医学遗传学课件

绪论医学遗传学(medicalgenetics)：是遗传学与医学相结合的一门边缘学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(geneticdisease)。研究内容：遗传病的发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险、预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，改进人类的健康水平。单基因病什么是遗传病遗传病(geneticdisease)：遗传物质改变所导致的疾病。多基因病染色体病体细胞遗传病单基因病如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对基因，其导致的疾病称为单基因病(singlegenedisorder)，这个基因称为主基因(majorgene)

。单基因病常染色体显性(AD)遗传常染色体隐性(AR)遗传X连锁显性(XD)遗传X连锁隐性(XR)遗传Y连锁遗传线粒体遗传OMIMStatisticsforApril3,2005Autosomal14961X-linked895Y-linked56Mitochondrial6315975/Omim/mimstats.html多基因病多基因病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，这些基因称为微效基因(minorgene)。一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多基因病(polygenicdisease)，也称为多因子病(multifactorialdisease，MF)。染色体病染色体数目或结构的改变往往涉及到许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome)。由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病称为染色体病(chromosomedisease)。体细胞遗传病肿瘤和一些先天畸形。人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somaticcellgeneticdiseases)。一些误解家族性疾病(familialdisease)就是遗传病先天性疾病(congenitaldisease)就是遗传病什么是遗传病约1.3%有严重的出生缺陷或先天畸形遗传病对我国人群的影响我国大约有1500万新生儿70~80%涉及遗传因素：13~15万50%由染色体畸变引起：112万自然流产约占15%已存活的儿童，住院就诊的约有1/4~1/3患与遗传有关的疾病人群中，约3％～5％患某种单基因病约15％～20％患某种多基因病约1％患染色体病

体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。

我国人群中智力低下的发生率约为2.2％，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。遗传病对我国人群的影响

未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5～6个隐性有害基因。他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(geneticload)。遗传病对我国人群的影响1865,MendelG医学遗传学的发展简史——

ExperimentsinPlantHybridization

1865,MendelG医学遗传学的发展简史1900,LandsteinerK——ABO1924,BernsteinF——multiplealleles1908,Hardy-Weinberglaw1909,Nilsson-EhleH——multifactorialinheritance1902,GarrodAE——inbornerrorsofmetabolism1941,BeadleGW&TatumEL1949,PaulingL1956,IngramVM——

6GluVal1902,GarrodAE——

theincidenceofalkaptonuria:astudyinclinicalindividuality

——

theOneGene-OneEnzymeTheory——sicklecelldisease;moleculardisease生化遗传学1910,MorganTH——

TheoryofGene(1926)1923,PainterTS——

2n=48;XX,XY1952,HsuTC——

hypotonicshock1956,TjioJH——

2n=461959,LejuneJ——Down’s(＋21)FordCE——Turner(XO)JacobPA——Klinefelter(XXY)细胞遗传学1969,PardueML——

insitehybridization,ISH1971,SeabrightM——

Gband1975,YunisJJ——

Microcytogenetics1986,PenkelD——

FISH1960,Denversystem1961,LyonM——

Lyonhypothesis1970,CasperssonT——bandingpattern细胞遗传学1944,AveryOT,etal——DNAAveryOTMacLeodCMMcCartyM分子遗传学1953,WatsonJD&CrickFHC

——DNAdoublehelixstructure1944,AveryOT,etal——DNA分子遗传学1953,WatsonJD&CrickFHC

——DNAdoublehelixstructure1944,AveryOT,etal——DNA分子遗传学1953,WatsonJD&CrickFHC1944,AveryOT,etal——DNA1967,HolleyRW,etal——geneticcode分子遗传学TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1968"fortheirinterpretationofthegeneticcodeanditsfunctioninproteinsynthesis"HolleyRWKhoranaHGNirenbergMW1953,WatsonJD&CrickFHC1944,AveryOT,etal——DNA1968,ArberW,etal——

restrictionendonucleases分子遗传学1967,HolleyRW,etal——geneticcodeTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1978ArberWNathansDSmithH"forthediscoveryofrestrictionenzymesandtheirapplicationtoproblemsofmoleculargenetics"1953,WatsonJD&CrickFHC1944,AveryOT,etal——DNA分子遗传学1977,SangerF——dideoxysequencing1968,ArberW,etal——

