传染病防治：病毒性肝炎

传染病防治：病毒性肝炎内容提要本节介绍了甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎的流行病学、临床表现、治疗和预防。重点介绍了慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物、适应证、最新的推荐治疗方案；慢性丙型肝炎的标准治疗方案及疗效的影响因素；重型肝炎的临床表现、诊断标准及治疗。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的、以肝脏炎症和坏死性病变为主要特征的一组传染病。目前已确定的肝炎病毒有5种，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）。虽然其他病毒感染也可伴随肝脏损害，但主要引起肝脏以外的临床表现，故不包括在本章的讨论范围之内。一、甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎虽然引起甲型病毒性肝炎（HA）和戊型病毒性肝炎（HE）的病原不同，但两者的流行病学和临床特征非常相似，通过粪-口途径传播，仅引起急性病毒性肝炎，不会演变为慢性。（一）病原学HAV是一种单股线状正链RNA病毒，基因组长约7.5kb，仅含一个读码框架，现归属于小RNA病毒科中的肝病毒属(hepatovirus)。HAV颗粒为球形正20面体，直径为27nm，无包膜结构。HEV基因组为单股正链RNA，全长约7.5kb，含3个读码框架，现归类于戊型肝炎病毒属（Hepevirus）,但该属暂不归任何科。病毒颗粒为圆球状，直径为27～34nm，无包膜。HEV至少可分为四个基因型。I型多见于亚洲和非洲，II型主要见于墨西哥和几个非洲国家。I型和II型又称为H类，即仅分离于离于人类。III型分布广泛（但不包括非洲国家），多分离于急性散发病例和/或猪，IV型分布于亚洲国家，也分离于病人和/或猪。III型和IV型又称为Z类，主要天然宿主为猪，但已从猪以外的多种动物，如鹿、驴等中分离到该毒株。因此，戊型肝炎也是一种人畜共患病。中国HEV病毒株主要为I型，一部分为IV型。（二）流行病学1、传染源患者和隐性感染者是HA和基因型I和II型HE的主要传染源。III和IV型HE的主要传染源为猪和患者，鹿、牛、鸡、羊、啮齿动物也可能是HEV的自然宿主，成为散发性戊型肝炎的传染源，但不易引起戊型肝炎爆发性流行。2、传播途径HA和HE主要传播途径均为粪-口途径。日常生活接触是散发性HA的主要传播方式，食入被HAV污染的水源和食物是爆发性流行的最主要传播方式，如1988年上海甲肝大流行就是食用了HAV污染的启东毛蚶引起的。与HA不同，人与人之间的接触不易传播HE。3、易感人群人对HAV普遍易感，但多发于儿童，由于抗HAVIgG可通过胎盘从母体传给胎儿，因此，6个月以下的婴儿一般不发生HAV感染。随着年龄的增长，血清抗HAV抗体阳性率增加，易感性亦随之下降。发达国家HA的发病率较低，抗HAVIgG抗体阳性率仅为15～25％，而发展中国家及经济落后国家发病率相对较高，抗HAVIgG抗体阳性率可达80％以上。HA痊愈后可获终身免疫力。人群也对HEV普遍易感，青壮年发病率高，儿童和老人发病率较低。由于HE愈后仅产生一定的免疫力，故可再次感染HEV。4、流行特征HA和HE流行情况与社会、经济状况和卫生水平密切相关，多见于经济欠发达的国家。我国HA发病率呈逐年下降的趋势，2007年发病率为1.66/10万，主要城市已经达到了世界卫生组织规定的低流行区水平。HA的流行在温带地区具有季节性，我国多数地区甲型肝炎的流行以冬、春季为主，但近年来，在有些地区这种季节性已不太明显。流行形式一般为散发。戊型肝炎也有明显季节性，流行多发生于雨季或洪水后。水源和食物污染可造成HA和HE的爆发流行。（三）发病机制和病理HAV侵犯的主要靶器官是肝脏。一般认为，HAV不直接引起肝细胞病变，肝脏损害是机体针对HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的。在HAV感染过程中，HAV特异的T细胞的细胞毒性作用、细胞因子的直接抗病毒作用以及中和抗体的产生是HAV清除的机制。HA最常见和最早期的肝细胞病变为气球样变。肝组织病变进一步发展，可出现肝细胞灶性坏死与再生。重型肝炎时还可见大量肝细胞坏死。肝脏病变在黄疸消退后1～2个月以后才恢复正常。目前认为,HE肝细胞损伤也是细胞免疫反应介导的肝细胞溶解所致。戊型肝炎肝组织病理学的特点有别于其他类型的急性肝炎，几乎一半患者存在淤疸性肝炎，表现为毛细胆管内胆汁淤积、实质细胞腺体样转化，而肝细胞变性改变却不明显。另外一些患者，其肝组织的病理改变类似于其他类型的急性病毒性肝炎，主要改变是肝细胞气球样变、门脉区炎症，严重时可有小片状或大面积坏死。（四）临床表现HAV感染的潜伏期为15～45天，平均30天。HEV感染的潜伏期为2～10周，平均40天。两者的临床表现类似，可表现为隐性感染、亚临床感染或临床感染，病程一般呈自限性，无慢性化。HAV感染后病情的轻重主要与年龄有关，年龄越轻，症状相对较轻，年龄小于1岁和5岁的HAV感染者，无症状的比例分别为99％和90％，15岁以上的HAV感染者，显性感染的比例增加至24％。儿童感染HEV后，多表现为亚临床型，成人则多为临床型感染。1、急性黄疸型病程可分为黄疸前期（前驱期）、黄疸期和恢复期，总病程为1～4个月，偶有超过6个月者，但不会超过1年。多以发热起病，随后出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐，可伴有上腹部不适、腹痛、腹泻。尿色逐渐加深，至本期末呈浓茶状。部分病例以发热、上呼吸道症状等为主要表现。少数病例有关节酸痛、皮疹、荨麻疹。可见肝脏轻度肿大，伴触痛和叩击痛，血清转氨酶显著升高。此期一般持续3～7天。到黄疸期，自觉症状可有所好转，发热减退，但尿色继续加深，巩膜、皮肤出现黄染，约于2周内达到高峰。此期一般持续2～6周。在恢复期，黄疸逐渐消退，症状减轻直至消失，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。HA患者此期持续1～2个月。与甲型肝炎相比，戊型肝炎易出现胆汁淤积，黄疸常在2～6个月后消退。2、急性无黄疸型症状类似急性黄疸型肝炎的黄疸前期，但多数无发热，以乏力和消化道症状为主，无黄疸。血清转氨酶ALT明显升高。此型易见于HAV感染。3、亚临床型此型较多见，症状较轻，仅有乏力、食欲减退等症状，无黄疸，可有肝肿大，血清转氨酶异常升高。4、隐性感染多见于儿童，一般无症状和体征，血清转氨酶正常，但有血清抗HAVIgM阳转，粪便中检测出HAV。5、急性重型肝炎（肝衰竭）HAV感染者急性重型的发生率极低。但孕妇、HBsAg携带者和老年人感染HEV后易发生急性重型肝炎。孕妇感染HEV后重症肝炎的发生率为22.2％，而男性患者重症肝炎的发生率为2.8％。我国曾调查379例孕妇HE，妊娠早、中、晚期孕妇的病死率分别为1.5％、8.5％和21％,一般为5％～25％。此外，孕妇感染HEV后，常发生流产和死胎。HBsAg携带者重叠感染HEV后病情也较重。印度报道，80.7％暴发型肝炎、75.5％亚急性肝坏死为HBsAg携带者重叠感染HEV。一旦发生重型肝炎，病死率很高，如不接受肝移植手术，则很难存活。6、急性淤胆型为急性黄疸型肝炎的一种特殊形式，尤其易见于HE,表现为肝内胆汁淤积，黄疸较深，持续时间较久，而消化道症状轻肝实质损害不明显。通常在发病3周后黄疸达高峰，血清总胆红素一般在171μmol/L以上，约2/3的患者可达342μmol/L以上，直接胆红素的比例多数超过60％，而血清转氨酶仅为轻至中度升高。多数患者有皮肤搔痒、粪便颜色变浅、肝脏肿大。黄疸持续时间一般为2～4个月，1/5的患者可超过4个月，预后良好。（五）实验室检查1、血、尿常规检查外周血白细胞一般减少或在正常范围，可伴有轻度的淋巴细胞或单核细胞比例增高。病程早期尿中尿胆原增加，黄疸期尿胆红素及尿胆原均增加，淤胆型肝炎时尿胆红素强阳性而尿胆原可阴性。