利奈唑胺联合常规抗结核药物治疗结核性脑膜炎的临床疗效分析

利奈唑胺联合常规抗结核药物治疗结核性脑膜炎的临床疗效分析【摘要】目的通过比较广州某医院感染科利奈唑胺联合常规抗结核药物与常规抗结核药物方案治疗结核性脑膜炎的整体疗效及安全性，探讨利奈唑胺治疗结核性脑膜炎的可行性策略，为临床优化合理治疗方案提供参考依据。方法筛选出该院感染科于2020年12月至2022年11月期间收治的20例结核性脑膜炎确诊患者的病历，根据患者抗结核治疗用药方案不同，分为观察组12例与对照组8例。对照组采取异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇的四联抗结核方案进行治疗，观察组则在上述四联药物基础上加入利奈唑胺进行治疗，通过回顾性分析的方式，比较两组病例样本的临床总有效率、脑脊液生化指标（葡萄糖、氯化物、蛋白质、白细胞计数）水平和不良反应发生率，从而对结核性脑膜炎患者的临床治疗方案进行整体评价和疗效分析。结果治疗后两组患者的生化指标均有所改善，观察组脑脊液中的葡萄糖、蛋白质、白细胞计数水平略高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05），其氯化物低于对照组且组间差异有统计学意义（P<0.05）；观察组组内治疗前后四项指标差异均具有统计学意义（P<0.05），对照组组内治疗前后的氯化物、蛋白质、白细胞计数三项指标差异具有统计学意义（P<0.05），观察组临床总有效率略低于对照组，组间差异无统计学意义（P>0.05）；观察组不良反应发生率低于对照组，组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论利奈唑胺联合常规抗结核药物对TBM患者的各项脑脊液生化指标水平和病情恢复具有一定改善作用，且安全性良好。【关键词】利奈唑胺；结核性脑膜炎；抗结核药物；临床疗效分析

ClinicalEffectAnalysisofLinezolidCombinedwithConventionalAnti-tuberculosisDrugsintheTreatmentofTuberculousMeningitis[Abstract]ObjectiveBycomparingtheoverallefficacyandsafetyoflinezolidcombinedwithconventionalanti-tuberculosisdrugsandconventionalanti-tuberculosisdrugsinthetreatmentoftuberculousmeningitisinahospitalinGuangzhou,thefeasibilitystrategyoflinezolidinthetreatmentoftuberculousmeningitiswasdiscussed,whichprovidedareferenceforclinicaloptimizationofreasonabletreatment.MethodsThemedicalrecordsof20patientswithconfirmedtuberculousmeningitisadmittedtoourhospitalfromDecember2020toNovember2022werescreenedout.Accordingtothedifferentanti-tuberculosistreatmentregimens,theyweredividedintoobservationgroup(12cases)andcontrolgroup(8cases).Thecontrolgroupwastreatedwithaquadrupleanti-tuberculosisregimenofisoniazid+rifampicin+pyrazinamide+ethambutol.Theobservationgroupwastreatedwithlinezolidonthebasisoftheabovequadrupledrugs.Throughretrospectiveanalysis,thetotalclinicaleffectiverate,cerebrospinalfluidbiochemicalindexes(glucose,chloride,protein,whitebloodcellcount)andtheincidenceofadversereactionswerecomparedbetweenthetwogroups,soastoevaluateandanalyzetheclinicaltreatmentplanofpatientswithtuberculousmeningitis.ResultsAftertreatment,thebiochemicalindexesofthetwogroupswereimproved.Thelevelsofglucose,proteinandwhitebloodcellcountincerebrospinalfluidoftheobservationgroupwereslightlyhigherthanthoseofthecontrolgroup,andthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).Thechloridewaslowerthanthatofthecontrolgroupandthedifferencebetweenthegroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).Thereweresignificantdifferencesinthefourindexesbeforeandaftertreatmentintheobservationgroup(P<0.05).Thereweresignificantdifferencesinchloride,proteinandwhitebloodcellcountbeforeandaftertreatmentinthecontrolgroup(P<0.05).Thetotalclinicaleffectiverateoftheobservationgroupwasslightlylowerthanthatofthecontrolgroup,andtherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05).Theincidenceofadversereactionsintheobservationgroupwaslowerthanthatinthecontrolgroup,andtherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05).ConclusionLinezolidcombinedwithconventionalanti-tuberculosisdrugshasacertainimprovementeffectonthelevelsofcerebrospinalfluidbiochemicalindicatorsanddiseaserecoveryinTBMpatients,andhasgoodsafety.[Keywords]LinezolidTuberculousMeningitisAnti-tuberculosisdrugsClinicalefficacyanalysis目录TOC\o"1-3"\h\u1前言 11.1研究背景 11.2研究的目的与意义 31.3研究内容 32材料来源与统计方法 42.1调查对象 42.1.1纳入标准 42.1.2排除标准 42.2临床资料采集 42.3临床疗效评价 52.4统计方法 53结果 73.1一般人口学情况 73.2治疗患者脑脊液生化指标对比 73.2.1两组患者组间治疗前、治疗后脑脊液生化指标变化情况对比 73.2.2两组患者组间治疗前后差值比较 83.2.3两组患者组内治疗前后脑脊液生化指标比较 83.3治疗前后疗效对比 113.4治疗期间不良反应情况及发生率对比 114讨论 134.1病例样本选择 144.2治疗前后疗效分析 144.3治疗期间不良反应分析 164.4其他 165结论 19参考文献 20致谢 23前言研究背景结核病(Tuberculosis,TB)是世界上最普遍的传染病。近年来，由于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)的多重耐药菌株的出现以及高度易感的免疫缺陷个体数量的增加，结核病的发病率显著增加REF_Ref12700\r\h[1]。结核性脑膜炎(tuberculousmeningitis,TBM)是中枢神经系统结核中最常见、最致命的TB形式，其合并感染HIV-1的患者死亡率约为50%REF_Ref12815\r\h[2]，全球结核病患者中，TBM患者占比达1％～5％，在肺外结核患者中，占比高达5％～10％，是肺外结核当中最严重的感染急症类型，已引起全球公共卫生关注REF_Ref12867\r\h[3]。目前，敏感TBM的推荐治疗方案为WHO建议的2个月异烟肼(H)＋利福平(R)＋吡嗪酰胺(Z)＋乙胺丁醇(E)强化和10个月异烟肼(H)＋利福平(R)巩固治疗(2HREZ/10HR)，该方案是基于已知对肺结核有效的治疗方案，但却并未考虑不同抗结核药物穿透血脑屏障的能力REF_Ref12815\r\h[2]，且随着结核分枝杆菌发生基因突变增多等原因，常规抗结核药物治疗TBM的效果并不理想REF_Ref13011\r\h[4]。TBM仍然是导致大约一半的患者死亡或致残的主要原因REF_Ref13060\r\h[5]，病死率或神经致残率仍较高，仍缺乏最佳的治疗方案。但科学的治疗理念一直在原有基础上创新发展，目前有学者倡议运用联合治疗的方式作为治疗TBM的方针策略，即联合最新行之有效的抗MTB方案、及时预防和处理治疗过程中可能发生的并发症、辅以具有更强靶向作用的抗炎药物等措施，当中，抗菌药物联合方面涉及使用高剂量利福平和其它有靶向作用、血脑屏障渗透性良好的抗MTB药物REF_Ref12867\r\h[3]。最新版的中国中枢神经系统结核病诊疗指南REF_Ref13102\r\h[6]不仅在诊断、治疗、特殊管理问题和耐多药的处理等做了全面详尽的阐述，还提出许多可能让其重症患者获得效益的推荐意见，而这些推荐意见中联合的药物里便不乏有利奈唑胺的身影。WHO最新发布的2020年版指南首次提到在某些情况下,最好从5种药物，而不是4种药物开始，避免治疗开始后的药物替代现象发生，同时，新指南提出了一些主要新进展，当中治疗多药耐药结核病(MDR-TB)患者的新方案里含有利奈唑胺，也在沿用之前药物分组的基础上，对包含利奈唑胺在内的A组高效药物提出只要没有禁忌证均强烈推荐全部纳入MDR-TB等长程治疗方案的建议REF_Ref13249\r\h[7]。这些研究进展与科学指南的出现，为临床上使用新的五联药物方案治疗TBM提供了依据。