restrictionendonucleases1967,HolleyRW,etal——geneticcodeTheNobelPrizeinChemistry1980SangerF"fortheircontributionsconcerningthedeter-minationofbasesequencesinnucleicacids"1953,WatsonJD&CrickFHC1944,AveryOT,etal——DNA分子遗传学1985,MullisK——polymerasechainreaction1977,SangerF——dideoxysequencing1968,ArberW,etal——

restrictionendonucleases1967,HolleyRW,etal——geneticcodeTheNobelPrizeinChemistry1993MullisF"forhisinventionofthepolymerasechainreaction(PCR)method"1953,WatsonJD&CrickFHC1944,AveryOT,etal——DNA分子遗传学1985,MullisK——polymerasechainreaction1977,SangerF——dideoxysequencing1968,ArberW,etal——

restrictionendonucleases1967,HolleyRW,etal——geneticcode1990,humangenomeproject(HGP)1908,Hardy-Weinberglaw1954,NeelJV,etal——epidemiologicgeneticsHumanGenomeDiversity群体遗传学本章节重点遗传病的概念遗传病的分类什么是遗传(heredity)？遗传三定律什么是遗传(heredity)？遗传三定律什么是遗传(heredity)？遗传三定律什么是遗传(heredity)？遗传三定律雌黑身残翅(bbvv)灰身长翅(BBVV)灰身长翅(BbVv)50%黑身残翅(bbvv)灰身长翅(BbVv)雄黑身残翅(bbvv)50%一些概念微效基因(minorgene)加性效应(additiveeffect)多基因遗传(polygenicinheritance)多因子遗传(multifactorialinheritance)多基因遗传的特点质量性状(qualitativetrait)120cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH的活性多基因遗传的特点质量性状(qualitativetrait)数量性状(quantitativetrait)多基因遗传的特点130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数质量性状(qualitativetrait)数量性状亲代

极高个体极矮个体

AABB

A’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’数量性状AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’数量性状P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’两个极端变异(纯种)的个体杂交两个中间类型的子1代个体之间杂交子一代随机杂交的群体20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遗传的特点FGalton：统计遗传学回归(regression)：数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。多基因遗传的特点易患性与阈值假说易感性(susceptibility)易患性(liability)多基因遗传的特点阈值(threshold)

低高易患性605040302010变异数平均值多基因遗传的特点易患性与阈值假说μ68.28%95.46%99.74%σ多基因病的特征遗传率(h2)多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。多基因病的特征1.从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率2.从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率h2＝brb：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR遗传率(h2)——Falconer公式从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率群体发病率为0.001一级亲属总数发病人数先证者父母2007先证者同胞27910先证者子女1905总计66922100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况