2、肝功能检查以血清ALT、AST、总胆红素水平的检测最为常用。多数患者的ALT在1000IU/L以上,，不少患者的血清ALT水平可超过10000IU/L。多数显性感染者伴有血清总胆红素水平的升高。3、血清学检查血清抗HAVIgM阳性是早期诊断HA最可靠的血清学标志，在病程的早期即可出现，阳性率几乎100％，假阳性极为少见。同样，血清抗HEVIgM阳性也是早期诊断HE最可靠的血清学标志。4、其他检测方法：HAV和HEV的抗原检测和核酸检测等，如阳性，结合临床和流行病学资料，可确诊。但这些方法一般实验室难以开展，仅限于科研目的。（六）诊断和鉴别诊断1、甲型肝炎诊断依据(1)流行病学资料：起病前进食未煮熟海产品，如毛蚶等；有与HA患者密切接触史等，皆有利于甲型肝炎的诊断。(2)临床表现：起病急，有畏寒、发热；有恶心、呕吐等消化道症状；血清ALT显著升高；有黄疸、血清总胆红素升高；既往无肝炎病史等，均应首先考虑急性HA或HE的诊断。但仅从临床表现上一般很难区分HA和HE。HE的黄疸前期持续时间较长，黄疸期易出现胆汁淤积，病情较重，黄疸较深；在孕妇戊型肝炎中，肝衰竭的发病率较高，以急性肝衰竭为主，在中、轻度黄疸期即可出现肝昏迷，常发生流产和死胎，产后可导致大出血，出血后常使病情恶化，并出现多脏器功能衰竭而死亡。(3)血清学诊断：如果血清中抗HAVIgM抗体阳性或抗HEVIgM抗体阳性，结合流行病学和临床资料，均可确诊为HA或HE。2、鉴别诊断应与其他病毒引起的肝炎，如急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、戊型肝炎等相鉴别。单独依靠临床表现很难鉴别，鉴别时主要依靠血清学检查。其他原因引起的黄疸，如溶血性黄疸，肝外梗阻性黄疸等，由于各有其特点，常不难加以区分。（七）预后HA和HE的病程呈自限性，一般预后良好。HA的病死率低，一般在0.1％以下。50岁以上的患者，病死率为1.8%。孕妇罹患HA的预后也很好，这一点与HE完全不同。HE的病死率为0.5％～4％，但病死率可能低于这一数据。孕妇、慢性肝病患者、老年患者罹患HE时，病死率显著升高。（八）治疗HA或HE的治疗无特效药物，以卧床休息和对症治疗为主。对于较重的急性黄疸型肝炎(恶心、呕吐严重，黄疸上升较快者)，可用甘利欣150mg加入10％葡萄糖液500ml中，静脉滴注，一日一次。同时补充足量维生素B、C、K等。对于急性淤疸型肝炎，上述治疗疗效差或无效时，可酌情应用小量糖皮质激素。也可辅以中药治疗。急性重型肝炎的治疗详见附文“肝衰竭诊疗指南”节。（九）预防1、控制传染源应按消化道传染病隔离至病后3周。患者的粪便和排泄物应予以严格消毒。对生产经营食品的人员应定期检查。2．切断传播途径重点搞好环境卫生，养成良好卫生习惯，加强水源保护，饮水消毒、食品卫生、食具消毒等措施。3，保护易感人群(1)HA：普遍接种疫苗是降低发病率以至消灭本病的重要措施，已列入我国计划免疫。易感人群(幼儿、儿童和血清抗-HAVIgG阴性者)和高危人群可接种HA减毒活疫苗（LA-1减毒株和H2减毒株）或灭活疫苗，后者包括单价疫苗，如贺福立适（进口）和孩儿来福（国产），以及双价疫苗（甲乙肝联合疫苗），如双福立适（进口）和倍儿来福（国产）等。减毒活疫苗的免疫年龄为18个月龄以上的婴幼儿。免疫剂量为106.5TCID50/ml，上臂三角肌皮下注射，成人的接种剂量与儿童相同,一般无需加强。抗体滴度下降者，可在3年后加强免疫1次。灭活疫苗以贺福立适为例，儿童剂量360EIU/ml，成人剂量720EIU/ml,上臂三角肌肌肉内注射，于第0、1个月分别接种1剂，6个月后再加强免疫1剂。灭活疫苗的特点是：①接种后抗-HAV阳转率为100%,且抗体水平较高；②根据数学模型推算，抗-HAV至少可持续20年；③接种后不会在体内复制，无“返祖”的可能性；④其保存时间较长，无需冷链条件下运输和保存；⑤价格相对较贵。对于HAV暴露者，可在HAV暴露后2周内注射免疫球蛋白，保护率可达90％。常用量为0.02ml／kg体重，肌肉内注射。但其免疫期限较短,一般为3~5个月，且价格较贵。最近，一项研究比较了在在HAV暴露后2周内注射免疫球蛋白或甲型肝炎疫苗的预防效果，两者的有效率分别为96..7%和95.6%，保护效果相似，因此，美国预防接种咨询委员会(ACIP)已经推荐在HAV暴露后2周内注射甲肝疫苗，以替代价格较贵的免疫球蛋白。（2）HE：目前尚无商业化的HE疫苗。III期临床试验已经完成，HE疫苗即将上市。二、乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、主要通过血液途径传播的肝脏疾病,又简称乙型肝炎。由于受病毒因素（入侵HBV量的多少、HBV复制能力的高低、是否为免疫逃逸株等）、宿主因素（受染时的年龄、易感或拮抗基因多态性、对HBV免疫力等）和环境因素（酗酒、合并HCV或HIV感染等）等影响，HBV感染后可出现不同的结局或临床类型。与HBV感染有关的术语及其定义见表1。表1.与HBV感染有关的术语及其定义术语定义HBV感染指感染的宿主体内存在乙型肝炎病毒，主要诊断依据是血清HBsAg或/和HBVDNA阳性，有时还可参照肝脏的组织学检查。急性HBV感染既往无HBV感染，出现一过性血清ALT升高、HBsAg阳性、抗HBc-IgM阳性半年内抗HBs转阳，HBsAg转阴。慢性HBV感染指HBsAg阳性在半年以上，可以表现为活动性或者非活动性肝病。活动性肝病是指血清ALT升高和/或存在其它原因不能解释的肝脏炎症的病理学依据；非活动性肝脏疾病是指血清ALT水平正常和/或肝脏炎症的病理学依据缺如或只有轻微改变。慢性乙型肝炎指HBV感染所致的肝脏慢性坏死性炎症，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。诊断标准：①HBsAg阳性在半年以上；②血清HBVDNA水平一般在105拷贝/mL以上（HBeAg阴性者，HBVDNA水平可能低一些，≥104拷贝/mL）；③ALT持续或间断升高；④肝活组织检查显示慢性肝炎，伴中、重度坏死炎症。非活动性HBsAgHBsAg阳性在半年以上，肝活检无明显的肝脏炎症，ALT水平持续正常，HBeAg阴性,携带状态抗HBe阳性，HBVDNA水平低于104拷贝/mL。乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化一般属Child-PughA级，失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。乙型肝炎痊愈曾有HBV感染,现无活动性肝病的病毒学、生化或组织学证据。诊断标准：①既往有急性乙肝史，或有慢性乙肝史，或抗HBc阳性，抗HBs阳性或阴性；②HBsAg阴性；③HBVDNA低于检测下限；④ALT正常。乙型肝炎急性ALT间断性地增高超过10倍正常上限值(ULN)和大于基线水平的2倍。恶化或反跳乙型肝炎再激活非活动性的HBsAg携带状态或乙型肝炎痊愈者，其肝脏重又出现活动性坏死性炎症。HBeAg清除先前HBeAg阳性者，其HBeAg消失。HBeAg血清转换先前HBeAg阳性和抗HBe阴性者发生HBeAg消失和抗HBe转阳,血清HBV-DNA<105拷贝/mL。HBeAg逆转指先前HBeAg阴性、抗HBe阳性者再次转为HBeAg阳性。隐匿性HBV感染血清HBsAg阴性，但血清或肝脏中HBVDNA为阳性。（一）病原学HBV是一种有包膜的双链DNA病毒，属于嗜肝病毒科，HBV的基因组长度约为3200bp。在高HBV载量患者的血清中，通过电镜观察可以发现3种与HBV相关的颗粒。完整的HBV颗粒（Daneparticle）的直径为42nm，其外层为HBV表面抗原（HBsAg）组成的包膜，内层是HBV核心抗原（HBcAg）构成的核衣壳，后者包裹HBV基因组和相关的聚合酶。HBV负链包含4个开放的读码框架（ORFs），分别编码包膜蛋白（HBsAg）、HBeAg及核心抗原（HBcAg）、HBV多聚酶（Pol）和X多肽（HBx）。包膜蛋白又包括小（SHBs），中（MHBs），和大（LHBs）蛋白3种。