利奈唑胺(linezolid，Lzd)，一种分子式为C16H20FN3O4的细菌蛋白合成抑制剂，早年经FDA批准主要用于耐药革兰阳性菌感染的治疗。利奈唑胺在耐药革兰阳性细菌中特殊的抗菌作用机制是只通过干扰翻译的起始阶段从而影响细菌蛋白质的合成，过程中不对肽基转移酶的酶活性产生影响，其独特的抗菌方式使得Lzd在体外不易引发耐药问题，和影响蛋白合成的其它抗MTB药物使用时也不易发生交叉耐药。随Lzd使用的推广以及研究人员对药物新应用的不断探索，许多研究表明Lzd在抗MTB方面具有较好的作用，其杀菌作用能较明显地覆盖MTB菌群的增殖期和静止期REF_Ref13011\r\h[4]。且由于Lzd的杀菌作用机制和特点以及具有良好的血-脑脊液屏障渗透性和药动学特性，使得利奈唑胺逐渐成为联合常规抗结核药物治疗TBM的研究热点之一。尚勇REF_Ref13507\r\h[8]等人选取了某院收治的68例重症TBM患者平分为两组进行前瞻性研究，两组都采用HRZE药物辅以对症支持治疗，不同的是观察组再加入Lzd进行治疗，随后进行对比分析，发现加入Lzd的抗结核方案的疗效优于单纯HRZE抗结核方案，能有效改善相关脑脊液细胞因子水平并提升总有效率等疗效指标。此外，国内学者陈永芳等REF_Ref13562\r\h[9]人、乔凯等REF_Ref13589\r\h[10]人、蒋玲等REF_Ref13628\r\h[11]人、孙峰等REF_Ref13674\r\h[12]人用类似的方法进行前瞻性或回顾性研究试验，都得出了加入利奈唑胺的观察组可显著改善疗效的结论，而国外学者RussellRKempker

等REF_Ref13706\r\h[13]、RSingla等REF_Ref13729\r\h[14]人也通过开展研究，得出的结果也不同程度地肯定了利奈唑胺对治疗TBM的疗效。文朋等REF_Ref13758\r\h[15]人对抗MTB药物治疗方案进行Meta分析，得出加入利奈唑胺的联合治疗方案，其临床治疗效果和安全性均较好的结论；AkosuaAdomAgyeman等REF_Ref13811\r\h[16]人在评估利奈唑胺治疗耐药结核病疗效和安全性的初步研究中也进行了系统回顾和荟萃分析，得出利奈唑胺是治疗多药耐药或广泛耐药结核病(MDR/XDR-TB)的一种可行选择，但应密切监测患者主要不良事件（如骨髓抑制和神经病变）的发生率等结论。对于五联治疗方案中可加入的另一药物莫西沙星，朱刚等REF_Ref13869\r\h[17]人通过观察对照实验，得出了相较于莫西沙星，含利奈唑胺的五联药物在治疗难治性TBM的临床应用上可有效改善症状、脑脊液生化指标水平，提高疗效及减少肝损伤的结论。研究的目的与意义现今，现有较新指南中罗列了几项含有利奈唑胺的抗结核药物方案来治疗TBM的治疗意见方案，上述研究虽都得出了利奈唑胺在治疗TBM上有效的结论，但也均表明了可能存在一定偏差，其数据来源与样本量也存在不同程度的局限性，部分实验的研究周期较短，故在评价Lzd治疗TBM的疗效和安全性上仍不够客观全面。且结合临床实际用药情况，其在我国临床上的使用还不够推广，因此目前对其使用后进行疗效对比分析的回顾性研究也相对较为有限，故其疗效与安全性尚需更多随机对照研究进一步评估和证实。临床上若使用该药仍应结合具体病人和病情谨慎个体化用药，同时警惕和密切监测其不良反应发生率。本文将通过收集相关资料数据进行回顾性分析研究，旨在进一步增加这方面评估其疗效与安全性的研究，探究利奈唑胺联合运用四联抗结核药物治疗TBM的可行性，进而为促进临床安全用药、优化临床合理治疗方案提供参考。研究内容通过收集广州某医院感染科2020年12月至2022年11月期间收治的20例结核性脑膜炎患者的病历，根据患者用药方案的不同，分为对照组（采用常规四联药物治疗方案）8例与观察组（采用常规四联联合利奈唑胺的治疗方案）12例，收集所纳入病例患者的一般情况资料（如性别、年龄、电子病历号等）、使用药物的情况（包括患者治疗过程中的用药方案、起止时间、剂量、频率、不良反应发生情况等）、治疗前后的疗效评价生化指标（包括葡萄糖、氯化物、蛋白质、白细胞计数水平）以及治疗前后其他相关情况，本文将回顾性分析目前该院感染科TBM患者经上述两种不同治疗方案后的疗效及安全性。

材料来源与统计方法调查对象采集广州某医院感染科2020年12月至2022年11月期间收治并使用异烟肼（异烟肼片便民，生产企业：广东华南，规格：100mg*100片/瓶）＋利福平[利福平胶囊（甲哌利福霉素），生产企业：GDHNYYJTYXGS-广东华南药业集团有限公司，规格：0.15g*100片/瓶]＋吡嗪酰胺（吡嗪酰胺片，生产企业：SYHQ-沈阳红旗制药有限公司，规格：0.25g*100片/瓶）＋乙胺丁醇（乙胺丁醇片，生产企业：GDHNYYJTYXGS-广东华南药业集团有限公司，规格：0.25g*100片/瓶）四联抗结核药物治疗或使用利奈唑胺[斯沃，生产企业：HR-PfizerFreseiusKabiNorgeAS,Norway（挪威）辉瑞，规格：300ml:600mg/袋；或斯沃，生产企业：HRZY-PfizerPharmaceuticalsLLC，规格：600mg*10片/盒]联用上述四联药物进行治疗的20例结核性脑膜炎确诊患者的病历，本次研究收集的TBM患者除采用上述抗结核药物治疗外，还根据临床实际病情情况采用降颅压治疗、糖皮质激素治疗等治疗措施，并根据患者不同的具体病情严重程度及治疗进展，合理调整相关的给药途径和药物剂量。纳入标准所有纳入研究的病例患者均符合结核性脑膜炎诊断标准REF_Ref13102\r\h[6]，疾病诊断明确并在住院期间就曾接受上述常规四联药物治疗或利奈唑胺联用常规四联药物进行抗结核治疗。