b

＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466b＝Pc(Xc—Xr)ac从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。遗传率(h2)——Holgiger公式CMZ－CDZh2＝100－CDZ包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。发病有家族倾向。发病率有种族(或民族)差异。近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。多基因病的遗传特点多基因病发病风险的估计发病风险与遗传率和群体发病率的关系相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。这时可用Edward公式估计发病风险，即f＝P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。0.10.20.40.60.81246810一般群体发病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。发病风险与患病人数的关系双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115发病风险与遗传率和群体发病率的关系多基因病发病风险的估计发病风险与病情严重程度的关系发病风险与发病率的性别差异Carter效应发病风险与患病人数的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系多基因病发病风险的估计Carter效应阈值♀♂先天性幽门狭窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽门狭窄先天性髋关节脱位阈值♀♂先天性髋关节脱位Carter效应1894年，首次发现1894年，首次发现1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)1894年，首次发现1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNASchatz分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病1988年，首次报道mtDNA突变mtDNA的结构特征线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的细胞器。1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。mtDNA的结构特征mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。mtDNA的结构特征线粒体的H链是12种多肽链、12SrRNA、16SrRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。mtDNA的结构特征由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤修复系统，mtDNA的突变率较高。mtDNA的结构特征线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的细胞器。1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。mtDNA具有半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103tDNA的遗传特征mtDNA的遗传密码与通用密码不同MetIleAUAMetMetAUGStopArgAGAStopArgAGGTrpStopUGATrpTrpUGGmtDNAUniversalcodeCodonmtDNA具有半自主性mtDNA的遗传特征mtDNA为母系遗传mtDNA的遗传密码与通用密码不同mtDNA具有半自主性mtDNA的遗传特征mtDNA的母系遗传mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离遗传瓶颈复制分离mtDNA为母系遗传mtDNA的遗传密码与通用密码不同mtDNA具有半自主性mtDNA的遗传特征mtDNA的杂质性与阈值效应mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离mtDNA为母系遗传mtDNA的遗传密码与通用密码不同mtDNA具有半自主性mtDNA的遗传特征mtDNA的复制分离mtDNA的杂质性与阈值效应mtDNA的突变率和进化率极高mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离mtDNA为母系遗传mtDNA的遗传密码与通用密码不同mtDNA具有半自主性mtDNA的遗传特征线粒体基因突变与线粒体基因病对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。线粒体DNA的突变类型碱基突变也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)和神经肌病。错义突变线粒体基因突变与线粒体基因病Leber遗传性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。LHON是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病人比例5:1。11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg→His，从而影响线粒体能量的产生。11778G→ALeber遗传性视神经病(LHON)比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病)(MIM545000)。蛋白质生物合成基因突变线粒体基因突变与线粒体基因病线粒体DNA的突变类型碱基突变错义突变MERRF综合征MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，使蛋白质合成受阻。8344bpmtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。缺失、插入突变线粒体基因突变与线粒体基因病蛋白质生物合成基因突变线粒体DNA的突变类型碱基突变错义突变mtDNA拷贝数目突变线粒体基因突变与线粒体基因病缺失、插入突变蛋白质生物合成基因突变线粒体DNA的突变类型碱基突变错义突变人类的正常核型正常人类非显带核型染色体显带与显带核型的识别1968年，瑞典细胞化学家Caspersson带型(bandingpattern)：应用显带技术，将人类24种染色体显示出的各自特异的带纹。正常人类非显带核型人类的正常核型人类的染色体显带核型Q带：氮芥喹吖因(QM)人类的染色体显带核型Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋Giemsa人类的染色体显带核型Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋Giemsa经处理的标本＋GiemsaorAcridineOrange人类的染色体显带核型Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋Giemsa经处理的标本＋GiemsaorAcridineOrangeC带：Y染色体着丝粒副缢痕人类的染色体显带核型Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋Giemsa经处理的标本＋GiemsaorAcridineOrangeC带：Y染色体着丝粒副缢痕T带：染色体末端结构异常人类的染色体显带核型Q带：氮芥喹吖因(QM)G带：胰酶＋Giemsa经处理的标本＋GiemsaorAcridineOrangeC带：Y染色体着丝粒副缢痕T带：染色体末端结构异常N带：AgNO3＋Giemsa,NOR高分辨显带(highresolutionbanding)染色体显带与显带核型的识别正常人类非显带核型人类的正常核型界标XpXq区带112212345678Xq28染色体带命名的国际体制染色体畸变染色体畸变(chromosomalaberration)染色体数目异常(numericalabnormality)染色体结构畸变(structuralaberration)物理因素化学因素生物因素年龄因素遗传因素染色体数目异常整倍体(euploid)染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid)三倍体(triploid)：3n＝69三极纺锤体染色体数目异常整倍体(euploid)染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid)三倍体(triploid)：3n＝69四倍体(tetraploid)：4n＝92形成原因双雄受精(diandry)或双雌受精(digyny)核内复制(endoreduplication)染色体数目异常整倍体(euploid)染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid)三倍体(triploid)：3n＝69双倍染色体(diplochromosome)核内有丝分裂(endomitosis)四倍体(tetraploid)：4n＝92形成原因双雄受精(diandry)或双雌受精(digyny)核内复制(endoreduplication)染色体数目异常整倍体(euploid)染色体数目成倍增加，导致多倍体(polyploid)三倍体(triploid)：3n＝69细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。体细胞染色体数目少于二倍体(46条)时称为亚二倍体(hypodiploid)，体细胞染色体数目多于二倍体时称为超二倍体(hyperdiploid)。染色体数目异常非整倍体(aneuploid)非整倍体改变的类型单体型(monosomy)三体型(trisomy)多体型(ploysomy)复合非整倍体染色体数目异常非整倍体(aneuploid)染色体不分离(non-disjunction)减数分裂不分离(meioticnon-disjunction)非整倍体改变的形成机制非整倍体改变的类型染色体数目异常非整倍体(aneuploid)减数分裂不分离2NNN＋1N－12N＋12N＋12N－12N－1N＋1N＋1N－1N－12N2N2N＋12N－12NNNNNN－1N＋1初级不分离(primarynon-disjunction)父母均为正常二倍体，只是在生殖细胞形成时，由于减数分裂染色体不分离，导致受精后产生三体型患儿，称为初级不分离。由于父母一方为三体型，其生殖细胞在减数分裂时发生的不分离，称为次级不分离。次级不分离(secondarynon-disjunction)减数分裂不分离减数分裂不分离2N+1N2N2N2N＋12N＋1NN＋1NNN＋1N＋1有丝分裂不分离(mitoticnon-disjunction)染色体不分离(non-disjunction)减数分裂不分离(meioticnon-disjunction)非整倍体改变的形成机制非整倍体改变的类型染色体数目异常非整倍体(aneuploid)有丝分裂不分离嵌合体(mosaic)指体内同时存在染色体数目不同的两种或两种以上细胞系的个体。有丝分裂不分离(mitoticnon-disjunction)是指发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，即可形成嵌合体(mosaic)。嵌合体个体中各细胞系的类型和数量的比例，取决于发生染色体不分离的卵裂时间的早晚。46/47/45嵌合体个体47/45嵌合体个体有丝分裂不分离2N2N2N2N2N2N－12N＋12N2N－12N＋1染色体丢失(loss)或后期延迟(anaphaselag)染色体不分离(non-disjunction)非整倍体改变的形成机制非整倍体改变的类型染色体数目异常非整倍体(aneuploid)染色体结构畸变：指染色体部分片段的缺失、重复或重排。基础：染色体断裂和/或断裂后的异常连接染色体结构畸变衍生染色体(derivativechromosome)“平衡的”与“不平衡的”缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类缺失(deletion，del)末端缺失(terminaldeletion)4q274q134q25中间缺失(interstitialdeletion)缺失(deletion，del)重复