SHBs由226个氨基酸组成，是3种HBsAg相关蛋白中含量最丰富的一种。HBcAg是组成病毒核衣壳的主要成分。HBeAg是一种分泌型的附属蛋白，呈可溶性，在序列上与HBcAg大部分是相同的，可诱导免疫耐受。Pol既是一种功能蛋白，它可指导HBV复制，但它还是重要的结构蛋白，是HBV前基因组RNA包装所必要的。HBx蛋白是HBV的第2种附属蛋白，与HBV致癌性有关。根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A~H8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。HBV进入肝细胞后，脱去外膜和核衣壳，通过细胞核小孔转运至细胞核内，转换为共价闭合环状DNA(cccDNA)。HBVcccDNA是病毒复制的模板，很难被清除，是慢性乙型肝炎容易复发和难以治愈的根源。目前尚无药物可直接作用于cccDNA。（二）流行病学全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。根据HBV携带情况分别≥8%、2%～7%和＜2%，可将各国分为高、中、低HBV感染流行。最新的流行病学调查结果显示，我国一般人群的HBsAg阳性率已降为7.18%，1-4岁岁人群HBsAg携带率为0.96%。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型，西藏等地区主要为D型。1、传染源主要是HBV携带者和乙型肝炎患者。由于HBV慢性携带者人数众多，多无症状，活动范围大，因此，是乙型肝炎最重要的传染源。2、传播途径主HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。日常工作或生活接触一般不会传染HBV。(1)母婴传播：围生(产)期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。部分婴儿在宫内即受到HBV感染，感染率约为5％～10％。宫内感染是乙肝疫苗不能完全阻断母婴传播的最主要原因。国内的慢性HBsAg携带者中，约40％是通过母婴传播所致。(2)经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。(3)输血传播由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。(4)性传播：与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性明显增高。3．人群易感性人群对HBV普遍易感。新生儿、HBsAg阳性者的家庭成员、经常接触乙型肝炎患者的医务人员等是重点的易感人群。4．流行特征我国长江以南人群HBsAg携带率高于长江以北，农村高于城市，南部沿海地区高于西部边疆。男性的HBsAg携带率、HBV感染率和乙型肝炎的发病率均为高于女性。在HBsAg携带者中，HBeAg阳性率平均为31.94％。l～14岁组维持在较高水平，平均为53.32％，15岁以后随年龄增长而下降，40～59岁组下降到12.3％。HBV感染无明显季节性，多呈散发性发病。（三）发病机制和病理1、发病机制人体受到HBV感染后，可出现不同结局，其机制尚未完全清楚，主要由病毒和宿主之间的相互作用所决定。由于HBV不会直接引起肝细胞损害，故目前认为乙型肝炎的发病主要与宿主的免疫应答异常有关,主要表现为树突状细胞抗原递呈功能减退、HBV特异性T细胞功能低下，从而导致慢性持续性感染。其他影响预后的因素还包括病毒因素（如病毒的变异、整合等）、宿主的遗传学因素等。2、病理改变（1）、急性乙型肝炎为全小叶病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变、嗜酸性变，嗜酸性小体形成、肝小叶内有散在的点状及灶状坏死，同时有肝细胞再生、肝窦枯否细胞增生。（2）、慢性乙型肝炎根据病变轻重不同，可分：①轻度慢性肝炎(G1～2，S0～2)；②中度慢性肝炎(G3，S1～3)；③重度慢性肝炎(G4，S1～4)。表2慢性肝炎组织学分级分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）分级汇管区及周围小叶内分期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大、纤维化2轻度PN变性，点状、灶状坏死2汇管区周围纤维化，纤维间隔嗜酸性小体形成形成，小叶结构完整3中度PN变性、坏死较重，可见BN3纤维间隔形成，小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶4早期肝硬化或肯定的肝硬化小叶结构失常（多小叶坏死）注：PN指碎屑样坏死；BN指桥接坏死（3）、肝衰竭根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭被分为四类:①急性肝衰竭:肝细胞呈一次性坏死,坏死面积≥肝实质的2/3；或亚大块坏死,或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。②亚急性肝衰竭:肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。③慢加急性(亚急性)肝衰竭:在慢性肝病病理损害的基础上,发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。④慢性肝衰竭:主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成,可伴有分布不均的肝细胞坏死。（四）临床表现HBV感染的潜伏期为30～160天，平均为60～90天，临床类型呈多样化，可表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝衰竭、淤胆型肝炎或HBV慢性携带等。1.HBV感染的自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染。在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低(非)复制期，肝脏疾病缓解。慢性HBV感染的自然史一般可分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期和再激活期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA滴度较高(>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度>105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组织学无明显炎症。在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。HBeAg血清学转换通常向非活动性HBsAg携带状态的转变，仅有1％～5％的患者成为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，表现为生化学和肝脏组织学异常，血清HBVDNA的水平也相对较高。没有肝硬化的非活动性携带者的通常预后相对良好，但20％～30％的患者可能出现乙型肝炎的重新激活，其原因主要是HBV的复制的增强，也可能为重叠感其它嗜肝病毒、接受化疗或酗酒等因素所致。在西方国家，每年大约有1％～2％的携带者出现HBsAg转阴，而在地方性流行的地区，HBsAg的清除率相对较低（每年0.05％～0.08％）。慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年(1～18.4年)随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。HBV感染是HCC的重要相关因素，HBV慢性感染者比非感染者患肝癌的概率高102倍。HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者。肝癌的发生还与肝病的严重程度有关，代偿性肝硬化患者每年发生肝癌的概率为6%，而普通HBV慢性感染者肝癌的年发生率低于0.5%。2、急性乙型肝炎根据临床有无黄疸疸，可分为急性黄疸型和急性无黄疸型大约30％的成人急性HBV感染者表现为黄疸型肝炎，其中0.1％～0.5％表现为暴发性肝炎。(1)急性黄疸型肝炎临床特征和其他急性病毒性肝炎类似，通常需依靠血清学检查等鉴别。(2)急性无黄疸型肝炎症状较轻，不出现黄疸。急性乙型肝炎多表现为急性无黄疸型，不易被早期诊断，病情迁延可以发展为慢性乙型肝炎。3、慢性乙型肝炎临床症状呈多样性，轻者可无症状或症状轻，重者可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、全身乏力和黄疸等。慢性乙型肝炎长期或反复发作，可引起肝脏和脾脏肿大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出现出血倾向、内分泌紊乱等。实验室检查显示ALT、AST、球蛋白及胆红素反复或持续升高，A/G比例倒置，凝血酶原时间延长，外周血白细胞和血小板减少等。少数慢性乙型肝炎患者还可出现多种肝外表现，如肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性神经炎等。4、肝衰竭临床上表现为迅速加深的黄疸、凝血酶原活动度明显降低(<40%)和程度不等的肝性脑病。按其发病经过不同，可以分为急性、亚急性和慢性重型乙型肝炎（见肝衰竭节）。5．淤胆型肝炎临床以急性淤胆型肝炎多见。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但乏力和消化道症状较轻，主要表现为肝内胆汁淤积，大便色浅、皮肤明显瘙痒、黄疸较重、尿色呈深茶色。尿胆红紫强阳性，但尿胆原和尿胆京减少和消失。血清总胆红素明显升高，以直接胆红素升高为主，血清碱性磷酸酶(ALP)、g谷氨酰胺转肽酶(gGT)明显升高。血清胆固醇升高，但凝血酶原活动度(PTA)正常。B超显示肝内、外胆管不扩张，无胆囊肿大，病程常在3周以上。6、慢性HBsAg携带者常无自觉症状、无肝脏及脾脏肿大、肝功能正常（参见表1）。（五）实验室检查1、常规检查外周血白细胞总数正常或偏低，淋巴细胞增多，较重的慢性乙型肝炎、合并肝硬化者、重型肝炎患者可出现血小板减少及白细胞减少。有黄疸者，可出现尿胆红素阳性．尿胆原和尿胆素增多。合并乙型肝炎相关性肾炎者，可出现蛋白尿、血尿。淤胆型肝炎时，尿胆红素强阳性，但尿胆原和尿胆素减少或消失。2、生化学检查（1）ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。（2）血清胆红素通常平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升可≥1倍正常值上限(ULN)；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。（3）凝血酶原时间(PT)及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。（4）胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。肝脏损害严重时，可出现胆碱酯酶的下降。（5）血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。（6）甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。（7）血氨和血浆氨基酸谱的测定在肝硬化、重型肝炎时可以出现血氨升高，，血浆氨基酸谱也可以发生变化，主要是血浆支链氨基酸水平下降，而芳香族氨基酸水平升高，使支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值(正常值≥3.0)降低。在肝性脑病时，其比值可≤1。（8）血脂测定重型肝炎患者的血清总胆固醇水平明显降低，而在淤胆型肝炎时，血清胆固醇水平升高。（9）肝纤维化标记物的检测较常用的肝纤维化标志物包括血清透明质酸(HA)、III型前胶原肽(PIIIP)、IV型胶原(IVC)、层粘蛋白等。这些纤维化标记物仅能部分反映肝纤维的程度，而不能代替肝组织活检。3、血清学检测HBV标志物的检测常用酶免疫法(EIA)，国内外应用较多的是Abbott试剂盒。血清HBsAb水平≥10mIU／mL时，对HBV感染才有保护作用。在血清中一般不能检测出HBcAg。HBV的血清标志物及其意义见表3。表3HBV血清标志物及意义HBV血清标志物急性乙型肝炎HBV感染恢复期慢性乙型肝炎非活动性携带者隐匿性乙型肝炎HBsAg+-++-HBsAb-+/+HBcAb(total)++++-/+HBeAg+-+//+HBeAb-+-/++-/+HBVDNA+-+,≥105拷贝/mL,+,<104拷贝/mL+4、血清HBVDNA的检测血清HBVDNA是HBV复制和传染性的直接标记。血清HBVDNA出现早。在慢性HBV感染者血清中，HBVDNA可持续阳性。目前一般采用定量PCR法和支链DNA法。血清HBVDNA的定量检测不仅用于HBV感染的诊断，还可作为疗效监测的指标。HBVDNA检测的结果通常用拷贝/ml表示，但国际上已改用IU/ml(1IU=5拷贝)。5、HBV基因分型和耐药变异的检测常用的方法有：(1)特异性引物PCR法；(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)；(4)基因序列测定法；（5）实时PCR法（Real-timePCR）等。6、肝组织学检查可以了解肝脏炎症和纤维化的程度，对抗病毒药物的选择、疗效考核、预后判断均具有很大的意义，同时也有助于肝脏疾病的鉴别诊断。7、影像学检查肝脏B超、CT等检查对早期发现肝癌、肝胆疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。（六）诊断和鉴别诊断根据流行病学资料、临床症状、体征和实验室检查等，很容易诊断出HBV感染（参见表1）。对诊断不明的患者应争取作肝组织学检查。乙型肝炎需与其他病毒引起的肝炎以及其他引起的ALT升高的疾病相鉴别。（七）并发症1、肝硬化在我国，乙型肝炎是引起肝硬化最常见的疾病，而肝硬化又是乙型肝炎最常见的并发症。2、肝细胞性肝癌（HCC）在我国，乙型肝炎是引起肝HCC最常见的病因（见自然史部分）。3、HBV相关性肾炎多见于慢性乙型肝炎和慢性HBV携带者病人。临床表现为急性或慢性肾炎。肾组织检查多为膜性或膜增殖性肾炎。肾组织免疫组化检查在肾小球系膜和毛细血管基底膜上有HBsAg、HBeAg、HBcAg及IgG、IgM和补体复合物沉积。4、其他并发症如肝衰竭、继发感染等，参见“肝衰竭”节（八）预后随着α干扰素和核苷类似物的广泛应用、肝脏移植的开展、早期肝癌诊断率的提高，慢性乙型肝炎的预后得到了显著改善。重型肝炎病人预后较差，急性及亚急性重型肝炎的病死率约50％左右。而慢性重型肝炎病死率较高，约在70％以上。对于重型肝炎患者，肝移植是提高生存率最好的方法。（九）治疗1、急性乙型肝炎的治疗成人急性乙型肝炎一般为自限性疾病，约95％以上病人经过充分休息、适当的营养和应用一般护肝药物即可痊愈。一般不需要抗病毒治疗。2、慢性乙型肝炎的治疗（1）总体目标：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒(包括α干扰素治疗和核苷类似物治疗)、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。（2）抗病毒治疗的适应症：对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥105拷贝/ml；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥104拷贝/ml。