排除标准（1）HIV阳性患者；（2）病历记录缺失或实验室检查相关项目记录不全的；（3）开始此次治疗前，6个月内曾用Lzd治疗过的病例；（4）在用药过程中因不可抗因素停止用药，导致无法进行用药评价的病例（如因其它原因死亡导致的停药）临床资料采集通过该院HIS信息系统、综合查询系统和住院电子病历EMR系统，筛选出符合条件的研究对象，从研究对象病历中采集患者一般情况（性别、年龄、病历号、住院时间等）、用药情况（包括患者治疗用药方案、用药起始和终止时间、用药剂量、用药频率、不良反应等）、治疗前后的疗效评价生化指标（包括葡萄糖、氯化物、蛋白质、白细胞计数水平）以及治疗前后其他相关情况（包括好转情况），从而对两组用药患者的疗效、用药安全性进行分析及比较。临床疗效评价结局指标：本次研究采用以下结局指标对对照组与观察组用药后的临床疗效进行评价。分析两组患者用药后的临床治疗疗效，评估期限为用药时起3个月内，用临床总有效率进行比较。疗效评价标准参考《临床疾病诊断与疗效判定标准》REF_Ref14039\r\h[18]并结合本项实验研究实际所掌握的患者病情资料数据进行科学、合理选用（详见表1）。总有效率=治愈率+好转率。比较两组治疗后约3个月及组内治疗前后的脑脊液生化检查结果指标（葡萄糖、氯化物、蛋白质、白细胞计数）水平；比较两组用药治疗期间不良反应发生率。表1临床疗效评价临床疗效判定评价标准未愈临床症状与体征无改善，脑脊液各项常规和生化指标改善不明显，颅脑MRI检查较用药前无改善或病灶无吸收；好转临床症状与体征有所改善，脑脊液蛋白质及细胞数均下降60%以上，脑脊液压力基本恢复正常，颅脑MRI检查较用药前病灶缩小或部分吸收；治愈临床症状与体征基本消失，脑脊液各项常规和生化指标基本恢复正常，颅脑MRI检查较用药前明显改善或完全吸收；统计方法数据收集过程中，原始数据的录入及整理采用最新版办公软件Excel表格，使用目前最新版SPSS27软件分析处理数据。对小样本计数资料数据，运用“构成百分比（%）”表示，使用Fisher精确概率法进行比较；对小样本计量资料数据，若呈连续正态分布，则使用“x±s”（平均值±标准差）表示，运用独立样本t检验或配对样本t检验进行组内和组间比较；若呈不连续正态分布，则以“M（Q1，Q3）”表示，采用秩和检验比较组内和组间数据。以上均以P<0.05表示差异有统计学意义。

结果一般人口学情况本次研究共纳入20例结核性脑膜炎确诊患者的病历作为研究对象，根据用药方案的不同，分为对照组（采用常规四联药物治疗方案）8例与观察组（采用含利奈唑胺的五联药物方案）12例，对照组中男性5例，女性3例，年龄区间为28-66岁，平均年龄（42.88±12.438）岁。观察组中男性8例，女性4例，年龄区间为21-67岁，平均年龄（48.50±15.831）岁，经比较两组的一般资料后，得其两者的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（见表2和表3）。表2两组病例患者性别比较[n（%）]组别例数（n）男（n，%）女（n，%）P值对照组85（62.50%）3（37.50%）1.000观察组128（66.67%）4（33.33%）注：与对照组相比，*P<0.05有显著差异。表3两组病例患者年龄比较（x±s）组别例数（n）年龄t值P值对照组842.88±12.438-0.8440.410观察组1248.50±15.831注：与对照组相比，*P<0.05有显著差异。治疗患者脑脊液生化指标对比两组患者组间治疗前、治疗后脑脊液生化指标变化情况对比分析并比较本次研究中两组患者治疗前的四项指标水平，观察组的葡萄糖平均指标值水平为（1.87±1.11）mmol/L、氯化物平均指标值为（115.61±9.80）mmol/L，易知均低于对照组，观察组的蛋白质平均水平为[1.25(1.09,1.68)]g/L、白细胞计数平均指标值为[220.00(62.25,374.00)]×106/L，两者平均总体生化指标值均高于对照组，其中两组患者治疗前的葡萄糖、蛋白质生化指标差异具有统计学意义（P<0.05），综上，提示观察组TBM患者的病重程度可能重于对照组患者（见表4）。将本次研究两组患者治疗后约3个月的脑脊液生化指标水平进行处理和比较，可得观察组的平均葡萄糖水平为（3.22±0.54）mmol/L、平均氯化物水平（122.63±2.61）mmol/L、平均蛋白质水平（0.68±0.28）g/L、平均白细胞计数值[17.00（6.00,20.75）]×106/L，其中观察组平均氯化物水平与对照组平均氯化物水平（126.58±2.81）mmol/L对比后得两组患者的平均氯化物指标值具有显著性差异（P<0.05），剩余其它指标差异无统计学意义（P>0.05），但两组病例的生化指标水平都有不同程度的改善（见表5）。两组患者组间治疗前后差值比较在SPSS27软件中，分别导入本次研究整理完毕后的两组治疗前后脑脊液生化指标的数据进行计算差值，再比较，得观察组的治疗前后差值的绝对值均比对照组绝对值大，其中观察组葡萄糖治疗前后差值为（-1.35±0.70）mmol/L，对照组为（-0.21±0.52）mmol/L，比较两组葡萄糖治疗前后差值，得其差异有统计学意义（P<0.05），t值为3.929（见表6）。