——部分三体型(partialtrisomy)缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类重复(duplication，dup)正位重复倒位重复倒位(inversion)重复

——部分三体型(partialtrisomy)缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类倒位(inversion，inv)臂内倒位(paracentricinversion)4q134q24臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)4p144q21倒位(inversion，inv)倒位(inversion，inv)易位(translocation)倒位(inversion)重复

——部分三体型(partialtrisomy)缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)4q2520q12易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)罗伯逊易位(robertsoniantranslocation)易位(translocation，t)罗伯逊易位(robertsoniantranslocation)易位(translocation，t)环状染色体(ringchromosome)易位(translocation)倒位(inversion)重复

——部分三体型(partialtrisomy)缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类环状染色体(ringchromosome，r)2q312p21p21q31环状染色体(ringchromosome，r)2q312p21环状染色体(ringchromosome，r)环状染色体(ringchromosome，r)等臂染色体(isochromosome)环状染色体(ringchromosome)易位(translocation)倒位(inversion)重复

——部分三体型(partialtrisomy)缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类等臂染色体(isochromosome，i)等臂染色体(isochromosome，i)双着丝粒染色体(dicentricchromosome)等臂染色体(isochromosome)环状染色体(ringchromosome)易位(translocation)倒位(inversion)重复

——部分三体型(partialtrisomy)缺失——

部分单体型(partialmonosomy)染色体结构畸变的种类双着丝粒染色体(dicentricchromosome，dic)6q2211p15有丝分裂染色体型畸变

&染色单体型畸变稳定型染色体畸变

&非稳定型染色体畸变染色体结构畸变的传递减数分裂结构杂合体衍生染色体重组染色体(recombinedchromosome)ABCD四射体易位(translocation，t)相互易位(reciprocaltranslocation)倒位环(inversionloop)臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)倒位环(inversionloop)臂间倒位(pericentricinversion)倒位(inversion，inv)染色体异常的后果和染色体病染色体畸变的后果自然流产先天缺陷携带者常染色体病先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)主要临床特征：严重智力低下，生长迟缓枕骨扁平，发际低眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖通贯手，小指内弯，有一指褶纹男性不育、女性偶有生育能力发病率1/600～800新生儿常染色体病先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)21三体型：占95％，47,XX(XY),＋21