对于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多数临床指南建议，可行肝活检检查，如有异常，可以给予抗病毒治疗。但也有专家建议，这些患者只要有肝功能异常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治疗。ALT正常的患者，目前不主张给予抗病毒治疗。（3）抗病毒治疗应答反应的定义慢性乙型肝炎（CHB）的治疗主要是抗病毒治疗。为了便于比较不同药物的疗效，目前已对抗病毒治疗的应答反应按应答类型和评价时间进行了统一的定义（见表4）。表4.抗病毒治疗应答反应的定义应答类别定义生化学应答(BR)血清ALT下降到正常值范围病毒学应答(VR)PCR方法检测血清HBVDNA水平，达到不可测水平，对于HBeAg阳性患者，需同时伴有HBeAg消失。无应答(IFN治疗不适用)至少治疗24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/mL病毒学复发停止治疗后至少连续2次、间隔超过4周检测血清HBVDNA，上升超过1log10IU/mL。组织学应答(HR)和治疗前相比，组织学活动评分至少下降2分，同时没有纤维化评分的恶化。完全应答(CR)符合生化学和病毒学应答标准，而且HBsAg消失。评价时间维持应答在治疗过程中维持抗病毒应答反应。治疗结束时应答治疗结束时达到的应答反应。持久应答治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变。（4）抗病毒药物有2大类，即α干扰素类和核苷（酸）类似物类，见表5，临床疗效比较见表6，两类药物的优缺点见表7。表5抗HBV药物通用名商品名生产商上市时间重组干扰素ɑ-2b甘乐能®ScheringCorporation1992拉米夫定贺普丁®GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力™GileadSciences2005聚乙二醇化干扰素α-2a派罗欣®HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韦博路定™Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干扰素α-2b佩乐能Schering-Plough2007替比夫定素比伏™Idenix/Novartis2007替诺福韦*VireadGileadSciences2008表6已上市的抗HBV药物的疗效比较疗效指标ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg阳性慢性乙肝HBVDNA下降中位数（Log）3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于检测下限的比例（%）212544806068ALT正常化（%）613975777768组织学改善率（%）683862746572HBeAg血清转换率122721212221HBeAg阴性慢性乙肝HBVDNA下降中位数（Log）3.94.14.74.65.25.0HBVDNA低于检测下限的比例（%）646373958890ALT正常化（%）773879797478组织学改善率（%）644866726770注：1、治疗48-52周的疗效，不是头对头的研究；2、ADV、PEG、LMV、TDF、TBV和ETV分别代表阿德福韦、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、替诺褔韦、替比夫定和恩替卡韦；3、HBVDNA的检测下限：阿德福韦，1000拷贝/ml；其他药物，300-400拷贝/ml；4、组织学改善定义为HAI评分减少≥2分。表7.干扰素和核苷（酸）类似物抗HBV药物的优缺点比较特点聚乙二醇化干扰素核苷（酸）类似物给药途径皮下，每周1次口服，每日1次人体耐受性差好临床监测频繁，费用较大1-3个月监测1次疗程1年80%以上不确定HBVDNA下降最大幅度(log)4.56.9对高病毒载量患者的疗效（≥109IU/ml）差仍有效HBeAg血清转换率（疗程1年）约30%约20%疗程大于1年的HBeAg血清转换率无数据30%-50%HBeAg血清转换后的稳定性80%80%HBsAg转阴率3%-4%0-3%耐药无LMV++++，ADV++、TBV++TDF和ETV不易耐药代偿性肝硬化不推荐应用可推出失代偿的发生失代偿性肝硬化禁用可能提高生存率（5）抗病毒治疗的终点CHB患者的抗病毒治疗必须将HBVDNA降至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组织学改善、预防并发症的发生；另一方面还能降低核苷（酸）类似物（NA）的耐药风险，增加HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清学转换率。建议尽可能采用敏感的方法检测HBVDNA。①理想的治疗终点：为HBsAg转阴，伴或不伴抗抗HBs的出现。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预后改善。②满意的治疗终点：对于HBeAg阳性的CHB患者，满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转换和HBVDNA低于检测下限。这种转换多伴随预后的改善。③基本的治疗终点：对于未能达到HBeAg阳性血清学转换的HBeAg阳性CHB患者和HBeAg阴性CHB患者，在NA持续治疗或干扰素治疗后维持HBVDNA低于检测下限，患者仍然可以获益，使疾病进展缓慢。（6）治疗方案目前，有循证医学证据支持的CHB治疗策略仍为应用干扰素或NA单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗，但疗效仍需临床试验支持。美国肝病学会(AASLD)最新推荐治疗方案见表8。由于我国仍为发展中国家，各地经济发展不平衡，医疗资源有限，在临床上选用药物时，需根据具体经济条件而定，该AASLD的推荐方案仅作为参考。（7）疗程目前推荐的α干扰素治疗的疗程为1年，但已有专家根据患者的应答情况，适当延长疗程。AASLD慢性乙型肝炎临床指南中对于核苷(酸)类似物治疗疗程的建议是:HBeAg阳性慢乙肝患者在出现血清学转换后，应继续持续治疗6个月，然后可停止治疗。对于HBeAg阴性慢乙肝，建议－直治疗到出现HBsAg清除，才停止治疗。治疗结束后一定要密切监测以防病毒学复发和病情加重。对于失代偿肝硬化和肝移植后肝炎复发者，推荐终生治疗。（8）治疗的监测和随访治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1)生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2)病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(3)根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标；（4）HBsAg和HBeAg水平的检测，对疗效预测有重要价值。（9）核苷（酸）类似物耐药的预防及处理①核苷（酸）类似物耐药的有关定义病毒学突破是指在连续治疗中达到病毒学应答后血清HBVDNA自最低值上升>1log10(10倍)；病毒学反弹是指在连续治疗中达到病毒学应答后，血清HBVDNA上升>20,000IU/mL或超过治疗前的水平；生化学突破是指在连续治疗中达到复常后，ALT上升超过正常值上限；基因型耐药是指检测到可导致对正在治疗的核苷类药物耐药的突变；临床耐药是指在基因型耐药基础上出现病毒学反弹和生化学突破。②核苷（酸）类似物耐药的预防与监测最有效的措施是避免不必要的治疗。