内科学 多发性骨髓瘤课件

多发性骨髓瘤

(MultipleMyeloma)

SarahNewbury，女，39岁，1840年起乏力、骨痛，肱骨、股骨骨折1844年死亡，尸检：骨破坏明显多发性骨髓瘤最早的病例报道

定义

多发性骨髓瘤是一种浆细胞的恶性肿瘤.

骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破坏,瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白,导致正常免疫球蛋白合成受抑、贫血、肾功能衰竭等一系列临床表现。流行病学发病率

我国约1/10万西方国家4/10万发病年龄多在50-60岁男女比约3:2病因和发病机制IL-6HHV-8c-myc临床表现1.骨骼破坏全身骨髓可受累，骨痛为常见症状，最常见部位是骨髓中造血最活跃的部位，易合并骨折，常见部位按顺序为脊椎、肋骨、颅骨、骨盆、锁骨、肩胛骨。孤立性骨髓瘤。2.髓外浸润器官肿大，神经损害，POEMS综合征，髓外骨髓瘤，浆细胞白血病一骨髓瘤细胞对骨骼和其它组织器官

的浸润与破坏感染

正常多克隆免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，常见肺炎、尿路感染、带状疱疹。高粘滞综合征

血清M蛋白增多，尤见IgA型,血液粘滞性过高，血流缓慢、组织淤血和缺氧，头昏、眼花、胸闷、四肢麻木，心衰。出血倾向

M蛋白结合血小板、纤维蛋白单体及损伤血管壁。淀粉样变性和雷诺现象

IgD型多见淀粉变，器官肿大和器官功能不全.冷球IgM可见雷诺二骨髓瘤细胞分泌

单克隆免疫球蛋白引起的全身紊乱三肾功能损害游离轻链（尿本周蛋白）肾小管吸收后沉积高血钙

多尿和少尿高尿酸

肾小管沉积

可表现为蛋白尿，管型尿，急性肾功能衰竭，慢性肾功能衰竭病理生理与临床表现肾功能损害淀粉样变性高粘滞血症M蛋白易感染髓外浸润多发性骨髓瘤骨髓浸润

贫血细胞因子

骨质破坏骨痛高钙血症IL-6IL-6出血髓外骨髓瘤浆细胞白血病1、血象

贫血可为首发症状，血涂片见缗钱状叠迭，血沉快，晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。2、骨髓

细胞形态学异常浆细胞>10%，并伴有质的改变。

细胞免疫学骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+CD56+CD138+

细胞遗传学染色体数量、结构异常分子生物学80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性实验室检查

3、生化检查单克隆免疫球蛋白血症血清蛋白电泳固定免疫电泳免疫球蛋白定量高血钙,晚期肾衰可高血磷β2-微球蛋白和血清白蛋白CRP和LDHIL-6与肿瘤活动尿和肾功能

90%有蛋白尿，50%有本周蛋白,血BUN和Cr可增高

4、X线检查典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，见于颅骨、盆骨,常见脊柱、股骨、肱骨等处病理性骨折。

骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨.5、99m锝-亚甲基二膦酸盐（99mTc-MDP）γ骨显像

诊断标准1.骨髓浆细胞形态异常或活检证实为骨髓瘤2.血清有大量M蛋白及或尿中本周蛋白3.溶骨性病变或广泛骨质疏松凡具有上述三项中任何两项即可诊断;

诊断IgM型时一定要具备3项;

仅有1,3项属不分泌型;

如仅有1,2项须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆球蛋白血症多发性骨髓瘤的高危因素分类等等……等等……多发性骨髓瘤国际分期系统注：有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组鉴别诊断MM以外的其它浆细胞病：巨球蛋白血症，MGUS，继发性免疫球蛋白血症，重链病，原发性淀粉样变性反应性浆细胞增多症：慢性炎症，伤寒，SLE，肝硬化—多克隆引起骨痛和骨质破坏的疾病