由于减数分裂时21号染色体不分离所致其发病率随母亲年龄增高而增大常染色体病先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)嵌合型：占2～4％，46/47，＋21

早期卵裂时21号染色体不分离所致易位型：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)

由平衡易位携带者亲代传来

45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)常染色体病先天愚形(21三体综合征，Downsyndrome)21三体型：占95％，47,XX(XY),＋21

减数分裂时，21号染色体不分离发病率随母亲年龄增高而增大主要临床特征：生长发育障碍小眼，眼距宽，内眦赘皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心脏病(95％)特殊握拳姿势；摇椅样畸形足发病率1/4,000～5,000活婴男女比例为1:4常染色体病18三体综合征(Edwardssyndrome)常染色体病18三体综合征(Edwardssyndrome)中枢神经系统严重发育缺陷发育迟缓，严重智力低下小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮唇裂或腭裂预后不佳，45％在出生1月内死亡主要临床特征：发病率1/5,000～21,000常染色体病13三体综合征(Patausyndrome)猫叫样哭声，随年龄增长而消失智力发育迟缓，满月脸眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮腭弓高，下颌小先天性心脏病(50％)主要临床特征：发病率1/50,000常染色体病5p－综合征(猫叫综合征，Cri-du-chatsyndrome)1942年，Klinefelter首先描述1956年，病人的X染色质呈阳性1959年，患者核型为47，XXY发病率为1/850男性男性精神发育不全中为1/100男性不育中为1/10性染色体病先天性睾丸发育不全综合征(Klinefeltersyndrome)1961年，Sandburg首先描述核型为47，XYY发病率为0.11％男性男性精神病患者中占为3/100＞180cm：1/200＞190cm：1/30＞200cm：1/10性染色体病XYY综合征1938年，Turner首先描述1954年，发现患者的X染色质呈阴性1959年，Ford证实患者核型为45，X发病率为1/2,500～1/5,000女性性染色体病性腺发育不全(Turnersyndrome，Turner综合征)X单体型：45，X性染色体病性腺发育不全(Turnersyndrome，Turner综合征)嵌合型X等臂染色体X染色体其他结构畸变X单体型：45，X性染色体病性腺发育不全(Turnersyndrome，Turner综合征)1959年，Jacob首先描述，核型为47，XXX发病率为1/1,000女性新生儿女性精神病患者中占为4/1,000性染色体病X三体综合征脆性部位(fragilesite)Xq27.3——FraX性染色体病脆性X染色体(fragileXchromosome，FraX)综合征1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现性染色体病脆性X染色体(fragileXchromosome，FraX)综合征1/1,000的男性带有致病基因，20％不发病实际发病率为1/1,250～1/1,350其发病率是仅次于先天愚形的智力低下性疾病1/3的女性杂合子为轻度智力低下，出现率约1/2,0001969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现性染色体病脆性X染色体(fragileXchromosome，FraX)综合征FMR-1基因——Xq275'端有一个(CGG)nn＝

6～50正常人60～200前突变(premutation)200～230全突变(fullmutation)性染色体病脆性X染色体(fragileXchromosome，FraX)综合征群体遗传学医学群体遗传学(遗传流行病学)群体：指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个体群，也称为孟德尔式群体(Mendelianpopulation)。群体中的遗传平衡基因库：一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库(genepool)。基因频率和基因型频率基因频率(genefrequency)：指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于1。基因型频率(genotypefrequency)：指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于1。对于共显性和不完全显性性状有一对等位基因A