两组患者组内治疗前后脑脊液生化指标比较比较研究中两组病例患者治疗前后的生化指标数值，随即得到观察组治疗前后的四项指标数值差异均有统计学意义（P<0.05），当中的葡萄糖、蛋白质、白细胞计数指标值的差异具有极显著性（P<0.01）；而对照组治疗前后的仅氯化物、蛋白质、白细胞计数三项指标数值的差异有统计学意义（P<0.05），其中对照组治疗前平均葡萄糖水平为（2.91±0.51）mmol/L，治疗后约3个月为（3.12±0.38）mmol/L，经比较得其差异不显著，并无统计学意义（P>0.05），t值为-1.156（见表7）。表4两组患者治疗前脑脊液生化指标对比组别例数（n）葡萄糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)蛋白质(g/L)白细胞计数(×106/L)对照组82.91±0.51120.25±3.800.91(0.70,1.20)183.00(20.75,352.00)观察组121.87±1.11*115.61±9.801.25(1.09,1.68)*220.00(62.25,374.00)t值或Z值2.4811.269-2.277-0.540P值0.0230.2210.0210.610注：若服从正态分布，以“x±s”（平均值±标准差）表示，若不服从正态分布，以“M（Q1，Q3）”表示。与对照组相比，*P<0.05有显著差异。表5两组患者治疗后脑脊液生化指标对比组别例数（n）葡萄糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)蛋白质(g/L)白细胞计数(×106/L)对照组83.12±0.38126.58±2.810.48±0.214.00（1.25,29.00）观察组123.22±0.54122.63±2.61*0.68±0.2817.00（6.00,20.75）t值或Z值-0.4443.218-1.867-1.089P值0.6620.0050.0790.292注：若服从正态分布，以“x±s”（平均值±标准差）表示，若不服从正态分布，以“M（Q1，Q3）”表示。与对照组相比，*P<0.05有显著差异。表6两组患者治疗前后指标差值对比组别例数（n）葡萄糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)蛋白质(g/L)白细胞计数(×106/L)对照组8-0.21±0.52-5.55(-11.28,-2.65)0.46±0.42163.00(20.50,309.50)观察组12-1.35±0.70*-9.05(-14.5,-4.73)0.81±0.61207.00(45.25,359.75)t值或Z值3.929-1.003-1.423-0.386P值0.0010.3430.1720.734注：若服从正态分布，以“x±s”（平均值±标准差）表示，若不服从正态分布，以“M（Q1，Q3）”表示。与对照组相比，*P<0.05有显著差异。表7两组患者组内治疗前后脑脊液生化指标对比组别例数（n）检测指标观察时间葡萄糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)蛋白质(g/L)白细胞计数(×106/L)对照组8治疗前2.91±0.51120.25±3.800.94±0.35183.00(20.75,352.00)治疗后3个月3.12±0.38126.58±2.81＊0.48±0.21＊4.00(1.25,29.00)＊t值或Z值-1.156-3.4183.125-2.380P值0.2860.0110.0170.016观察组12治疗前1.87±1.11115.61±9.801.25(1.09,1.68)220.00(62.25,374.00)治疗后3个月3.22±0.54＊122.63±2.61＊0.68(0.55,0.73)＊17.00(6.00,20.75)＊t值或Z值-6.672-2.257-2.981-2.981P值0.0000.045<0.001<0.001注：若服从正态分布，以“x±s”（平均值±标准差）表示，若不服从正态分布，以“M（Q1，Q3）”表示。组内与治疗前比较，＊P<0.05有显著差异。治疗前后疗效对比对本次研究两组患者治疗后临床疗效进行分析评估，经反复斟酌后判定得到观察组治愈病例数2例，好转9例，未治愈1例；对照组好转病例数8例，治愈和未治愈均为0例。整理并计算为临床总有效率（总有效率=治愈率+好转率），经计算处理得对照组治疗后总有效率为100.00%，观察组为91.67%，比较得到两者差异无统计学意义（P>0.05）的结果（见表8）。表8两组患者治疗后临床总有效率对比[n（%）]组别例数（n）未愈好转治愈临床总有效率对照组80(0.00)8(100.00)0(0.00)8(100.00)观察组121(8.33)9(75.00)2(16.67)11(91.67)P值1.000注：与对照组相比，*P<0.05有显著差异。治疗期间不良反应情况及发生率对比对本次研究两组患者治疗期间出现的各种不良反应情况进行综合判断分析，结合使用抗结核药物可能发生的不良反应，分析病历中记录的不良反应是否达到列入比较的标准，将病历记录中医师描述为可能为抗结核药物所致的不良反应进行据实统一收集，收集内容包括了一名患者出现1种以上不良反应的情况，具体情况整理如下（见表9）。随后进行计算并对比，得对照组治疗期间的发生情况占组内比例75.00%，观察组占组内比例41.67%，组间病例的不良反应发生率差异不显著，无统计学意义（P>0.05）（见表10）。表9两组患者治疗期间出现的各种不良反应情况[n（%）]组别例数（n）皮疹贫血肝功能异常尿酸升高血小板减少周围神经损害对照组82(25.00)0(0.00)3(37.50)2(25.00)1(12.50)0(0.00)观察组122(16.67)2(16.67)3(25.00)1(8.33)0(0.00)1(8.33)表10两组病例患者治疗期间不良反应发生率对比组别例数（n）有不良反应无不良反应不良反应发生率对照组86275.00%观察组125741.67%P值0.197注：与对照组相比，*P<0.05有显著差异。

