8.0);mPFS4.9个月(95%CI:3.4～7.2);mOS为12.9个月(95%CI:9.7～15.5);12个月的PFS率为28%(95%CI:19～37);12个月的OS率为54%(95%CI:44～63)。该研究1/2级TRAEs发生率为47%(49/104),3级24%(25/104),整体上安全可控。该项研究显示帕博利珠单抗对经索研究者又在2018年继续开展了队列2的单臂研究[27],共入组51例未经16%(95%CI:7~29);mDoR为16个月；DCR为57%(95%CI:42~71);mTTP为4个月(95%CI:3～9);mPFS为4个月(95%CI:2~8);mOS为17个月(95%CI:8~23);12个月PFS率28%;12个月的OS率58%。在安全性方面，TRAEs共28例(占55%),多数为1/2该研究结果，在2022年NCCN肝癌指南中，将帕150)研究[29,30,31]。研究的主要终点是OS以及独立审查机构根据统治疗的晚期HCC患者，按照2:1的比例进行随机分配，其中336例接受阿替利珠单抗(1200mg,静脉滴注，3周1次)联合贝伐珠单抗(15mg/kg,静脉滴注，3周1次),165例单用索拉非尼(400mg,口服，2次/d)。在进行中位随访8.6个月后分析结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的HR=0.58(95%CI:0.42～0.79,P<0.001),相比索拉非尼组降低了42%的死亡风险；两组12个月的总生存率分别为67.2%和54.6%;mPFS分别为6.8个月和4.3个月(HR=0.59,95%CI:0.47~0.76,P<0.001);两组ORR分别为27.3%和11.9%(RECISTv1.1)33.2%和13.3%(HCCmRECIST);DCR分别为73.6%和55.3%。在安全性方面，两组AEs发生率分别为98.2%和98.7%,3/4级AEs发生率分别为56.5%和55.1%,5级AEs发生率分别为4.6%和5.8%。随访到2020年8月31日两组mOS分别为19.2个月和13.4个月(HR=0.66,95%CI:0.52～0.85,P<0.001),其中在中国亚组中mOS更是达到了分别为6.9个月和4.3个月(HR=0.65,95%CI.0.53～0.81P<0.001);ORR分别为30%和11%(RECISTv1.1);DCR分别为74%和55%,mDoR分别为18.1个月和14.9个月(RECISTv1.1)。安全性方面，更新数据显示两组3/4级AEs发生率分别为43%和46%,5级AEs发生率分别为2%和1%,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组最常见不良反应是蛋白尿、高血压以及天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)升高和乏珠单抗联合贝伐珠单抗可显著改善晚期肝癌患研究所取得的成绩斐然，2020年NCCN肝癌指南直接把该方案纳入一线随后2019年在国内开展了一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药的2/3期(ORIENT-32)临床研究[3者，其中有24例患者入组2期单臂研究，并接受信迪利单抗(200mg,静脉滴注，3周1次)联合IBI305(15mg/kg,静脉滴注，3周1次)治疗。结果显示研究者评估的ORR为25.0%(95%CI:9.8～46.7)。AEs发生率为92%,其中3/4级AEs发生率为29%,SAEs发生率为25%,基于2期研究的相关数据，随后开展了3期临床研究，共有571例患者按2:1进行随机分组，380例患者接受信迪利单抗(200mg,静脉滴注，3周1次)联合IBI305(15mg/kg,静脉滴注，3周1次)治疗，191例接受索拉非尼(400mg,口服，2次/d)治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。截至2020年8月15日，两组中位随访时间均为10个月，经IRRC按照RECISTv1.1标准评估的mPFS分别为4.6个月和2.810.4个月相比其死亡风险降低43%(HR=0.57,95%CI:0.43～0.75,分别为21%和4%;DCR分别为72%和64%;信迪利单抗联合IBI305组的mDoR尚未达到，索拉非尼组为9.8个月。在安全性方面,SAEs发生率分别为32%和19%,是基于该项研究的优异结果，2021年6月NMPA已正式批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，并作为1A类证据被2022版CSCO原发性肝2022年1月举办的ASCO大会，公布了HIMALAYA研究的最新结果，这是一项全球多中心、开放标签、随机对照的3期临床研究[33]。旨在评估Tremelimumab联合度伐利尤单抗(STRIDE方案)或度伐利尤单抗单药对比索拉非尼在uHCC中的有效性和安全性。研究共纳入1171例未经系统治疗的uHCC患者，按照1:1:1比例随机接受STRIDE方案(Tremelimumab300mg1剂+度伐利尤单抗1500mg,静脉滴注，4周1次)、度伐利尤单抗(1500mg,静脉滴注，4周1次)或索拉非尼分别为16.43个月和13.77个月(HR0.78,96%CI:0.65～0.92,P=0.0035),STRIDE方案降低了22%的死亡风险，并且在随访3年时仍有30.7%的患者生存，3年OS率较索拉非尼组(20.2%)提高了50%;至数据截为16.6个月和13.8个月，3年OS率分别为24.7%和20.2%;在ORR方面，3个组的ORR分别为20.1%、17.0%、5.1%;STRIDE方案的mDoR长达22.3个月，具有免疫治疗所独有的长拖尾效应，给晚期肝癌患者带别为25.8%、12.9%和36.9%,未增加严重肝毒性和出血的风险。阳性结果的大型3期临床研究，STRIDE方案作为1A类证据被2022版瘤疗效，在2018年开展了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼联合安慰剂一线治疗晚期肝癌的全球多中心3期临床研究(LEAP-002),研究共入组794例患者，主要终点为OS和PFS,关键次要终点为ORR。2022年9月在ESMO上公布了相关数据[34]截至2022年6月21日，中位随访时间32.1个月时最终分析结果显示两组mOS分别为21.2个月和19.0个月(HR=0.84,95%CI:0.708~0.997,P=0.0227);mPFS分别为8.2个月和8.0个月(HR=0.867,95%CI:0.734～1.024,P=0.0466);在ORR方面两组分别为26.1%和17.5%;两组3～5级TRAEs分别为62.5%和57.5%。出乎意料的是该项研究的主要终点OS以及PFS组的3期临床研究，虽然并未达到主要研究终点，但也是目前在晚期HCC一线治疗的3期临床研究中报告最长生存期的研究之一。2018年由国内学者开展了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