和a基因A

的频率为p

基因a

的频率为q基因型AA

的频率为D基因型Aa

的频率为H

基因型aa

的频率为R基因频率和基因型频率Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)D.H.HardyW.Weinberg一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。1.群体很大2.随机婚配3.没有突变4.没有选择5.没有大规模迁移Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)每个世代基因频率保持不变。p＋q＝1基因型频率按下列分布展开精子f(A)＝pf(a)＝q卵子f(A)＝pp2pqf(a)＝qpqq2p2＋2pq＋q2＝1p2:基因型AA的频率2pq:基因型Aa的频率q2:基因型aa的频率Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)每个世代基因频率保持不变。p＋q＝1基因型频率按下列分布展开p2＋2pq＋q2＝1Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)每个世代基因频率保持不变。p＋q＝1基因型频率按下列分布展开一个不平衡的群体只要经过一个世代随机婚配就可以达到遗传平衡。f(a)=qf(A)=1－q=q2Hardy-Weinberg定律隐性表型频率(发病率)＝隐性致病基因型频率q

＝

q2p

＝

1－q

常染色体隐性遗传病(AR)基因频率的计算2pqq2≈2qq2＝2q2pq≈

2q＝隐性表型频率＝发病率p

＝

1－q

基因频率的计算常染色体显性遗传病(AD)2pqp2

＋2pq≈1H

＝

2pq≈

2pq

＝

q2＝正常人的频率性别女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型频率p22pqq2pq男性表型频率＝男性基因型频率＝群体基因频率女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方XD中，男女发病比例为p/(p2＋2pq)＝1/2XR中，男女发病比例为q/q2＝1/q基因频率的计算X连锁基因基因频率的计算复等位基因(IA,IB,i)血型ABOAB基因型IAIA,IAiIBIB,IBiiiIAIB基因型频率p2＋2prq2＋2qrr22pqp＋q＋r＝1(p＋q＋r)2＝p2＋2pq＋q2＋2pr＋r2＋2qr

＝1f(IA)=pf(IB)=qf(i)=r影响群体遗传平衡的因素突变及突变间的平衡突变率(mutationrate)：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每百万个基因中有n个基因发生突变，即n×10－6/基因/代。突变突变一对等位基因A

和af(A)＝p，突变率为uf(a)＝q，突变率为vq＝uu

＋

vp

＝vu

＋

v

p

＝qv;

q

＝pu影响群体遗传平衡的因素突变及突变间的平衡选择及选择与突变间的平衡选择选择(selection)：指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。适合度(fitness)：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。一般用相对生育率(relativefertility)来衡量。选择系数(selectioncoefficient，S)：选择的作用常用选择系数来表示。S代表在选择作用下，降低的适合度，S＝1－f。几种遗传病患者的适合度

遗传病适合度黑矇性痴呆0视网膜母细胞瘤0软骨发育不全0.2甲型血友病0.29遗传性舞蹈症男0.82女1.25镰状细胞贫血0镰状细胞贫血(携带者)疟疾区1.26选择与突变间的平衡选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反突变选择01234567891011有害基因数目频率选择与突变间的平衡在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。选择压力(selectionpressure)突变压力(mutationpressure)选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反选择与突变间的平衡AD遗传病v