讨论众所周知，利奈唑胺是一种能抑制蛋白质合成的噁唑烷酮类抗生素，其特殊的抗菌机制使其不易发生交叉耐药和诱发细菌耐药，有良好的血-脑脊液屏障渗透性和药动学特性，可有效通过血脑屏障并在脑内病灶区维持有效杀菌浓度，其杀菌作用能明显覆盖MTB菌群的增殖期和静止期，因此随着近年来对Lzd研究的深入，有研究表明可将Lzd用于各种耐药性TBREF_Ref14157\r\h[19]，Mikiashvili等REF_Ref14229\r\h[20]通过对100例耐药结核患者进行试验，得出口服Lzd临床有效率可达79%的结果。最新指南REF_Ref13102\r\h[6]和许多研究[8-16]都不同程度地肯定了Lzd在治疗TBM中的疗效。对比部分传统抗结核药物（如利福平和乙胺丁醇）的血-脑脊液屏障渗透性差在治疗TBM的局限性，以及加上TBM疾病本身的复杂性，也有研究表明Lzd联合四联药物应用于重症TBM或难治性TBM患者中具有良好疗效，且用药安全性良好，甚至有助于提高重症TBM治愈率的结论REF_Ref14287\r\h[21]。利奈唑胺联合传统抗结核药物的治疗方案正逐步应用于临床，但在我国临床上的应用还不够推广，尚需更多结合具体临床实际TBM病例的前瞻性及回顾性临床研究来加以验证其可行性。本文利用广州某三甲医院20例结核性脑膜炎确诊患者的病历，通过比较观察组患者（采用利奈唑胺联合四联药物的治疗方案）12例与对照组患者（采用常规四联药物治疗方案）8例的四项脑脊液生化指标水平、临床总有效率和不良反应发生率等指标，来探寻临床上使用利奈唑胺治疗结核性脑膜炎的可行性策略。利用SPSS27软件进行数据处理，对各项脑脊液生化指标进行组间和组内比较，分析整理后得到以下结果：经治疗后约3个月，两组病例患者的生化指标水平都有不同程度的改善。列入研究的四项脑脊液指标值中，观察组治疗后的平均葡萄糖、蛋白质、白细胞计数值均略高于对照组，分析得此三项指标值均无显著性差异（P>0.05），其氯化物平均数值比对照组低且此项指标值组间差异具有显著性（P<0.05）；观察组组内治疗前后的四项指标值差异均有统计学意义（P<0.05），其中值得指出的是，其治疗前后的葡萄糖、蛋白质、白细胞计数指标值具有极显著性差异（P<0.01），t值或Z值依次为-6.672、-2.981、-2.981；对照组组内治疗前后除葡萄糖指标值无显著性差异（P>0.05）外，其余的数值差异均具有统计学意义（P<0.05）。对两组组间的临床治疗效果进行分析和计算，对照组组内临床总有效率为100.00%，观察组为91.67%，其中观察组2例治愈，1例未愈，该组其余患者均同对照组一致经分析评估为好转，经SPSS分析后得该评价指标的差异并无统计学意义（P>0.05）。通过整理归类并计算，得对照组不良反应发生情况占组内比例75.00%，观察组组内占比41.67%，此项评价指标的组间差异也无统计学意义（P>0.05）。基于上述数据处理结果，比较两组结局指标，另综合分析两组患者病情情况，可初步得出短期在四联抗结核治疗方案中加用利奈唑胺对TBM患者的脑脊液生化指标水平具有一定的改善作用、可促进患者病情恢复且安全性良好的结论。基于本次研究结果，可为临床上TBM的治疗提供一种可行性选择与参考依据。但本次研究尚不能得出加用利奈唑胺后的五联药物治疗方案比单纯四联抗结核方案更具有明显优势的结论，对于能否显著提高结核脑膜炎治愈率与安全性的问题，仍需更大数量的样本研究来加以探寻和验证。此外，鉴于本次研究存在许多误差及局限性，且可列入病例样本数量小，可能造成上述结论存在偏倚，故进行以下详细分析讨论。病例样本选择在本项研究中，列入的病例样本均为诊断明确的TBM患者，比较该院列入研究的病例样本的一般资料可知其差异无统计学意义（P>0.05），得出具有可比性的结果，从而为继续开展实验研究提供基本前提。本项研究原计划为采集该院三年内收治的、符合研究要求的TBM患者的病历资料，尽量收集足够多的样本量进行研究，但基于该院病例记录管理系统更新，使2020年以前更多的患者病历无法正常获取等外界局限性因素，在数据收集过程中，实际采集的是该院2020年12月到至2022年11月期间收治的TBM患者的资料，可获取的样本资料大幅度减少，基于应符合本次研究列入标准与排除标准的基本筛选条件，最终可列入的病例样本仅为20例，基本可符合小样本数据研究标准，因此研究可进一步开展。但由于样本量获取的局限性，导致本项研究病例样本数量小，可能造成研究结果误差偏大导致最终结论不够准确，加上本次研究的患者虽随机来源于全国各地，但数据采集仅限于该院范围，因此本项研究可能不具有广泛代表性，故基于上述，仍有必要开展更大样本数量及更广泛地区的研究来进行验证。治疗前后疗效分析部分病例在本次研究中未达重症TBM的诊断标准，且由于病历及检验记录中脑脊液压力、脑脊液ET、NSE、NGF水平及评估GCS评分REF_Ref14389\r\h[22]的相关病情描述记录不完整等外界实际因素，故列入本研究进行疗效评价的结局指标为结合可获取患者所做检查和病历的完整记录情况的前提条件下，借鉴《临床疾病诊断与疗效判定标准》REF_Ref14039\r\h[18]的公认评价指标及相关文献研究[23-REF_Ref14601\r\h24]科学选用指标的前车之鉴，综合考虑后合理选定。