其他措施还有：初始治疗选用强效抗病毒和低耐药发生率的药物或联合治疗；早期治疗（如治疗3个月）无应答者应及早改用其他药物(换药策略)；治疗过程中(如治疗24周或48周)表现为部分应答或不充分应答者，采用加药治疗策略。治疗过程中需对核苷（酸）类似物耐药性进行监测。治疗期间每3-6个月检测血清HBVDNA(PCR法)，对于病毒学反弹的患者确认其服药的依从性，用基因型检测确认抗病毒耐药的发生。③核苷（酸）类似物耐药的处理对于LAM耐药者，加ADV或替诺福韦；或停LAM，换用Truvada（恩曲他滨200mg和替诺福韦300mg）；或停LAM，换用ETV，但易发生恩替卡韦耐药。对ADV耐药者，加用LAM；或停LAM，换用Truvada；或换用或加用ETV。对ETV耐药者，换用或加用阿德福韦或替诺福韦。对LdT耐药者，处理方法同LAM耐药者。（10）特殊人群的治疗①HBV/HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗。一过性或轻微ALT升高（1～2×ULN）的患者应当考虑肝活检。对于没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯。尽管替比夫定无抗HIV活性，但在这种情况下也不应当选用。对于将要同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物。优先选用拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗。当需要改变HAART方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间。②需要接受免疫抑制剂治疗或细胞毒性治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗。对于HBV感染高危人群，在启动化疗或免疫抑制剂治疗之前应当检测HBsAg。对于接受肿瘤化疗或确定疗程的免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者，推荐在启动治疗同时实施预防性抗乙型肝炎病毒治疗。基线HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月。基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点。对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。对于预期疗程更长的患者，应优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦。恩替卡韦比阿德福韦酯起效更快，可能是更合适的选择。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。③对于有症状的急性乙型肝炎患者的治疗仅暴发性乙型肝炎和病程迁延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治疗指征。优先选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。.应当持续治疗直至确认HBsAg清除，对于实施肝移植的患者疗程尚未确定。禁用干扰素α。④肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100-150mIU/ml，术后半年内最好大于500mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。⑤儿童患者12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。（11）免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。但持久性病毒学应答率不足20％，故单独应用疗效不理想，与其他药物联合应用的效果有待进一步观察。（12）改善肝功能：甘草甜素制剂如强力宁、甘利欣等可明显抑制炎症，改善肝功能的效果。强力宁80～120mL或甘利欣30—40mL，加入5％葡萄糖液250ml中．静脉滴注，每日1次，对降低ALT和退黄疸有较好的效果。不良反应有血压升高、浮肿、低血钾等。此外，还有联苯双酯、垂盆草冲剂、肝炎灵注射液均有明显的降ALT效果。上述药物在快速减量或突然停药后．ALT可出现反跳现象，停药前需逐渐减量。（13）重型肝炎的治疗重型肝炎应早期采取支持、抑制肝坏死、促进肝细胞再生和防治合并症等综合治疗措施。同时，早期应用人工肝支持系统治疗，可以改善症状及肝功能，降低病死率。对有条件者进行肝移植，可显著降低病死率（参见附文“肝衰竭诊疗指南”）。（14）淤胆型肝炎的治疗可选用以下方案：①、甘草甜素制剂：强力宁80～120mL／d或甘利欣30～40mL／d，加入10％葡萄糖液250～500mL中，静脉滴注，每日1次。②、肾上腺皮质激素具有很强的非特异性抑制炎症和利胆退黄作用，但不良反应较多，必须慎用，一般在其他药物治疗无效时，方可考虑采用。在治疗过程中，密切观察不良反应，如继发感染，类固醇性糖尿病，溃疡病等的发生。可用强的松龙40～60mg／d，分次口服。待黄疸明显消退后，逐渐减量，以至及停用。③、苯巴比妥为酶诱导剂；可促进间接胆红素向直接胆红素转化，亦可促进胆汁分泌和直接胆红素排泄。有利胆及退黄怍用。剂量为O．03—0．06g，每日3次。其对肝脏有一定的损害作用，有肝功能明显损害者不宜应用，有困倦乏力、嗜睡等不良反应。④、熊去氧胆酸(UDCA)熊去氧胆酸为亲水性胆酸，可以减轻疏水性胆酸对肝细胞和胆管的损害，改善肝细胞膜的流动性，并有利胆作用，使瘀胆减轻，剂量500～1000mg/d，分3-4次口服，无明显不良反应。（15）中医中药苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。（十）预防1、管理传染源措施包括对病人进行登记及统计，对患者及其家属进行消毒，隔离和预防的指导。HBsAg携带者和乙型肝炎患者不能献血及从事饮食业，托幼机构的工作。患者应注意个人卫生，食具，水杯，饭菜，洗嗽用具(包括牙刷，漱口杯，毛巾)、刮须刀等应与健康人分开。密切接触者包括配偶及家庭其他成员应进行乙肝疫苗的免疫按种。对所有献血员在献血前，应常规做HBsAg检查。2、切断传播途径除加强对献血员筛查外，对血制品应做HBsAg检测，严格掌握输血及血制品的适应证，对各种医疗器械和用具应实行严格消毒，提倡使用一次性的注射器、检查和治疗用具，防止医源性传播。3．保护易感人群接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群。乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h内，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10mIU/ml，可给予加强免疫。包括中国在内的许多国家已把乙肝疫苗接种列入常规的婴儿和青少年的免疫计划。通过接种乙肝疫苗，儿童HBsAg的阳性率明显下降，接种疫苗者的HBsAg阳性率下降至1.66%，未接种者也降至7.1%。在台湾，15岁以下人群HBsAg阳性率已由1984年的9.8%下降至1999年的0.7%。三、丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎，是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝脏疾病。丙型肝炎主要经血源性传播，临床症状较轻或无明显症状，病程进展缓慢，易慢性化，可导致肝硬化和肝癌。（一）病原学HCV是一种单股正链RNA病毒，归类于黄病毒科的肝炎病毒属，是黄病毒科中惟一的嗜肝病毒。HCV病毒颗粒呈球形，直径约为50nm。病毒颗粒的最外层为包膜糖蛋白，其内为蛋白质核衣壳。病毒基因组被核衣壳包裹。HCV核心颗粒被包膜包裹形成完整的病毒颗粒。