骨转移癌，老年性骨质疏松，肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进--伴AKP增高

无临床症状和进展者，可不予治疗

冒烟型骨髓瘤惰性骨髓瘤疾病进展或有症状者需治疗：

化疗分子靶向药物造血干细胞移植对症治疗：双膦酸盐抑制骨破坏治疗原则马法兰+强的松（MP）马法兰+强的松+沙利度胺/雷利度胺（MPT）马法兰+强的松+万珂（MPV）长春新碱+阿霉素+地塞米松（VAD）

诱导化疗（NCCN）

非HSCT候选者泛素降解的蛋白质蛋白质蛋白酶体抑制剂在正常及肿瘤细胞中的作用蛋白酶体抑制剂阻断蛋白酶体，产生相反的细胞调节信号，干扰重要的细胞功能正常细胞:对促凋亡效应不如肿瘤细胞敏感正常细胞:

可以恢复肿瘤细胞:

难以处理过量的蛋白质肿瘤细胞:

可以导致细胞凋亡ppppppppp造血干细胞移植适应证自体造血干细胞移植(ASCT)

年龄≤65岁,功能状态好,且肾功能正常的患者。Allo–SCT年龄<50岁并有HLA匹配的患者。ＳＣＴ候选人应避免使用烷化剂化疗～27.500新发病例（欧盟）～70.000每年患病人数（欧盟）治疗平台缓解期治疗治疗复发活动性骨髓瘤难治复发有症状无症状～19,000每年死亡人数（欧盟）复发2050100M蛋白（g/l）多发性骨髓瘤疾病进展特点

定义:浆细胞恶性肿瘤病因及发病机制：感染、病毒、遗传、两次打击假说病理生理与临床表现：骨髓瘤细胞，单克隆免疫球蛋白，多发性骨质破坏，肾功能损害实验室检查：血象，骨髓，生化，X光，γ骨显像

诊断和鉴别诊断：骨髓细胞学、影像学检查、M蛋白治疗原则：化疗、分子靶向药物、造血干细胞移植、二磷酸盐小结谢谢！主要参考文献1.内科学,第7版，人民卫生出版社。2.ElaineS.Jaffeetal,周小鸽译，造血与淋巴组织肿瘤病理学和遗传学，人民卫生出版社，2006。3.张之南等，血液病诊断及疗效标准，科学出版社，2007。4.RobertA.kyle,S.VincentRajkumar,MultipleMyeloma,blood,ASH50thAnniversaryReviews,2008.5.Hoffman，HematologyBasicPrinciplesandPractice,4thed,2005.多克隆与单克隆Ig的产生多发性骨髓瘤:单克隆骨髓瘤细胞产生单克隆免疫球蛋白α2ALBβ

γα1M蛋白α2M蛋白固定电泳：明确种类，条件许可进一步定量血清尿IgG52%IgA21%IgD2%IgE<0.01%

轻链型()11%

重链型(G,A)<1%

两种或两种以上<1%

无分泌型1%IgM伴巨球蛋白2%

MM的类型(1827例的分析)多发溶骨性病损，病变内添满灰白、肉质的肿瘤浸泡后的脊椎可见多发溶骨性病损椎体骨密度不均且减低T4压缩性骨折脊椎骨破坏多发性骨髓瘤X光表现浆细胞形态MyelomacellC骨髓瘤细胞：核浆比例增大核染色质疏松，凝集成大块不呈车轮状排列，易见核仁胞浆灰蓝色，核旁淡染区消失正常浆细胞：核浆比例小，核偏位染色质呈车轮状或钟面状没有核仁浆丰富，染色深，核旁淡染区ACBD骨髓瘤细胞形态A火焰细胞：

vermilion染色，显示IgABRussel小体：樱桃红折光圆形小体C多核瘤细胞DMott细胞多个浅灰蓝色、葡萄样聚集物骨髓瘤细胞免疫学流式细胞仪检测CD38+/CD45-CD38+/lambda+del(13q)t(14)相关的染色体及基因NormalDeletion13MM以外的其它浆细胞病巨球蛋白血症

浆细胞样淋巴细胞克隆性增生，