此外，加上对患者用药后及出院时症状体征改变情况的综合评估分析，能较为客观准确地评价出TBM患者的临床疗效结局。本次研究属于回顾性研究，针对临床上数据收集过程中遇到的实际问题，对上述所得到的各项脑脊液生化指标水平结果、临床总有效率结果进行以下分析。考虑由于病例样本量有限及实际上临床患者病情进展不同，故列入的病例样本在治疗用药时间上存在不完全一致的情况，为了确保实验疗效评价指标具有可比性，本次研究结合两组患者服药后可作为评估治疗后疗效的检查时间进行划定统一，使用从开展治疗起约3个月后的在院或返院时所做脑脊液生化指标的检查结果进行比较，临床总有效率的评估时间期限也划定为治疗后3个月。因在患者实际就诊过程中，存在部分患者症状病情好转后选择拒绝再行查脑脊液检查便出院或出院后病情未复发而自行选择不再返院复查等情况，导致部分病例没有能列入分析的治疗后脑脊液指标结果，故针对病例样本中存在观察组中有4例患者、对照组1例患者治疗好转出院时所做脑脊液生化检查不符合治疗后约3个月的检查指标时间节点或出院后未按划定时间内返院复查脑脊液检查的情况，本次研究经综合考量，结合病人病情好转情况及两组整体治疗后的指标变化情况，决定采用两组病例其余各自治疗后的有效检查指标水平的平均值作为上述4例观察组患者及1例对照组患者的治疗后指标水平结果，从而得到两组患者脑脊液生化指标的完整原始数据最终进行分析处理。结合治疗前两组病例的四项脑脊液指标值来分析，观察组的葡萄糖、氯化物的平均总体指标值均比对照组低，蛋白质、白细胞计数的平均总体生化指标值均比对照组高，其中两组治疗前的葡萄糖和蛋白质的平均指标值有显著性差异（P<0.05），可初步获知观察组治疗前的病情可能比对照组较严重的信息；此外，从对照组治疗前后的数据分析中不难发现，对照组治疗前葡萄糖指标的平均值±标准差为（2.91±0.51）mmol/L，治疗后约3个月的为（3.12±0.38）mmol/L，而临床上脑脊液葡萄糖指标正常值范围为2.5～3.9mmol/L，表明前后指标值均在正常值范围内，此可能为导致对照组治疗前后葡萄糖指标的差异无统计学意义的主要因素，同时也提示对照组患者病情可能均较轻的信息。在面对该类医院病例样本所遇到的实际问题，虽通过上述试验控制方法，最大限度地程度确保了本实验研究的平行性和可比性，使本研究可以继续顺利开展，但也不排除上述可能导致疗效结果存在偏倚。治疗期间不良反应分析针对列入的不良反应判定问题，首先先对研究涉及到的抗结核药物在治疗过程中可能出现的常见与新发现不良反应开展系统学习和了解。对于利奈唑胺，其常见不良反应包括有胃肠道反应、骨髓抑制和乳酸性酸中毒等REF_Ref14656\r\h[25]，除此之外，还有新发现的不良反应相关报道如近年有相关研究文献报道了利奈唑胺有周围神经炎损伤的个案REF_Ref14696\r\h[26]；其他四种抗结核药物的不良反应等在《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》REF_Ref14732\r\h[27]、《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》REF_Ref14774\r\h[28]均有提及，主要包括肝肾损伤、胃肠道反应、过敏反应、周围神经病变等。通过文献资料系统学习治疗过程中可能出现的不良反应后，再请教该院相关专科医师目前临床上常发生的不良反应情况，结合理论与实践，为评估不良反应发生率的顺利进行提供重要科学前提。在数据收集的实际过程中，划定出现不良反应的判断期限为治疗期间所引发的，在时间因果关系上严格限定筛选，将本次研究两组患者治疗期间出现的各种不良反应结合所使用的抗结核药物常见可能发生的不良反应进行判断分析后再列入，同时将病历中专科医师描述为可能是抗结核药物所致的不良反应也列入采集范围，最终得到在研究中出现的不良反应有皮疹、贫血、肝功能异常、尿酸升高、血小板减少及周围神经损害6种，结合上述系统学习的基础及向专科医师查证后，确认上述6种均为抗结核药物治疗过程中常见可能发生的不良反应。上述列入不良反应的方法虽最大限度地确保了不良反应发生率比较结果的准确性，但由于列入研究的两组患者中多数所患疾病不仅有TBM一种，在此治疗过程中部分患者因病情复杂，加用的其他对症治疗的部分药物也有增加不良反应发生的可能性，故不排除所得结果仍有误差存在的可能。其他《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》REF_Ref14823\r\h[29]指出A组抗结核药物利奈唑胺可应用于MDR-TB和XDR-TB等的治疗。贾庆涵REF_Ref14888\r\h[30]在河南省某院开展的研究中得出对于重症TBM患者的临床治疗来说，利奈唑胺与抗结核药物联用可显著优化治疗效果，可在临床进行应用及推广的结论。而目前临床上的五联治疗方案确实也多倾向用于治疗重症TBM或耐多药TBM的病例中，在本项研究所针对的患者用药中也有所体现。基于此种临床用药的实际情况，对两组患者进行个案分析，结合上述两组脑脊液生化指标水平分析，进一步对两组病例的临床症状体征和其他辅助指标进行综合分析，印证了观察组患者TBM病情及指标比对照组均较重的结果。此结果在一定程度上对本研究疗效比较的最终结论有影响，也可能是导致本次实验无法得出利奈唑胺联合常规四联药物治疗结核性脑膜炎明显优于传统四联抗结核治疗方案结论的现实干扰因素之一。