HCV基因组为单链RNA，长约9600个核苷酸，由长约341个核苷酸组成的高度保守的5’端非编码区(5’NTR)、长约9033～9099个核苷酸组成开放读码框架（ORF）和3’端非编码区(3’NTR)而构成。HCV的ORF又可分为结构基因区和非结构基因区，分别编码结构蛋白（核心蛋白和包膜蛋白）和非结构蛋白（见图1a）。目前HCV可分为6个主要的基因型和100种以上的亚型。1型是最常见的基因型，占40％～80％，呈世界性分布，但不同国家和地区的HCV基因型分布有较大的差异。中国、日本、美国等以1型为主。3型常见于印度、巴基斯坦、澳大利亚、苏格兰等，4型常见于中东地区和非洲，5型常见于南非，6型见于香港和澳门等。HCV基因型与疾病严重性相关。1b型HCV-RNA载量高，肝病理变化较重，易导致肝硬化和肝癌，但也有人认为基因型与疾病严重性无关。HCV基因型还与α干扰素（IFN-a）的疗效密切相关，是影响IFN-a治疗效果的主要因素之一。（二）流行病学丙型肝炎是一种流行较为广泛的病毒性疾病，是一个对社会及经济有重要影响的全球问题。据估计，全球有1.7亿人口，即全世界人口的3%左右，感染了HCV而且，每年有300～400万新发病例。我国抗HCV的阳性率平均为3．2％。在HCV感染者中，实际上仅有20％的患者被诊断出丙型肝炎，因此，还有很多病人尚未被诊断，有必要对高危人群，如输注过可疑HCV感染者的血液、血液制品或接受可疑HCV感染者器官的移植病人；静脉药瘾者；血友病患者；血液透析者进行抗HCV筛查，以发现大量无症状HCV感染者。1、传染源主要是丙型肝炎患者和无症状HCV携带者。2、传播途径HCV主要经血液途径传播。但是，在各个国家的传播方式有所不同。在发达国家，最常见的传播方式是静脉吸毒，其次为使用未经HCV筛查的血液、血制品和器官。在许多欠发达国家，主要的传播方式是输血，其次为使用未经消毒的注射用具。（1）经血液传播，主要方式有：①经输血和血制品传播。②经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60％～90％。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。（2）性传播：在HCV感染者的精液及阴道分泌物中可检测到HCVRNA，可导致经性传播。与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。有多个性伴侣、卖淫、同性恋等有性传播疾病风险的人群中流行率为4%~6%，并且女性的危险性是男性的3倍。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危险性更高。有研究结果显示，HCV感染者配偶的HCV感染率为2.38％（3）母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2％，若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性可高达4％～7％；合并HIV感染时，传播的危险性增至20％。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。对于通过选择性剖宫产来阻断母婴垂直传播的有效性，目前还缺少前瞻性研究予以评价；同样目前尚没有资料表明抗病毒治疗是否能够减少围产期传播的几率，因为利巴韦林与干扰素在妊娠期间是禁用的。（4）其他途径仍有15％～30％散发性丙型肝炎，无输血或肠道外暴露史，传播途径不明。目前认为，接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。3、易感人群人群普遍易感，但高危人群为反复、大量输注的血液、血液制品者；接受可疑HCV感染者器官的移植病人；静脉药瘾者；血友病患者；血液透析者；HIV感染者。某些医务人员，如外科医生、检验人员等也为高危人群，并有可能引起医院内交叉感染。（三）发病机制和病理1、HCV感染的发病机制多种因素可影响HCV与宿主之间的相互作用。病毒因素包括HCV的复制能力、基因型、病毒多肽的免疫原性、病毒对肝细胞的直接损害作用等；宿主因素包括先天性免疫反应、细胞免疫和体液免疫反应等。其他因素，如饮酒、使用免疫抑制剂等对HCV感染的病程也有影响。由于缺乏小动物模型和细胞培养系统，HCV感染的发病机理的研究受到很大的限制。因此，许多数据是通过观察患者得出的，个体差异较大。HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种。2、丙型肝炎的病理改变丙肝的病理改变与乙肝极为相似，以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。汇管区淋巴细胞的聚集是丙型肝炎病毒感染的主要特征，点灶样肝细胞坏死和不同程度的炎症、胆管损伤、肝脂肪变性是丙肝较为常见的病理改变。（四）临床表现丙型肝炎的潜伏期为2～26周，平均为50天。输血后丙肝潜伏期为7～33天，平均为19天。1、HCV感染的自然史大约有60%~85%的急性丙型肝炎患者会发展成慢性感染，其中有10%～20%的慢性丙型肝炎患者会发展成肝硬化，通常可以在感染后的第二或第三个十年中被诊断。即使病情已经进展到肝硬化期，很多患者还可以生存10年，乃至更长。但是，一旦出现失代偿的情况，如出现黄疸、腹水、静脉曲张破裂出血和肝性脑病等，其生存率则出现急剧下降。在感染HCV20年后，慢性丙型肝炎发生肝细胞癌（HCC）的危险性会增加至1%～5%，发生HCC时，多数患者已存在肝硬化。肝硬化患者每年发生HCC的概率为1%～4%。慢性丙型肝炎的进展速度在不同人群差异很大，已经公认饮酒、合并感染HBV或HIV是促进肝病进展的主要因素之一。2、急性丙型肝炎急性丙型肝炎多数为无黄疸型肝炎，起病较缓慢，常无发热，仅有轻度消化道症状，伴ALT异常。少数为黄疸型肝炎，黄疸呈轻度或中度。急性丙肝中约有15％~40%为急性自限性肝炎，在急性期ALT升高或伴血清胆红素升高，HCVRNA阳性和抗HCV阳性，经1～3个月，ALT恢复正常，黄疸消退，常在ALT恢复前HCVRNA阴转，抗HCV滴度也逐渐降低。有60%~85％的急性丙型肝炎患者则发展为慢性持续性感染。单一HCV感染极少引起重症肝炎。3、慢性丙型肝炎大部分急性丙型肝炎患者在发病6个月后，HCV-RNA持续阳性伴ALT异常者，称为慢性丙型肝炎。仅少数慢性肝炎患者能自行清除病毒，大部分患者为慢性持续性感染。慢性丙型肝炎患者常表现为ALT反复波动，ALT水平多在100U/L以内，部分患者表现为持续性ALT轻度升高。还有近1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。还有一些HCV携带者表现为ALT正常，抗HCV阴性，而HCVRNA为阳性，多见于疫功能低下者、酗酒和老年患者。在我国有1％～2％的供血员属此种情况。肝活检仅见轻微肝脏病变，病情进展较缓慢。4、儿童丙型肝炎和成人丙型肝炎相比，儿童HCV感染自发性HCV清除率较高，接近50％，病情进展缓慢，病毒血症可持续数月至数年，而无肝炎临床表现。5、HCV与HBV重叠感染急性HCV和HBV混合感染可见于大量输血后，患者可出现抗HCV和HCV-RNA阳性，抗HBeIgM阳性伴低水平HBsAg，HBeAg和HBV-DNA可为阴性，提示HCV可干扰HBV的复制。在我国慢性乙肝患者中，合并抗HCV阳性者约占2％～5％，重叠感染可加剧肝脏损害。6、HCV感染的肝外表现慢性HCV感染中仅少数患者可有肝外表现，其原因尚不明。主要肝外表现有冷球蛋白血症、肾小球肾炎、淋巴组织增生紊乱、斯耶格伦综合征(Siogren’ssyndrome)等。7、HCV感染与肝细胞癌(HCC)HCC是慢性丙型肝炎主要的并发症之一，在美国，HCV感染是HCC最常见的病因。如果慢性丙型肝炎未发展至肝硬化，则HCC的发生率很低。HCV感染所致肝硬化患者每年HCC的发生率为1％～2％，在日本和意大利，每年HCC的发生率相对较高，可达2.6％～6.9％。在我国HCC患者中，抗HCV检出率为10.96％～59％不等。