＝Sp

＝S×1/2H

AR遗传病u

＝Sq2XR遗传病u

＝Sq/3

XD遗传病v

＝Sp选择压力的变化对遗传平衡的影响选择压力的增强n1qn＝1q－AD遗传病AR遗传病选择压力的变化对遗传平衡的影响选择压力的放松AD遗传病AR遗传病q

＋M×10－6×n=2qqM×10－6n＝影响群体遗传平衡的因素突变及突变间的平衡选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变随机遗传漂变随机遗传漂变(randomgeneticdrift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。孤岛模型：有一对等位基因A和a，频率各为0.5AA×AAAA×AaAA×AaAA×aaAa×AaAa×AAaa×AAAa×AAAa×AaAa×AaAa×AaAa×aaaa×Aaaa×AaAa×aaaa×aaAAAaAaaaAAAaAaaaAA×AAaa×aa随机遗传漂变01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世代数25人基因A的频率2500人250人随机遗传漂变美洲印第安人ABO血型频率Blackfeet:IA0.5随机遗传漂变北美：IA0.018;IB0.009;i0.973影响群体遗传平衡的因素突变及突变间的平衡选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离隔离由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。建立者效应(foundereffect)：在一些隔离群体中，基因频率是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果。小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变可能起了重要的作用。影响群体遗传平衡的因素突变及突变间的平衡选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离迁移迁移迁移(migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称迁移压力(migrationpressure)。基因流：迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流(geneflow)。影响群体遗传平衡的因素突变及突变间的平衡选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离迁移近亲婚配近亲婚配近亲(closerelative)是指在3～4代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间的婚配称为近亲婚配(consanguineousmarriage)。亲缘系数(coefficientofrelationship)：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。近婚系数(inbreedingcoefficient，F)：近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率。近亲系数兄妹婚配(一级亲属)SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4舅甥女婚配(二级亲属)SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4半同胞婚配A1A2A3A4A1A1A2A2A5A6S近亲系数的估算F＝4×(1/2)n&F＝2×(1/2)n4×:两个共同祖先(4条染色体)n＝2×世代数2×:一个共同祖先(2条染色体)n:传递步骤n＝世代数1＋世代数2X连锁的基因女性有两条X染色体，可形成纯合子；男性只有一条X染色体，是个半合子。所以，只需计算女性的近婚系数F。由于交叉遗传：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1男性的X连锁基因不会传给儿子，传递概率为0X连锁基因的近亲系数姨表兄妹婚配(三级亲属)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S舅表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3X1X1X2X2X3X3姑表兄妹婚配(三级亲属)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S堂表兄妹婚配(三级亲属)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S平均近婚系数(averageinbreedingcoefficient，a)评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数(a)有重要的意义。平均近亲系数a

=ΣMi•FiNa

＞0.01遗传负荷遗传负荷(geneticload)

：指在一个群体中，由于致死基因(lethalgene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。来源于突变负荷和分离负荷。突变负荷(mutationload)：是指基因突变产生有害或致死基因，使群体适合度下降而给群体带来的负荷。突变负荷取决于突变率和突变基因的选择系数。AD的负荷AR的负荷XD的负荷XR的负荷分离负荷分离负荷(segregationload)：是指适合度较高的杂合子由于基因分离而产生适合度较低的显性纯合子(AA)与隐性纯合子(aa)，从而降低群体适合度的现象。分子病分子病(moleculardisease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1.运输性蛋白病2.凝血及抗凝血因子缺乏症3.免疫蛋白缺陷病4.膜转运蛋白病5.受体蛋白病6.胶原蛋白病血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。血红蛋白病人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病构成血红蛋白的珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和一对非α链组成，α链(α和ζ)由141个氨基酸组成，非α链(β,γ,δ和ε)由146个氨基酸组成。人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2G

2

2A

2

胎儿HbF

2G

2

2A

2

成人HbA

2

2

HbA2

2

2

人类珠蛋白基因簇血红蛋白病α珠蛋白基因簇

1

2

1

5‘3’16pter-p13.31313299100141β珠蛋白基因簇11p15.5

εG

A

ψ

1δβ5’3’13031104105146异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。血红蛋白病的分类血红蛋白病国际血红蛋白信息中心(IHIC)1998年的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过750种。ASyllabusofHumanHemoglobinVariants(1998)2ndEdition,byTitusH.J.Huismanetal.异常血红蛋白病血红蛋白病镰状细胞贫血异常血红蛋白病血红蛋白病镰状细胞贫血镰状细胞贫血(sicklecellanemia)是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。Sicklecelldisease(HbS)Herrick镰状细胞贫血镰状细胞贫血NormalSickleCellAnemiaSickleCellTraitMixBetachain——

6Glu

Val镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血O2HbAHbS镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血镰状细胞贫血血红蛋白M病异常血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白M病高铁血红蛋白症，为AD遗传病。α87组β92组单个碱基替换异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病单个碱基替换目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。HbS(镰状细胞贫血)β链谷氨酸6缬氨酸GAG→GTGHbE(中国人比较常见)β链谷氨酸26赖氨酸GAG→AAG单个碱基替换移码突变异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病移码突变移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。HbWayneα链UCC(138位)丢失一个“C”

肽链延伸到147位单个碱基替换移码突变整码突变异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病整码突变整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。HbGradyα链第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe

以后的氨基酸都是正常的单个碱基替换移码突变整码突变融合基因异常血红蛋白病发病机制血红蛋白病融合基因HbLepore：非α链由δ、β链连接而成融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。VH