观察组中有1例患者在治疗期间家属要求带药出院，出院当天仍有TBM相关症状，考虑符合纳入标准且治疗期限临近3个月而列入研究，结合临床症状等将该病人评估为未治愈，期间虽带五联药物院外服用，但院外服药期间患者用药依从性如何及是否规范用药的问题，从现有病历中无从考证，故不排除是降低观察组临床总有效率的原因。另有研究指出长时间使用利奈唑胺时要注意用药剂量选择，注意是否联合其他易引起周围神经炎的药物及其发生时间等，提出若出现肢体麻木、视力减退等神经系统症状应及时就医的建议REF_Ref14696\r\h[26]，而此次研究观察组中，有1例患者在院外用药期间出现四肢麻木的周围神经损害相关不良反应，病历记录中分析可能为异烟肼所致，但经客观分析，考虑此患者在院外用药时未及时根据病情变化调整用药物剂量等因素也可能导致该不良反应的发生。研究的20例病例中，7名患者出现1种不良反应、4名患者有1种以上不良反应，9名患者不出现不良反应，此种差异情况为药物治疗所致的随机结果，但不可排除包含有患者自身个体差异的情况所致。综上可得，患者依从性、个体差异、不规范用药等潜在可能情况均可使不良反应发生率增加，造成试验结果存在偏倚。本研究人员在开展本次研究之前对相关指南、大量文献研究及进展进行阅览和学习，具有一定的知识储备，数据分析过程中，请教专业导师和运用最新版的SPSS27分析软件进行辅助分析，为试验结果的准确性提供基本保证。但在数据收集及处理过程中，发现医院系统中的部分病历的数据记录不太完整，用药记录不太规范的问题，如未完整记录病人治疗期间脑脊液压力及体温变化值等，使研究可用的疗效判断辅助指标减少，部分用药日期的记录存在重叠的问题，加之本研究人员对病历记录中的病情分析缺乏专业视角上的辩证分析能力和敏锐度，在分析患者复杂的病情进变化上具有局限性，上述问题均有可能导致收集得到的原始数据存在误差。综上所述，本项研究开展过程中虽存在许多现实干扰因素，不排除有误差存在的可能，但该研究是基于大量文献研究的学习和专业导师的指导等前提下完成的，通过划定客观合理的排除标准与列入标准，收集合适的样本数量，最大限度地控制试验调查条件，在现有可获取数据来源的基本前提下选用尽可能多且公认有效的临床疗效指标来评估疗效结果等方法，以确保研究结果的准确性，得出的结论提示利奈唑胺联用常规四联药物的治疗方案可视为TBM治疗的一种可行性选择，与之前该类相关文献研究结果基本相符，该研究结果具有一定的临床参考价值。

结论该院感染科的观察组（采用利奈唑胺联合常规四联药物的治疗方案）12例TBM患者，对照组（采用常规四联药物治疗方案）8例患者，研究结果显示如下：1.治疗后约3个月两组患者的生化指标均有不同程度的改善，观察组脑脊液中的葡萄糖、蛋白质、白细胞计数水平略高于对照组，而氯化物比对照组低且该指标值差异有统计学意义（P<0.05）；观察组组内治疗前后的四项脑脊液生化指标值差异均有统计学意义（P<0.05），当中组内葡萄糖、蛋白质、白细胞计数指标值有极显著性差异（P<0.01）；对照组组内治疗前后仅氯化物、蛋白质、白细胞计数三项指标值差异具有统计学意义（P<0.05）；2.对照组组内临床总有效率为100.00%，观察组组内占比91.67%，其组间差异无统计学意义（P>0.05）；3.对照组组内不良反应发生率为75.00%，观察组组内占比为41.67%，其组间差异也无统计学意义（P>0.05）；综上所述，另综合考虑两组患者前后病况改善情况，可初步得出利奈唑胺短期联合常规四联药物对TBM患者的脑脊液生化指标水平和病情恢复情况具有一定改善作用，且安全性良好的结论。基于试验病例样本量较小、调查对象有一定区域局限性问题及可能存在上述误差等情况，可能造成本研究结论存在偏倚，仍需在今后临床上进一步开展更大样本数量及更广区域的研究来加以考证。

参考文献ArshadA，DayalS，GadheR，etal.Analysisoftuberculosismeningitispathogenesis，diagnosis，andtreatment[J].JClinMed，2020，9(9):2962.DavisAngharadG，WassermanSean，MaxebengulaMpumi，etal.Studyprotocolforaphase2Atrialofthesafetyandtolerabilityofincreaseddoserifampicinandadjunctivelinezolid，withorwithoutaspirin，forHIV-associatedtuberculousmeningitis[LASER-TBM][J].Wellcomeopenresearch，2021，6(6):136-136.王乐乐，郭建琼，李俊刚，等.结核性脑膜炎治疗研究进展[J].中华临床感染病杂志，2021，14(05):392-398.黄继康，刘斌.利奈唑胺联合抗结核药物治疗结核性脑膜炎疗效和安全性的Meta分析[J].药物评价研究，2021，44(01):179-188.DonovanJ，ThwaitesGE，HuynhJ.Tuberculousmeningitis:wheretofromhere[J].CurrOpinInfectDis，2020，33(3):259-266.2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南[J].中华传染病杂志，2020，38(07):400-408.杨松，王乐乐，韩梅，等.世界卫生组织耐药结核病治疗整合指南(2020年版)解读[J].国际呼吸杂志，2021，41(06):401-409.尚勇，沈伊鹤，张清艳，等.利奈唑胺联合HRZE抗结核方案治疗重