8、HCV与HIV重叠感染患者HCV与HIV重叠感染具有其特殊性：与HCV单纯感染的患者相比，疾病的进展速度加快，加速了7倍之多；增加了肝硬化的危险性，也缩短了发展到肝硬化的时间（感染HCV后10年内）；增加了病死率；增加了从代偿期肝硬化转变为失代偿期的可能性，与HCV单纯感染的患者相比，其发生肝脏相关死亡的危险性增加达5倍之多，HCV复制增加8倍。9、终末期肾脏疾病HCV感染患者目前估计，10%～20%的透析患者感染HCV，但不同透析中心之间，HCV的感染率具有很大差异。（五）实验室检查1、血清生化学检测急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。慢性丙型肝炎患者中，约30％ALT水平正常，约40％ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标。2、血清学检查临床上最为常用的为酶免疫分析(EIA)。抗-HCV检测适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99％，HCV感染后7～8周抗HCV即可阳性。一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此，HCVRNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。3、病毒核酸检测（NAT）即HCVRNA检测，包括定性和定量检测方法，已成为HCV感染的确认试验，在暴露后1~3内即可阳性，阳性结果可早于血清学检测数周。NAT如为阳性，即可诊断为活动性HCV感染(即使抗HCV阴性)；NAT如为阴性，一般可认为HCV的清除，但在少数情况下仍不能排除HCV活动性感染的可能性，如间歇性病毒血症和低病毒血症患者。因此，推荐在6~12个月后重复NAT。在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105～107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中，HCVRNA水平在不同个体之间存在很大差异，多数在在5×104～5×106拷贝/ml之间。应用Simmonds分型方法，HCVRNA基因可分为1～6型。HCVRNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。5、组织学检查肝脏组织活检所提示的肝脏纤维化及组织学上的改变是其他任何检查所不能替代的。肝活检组织学检查对慢性丙型肝炎的诊断、了解疾病进展程度、预后判断、疗效评估等均有重要意义。肝活检组织学检查最适合于：①无症状、肝功能正常、HCVRNA阳性的患者，有助于了解有无肝组织炎症、决定是否给予抗病毒治疗；②脂肪肝和酒精性肝病与慢性丙型肝炎的鉴别；③对抗病毒治疗的组织学应答进行评估；④怀疑慢性丙型肝炎而诊断尚未明确者。（六）诊断和鉴别诊断丙型肝炎的诊断需综合流行病学资料、临床表现和病原学检查等，并与其他疾病鉴别。如近期有HCV暴露史，临床上有急性肝炎的症状、体征，ALT升高，血清抗HCV阳性，血清HCVRNA阳性，可诊断为急性丙型肝炎；如HCVRNA阳性持续半年以上，并有反复ALT异常，可诊断为慢性丙型肝炎。丙型肝炎需与其他病毒性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝等相鉴别，鉴别方法主要依靠血清学、病毒学检查和组织学检查。（七）治疗丙型肝炎的治疗目标是清除HCV或长期抑制HCV的复制，减轻肝组织炎症反应，阻止肝硬化、肝癌的发生。通过α干扰素抗病毒治疗，约有1/2或以上的慢性丙型肝炎患者可清除HCV。1、急性丙型肝炎的抗病毒治疗对急性丙型肝炎的治疗，目前仍无一致的方案。但近年来已进行数个病例数较多的临床试验，观察治疗起始时间及疗程对疗效的影响。研究结果表明，如使用PegIntron(佩乐能)单用，剂量为1.5microg/kg/周，疗程24周，与在起病后20周开始治疗相比，在发病后8周或12周开始治疗可获得较高的SVR，发病后第8、12、20周开始治疗的SVR分别为95%、92%和76%。对于基因型1型患者，佩乐能单用的疗程需要24周，但对于基因型2、3、4型患者，8周或12周疗程也可取得理想的疗效。未见Peg干扰素与利巴韦林联合治疗急性丙型肝炎的研究报告。2、慢性丙型肝炎的抗病毒治疗普通α干扰素治疗的持久性病毒学应答率（SVR）仅有13％～25％，疗效仍不理想。到1998年，随着利巴韦林（ribavirin,又名病毒唑）的联合应用，α干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效得到显著的提高。近年来，聚乙二醇技术使α干扰素的药物动力学和药效学特性得到了改善，目前，有两种PEG干扰素用于慢性丙型肝炎的治疗：一种是佩乐能(PegIntron™)，是将12KD的线性的PEG附加在IFNα-2b上制成的，另一种是派罗欣（Pegasys®），它是将40KD支链的PEG耦合在IFNα-2a上制成的。PEG干扰素与利巴韦林联合应用已成为慢性丙型肝炎标准的治疗方案，可使半数以上的慢性丙型肝炎患者得到治愈，对于亚洲人种，治愈率可接近80%。（1）疗效评估评估指标主要病毒学应答、生化学应答（ALT和AST恢复正常）、和肝组织学应答三个方面。组织学应答是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。由于部分患者ALT一直正常，而肝组织学检查在临床上受到限制，故HCVRNA检测是临床上最常用的疗效评价指标，与生化指标和肝组织学改变有较好的一致性。现将病毒学应答分类以下：①快速病毒学应答（RVR）指在治疗后最初4周病毒达到不可检测水平。RVR对疗效预测和疗程判断具有重要意义。②早期病毒学应答(EVR)指在治疗12周后HCRRNA转阴或比基线水平下降至少2个log10。EVR对预测SVR有重要的价值，对于无应答的阴性预测值达98％。③治疗结束时应答(ETR)指在治疗结束时HCVRNA阴转（套式RT-PCR方法）。④持久性病毒学应答(SVR)指治疗结束后随访6个月,HCV-RNA仍维持阴性。达到SVR者，其肝脏损害的程度减轻，肝脏纤维化得到缓解，HCV感染复发的可能性显著降低，肝细胞肝癌发生率也相应减少。⑤无应答(non-response，NS)，指HCVRNA始终阳性，HCVRNA水平下降未超过2个log10。⑥突破(breakthrough)指治疗过程中HCVRNA曾一度转阴，但还没有停药，HCVRNA又转为阳性。⑦复发(relapse)指治疗结束时已获得ETR患者，但停药后又出现HCV-RNA阳转。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗方案PEG干扰素联合利巴韦林是目前慢性丙型肝炎的最佳治疗方案。PEG干扰素为每周一次，皮下注射。应用派罗欣时，成人剂量为180μg/次，一般不需要根据体重调整剂量。而应用佩乐能时，需根据体重调整剂量，剂量为1-1.5μg/公斤体重。疗程可根据基因型而定。利巴韦林的剂量为13～15mg/公斤体重/日，分次口服。三项国际多中心临床试验的研究结果显示，PEG干扰素联合利巴韦林治疗48周，总的SVR可达54％～56％，1型患者的SVR为42%～46%，而2型及3型患者的SVR可达76%～82%。对于非1型患者（主要为2型及3型），只需联合用药24周、采用较小剂量的利巴韦林（800mg/日）即可。由于PEG干扰素较为昂贵，此方案在国内的应用受到了一定的限制。在此情况下可采用标准治疗方案，即普通α干扰素与利巴韦林联合治疗。普通α干扰素的剂量为300～500万单位，隔日1次或每周3次，皮下注射，疗程一般为1年，利巴韦林的剂量同前。除少数情况之外，一般不主张普通α干扰素或PEG干扰素单用治疗慢性丙型肝炎。如患者对利巴韦林过敏、伴有较严重的贫血、存在慢性肾功能不全等基础疾病，可给予普通α干扰素或PEG干扰素单用。对无严重基础疾病（如再生障碍性贫血、溶血性贫血等）的贫血患者，在贫血纠正后仍可联合利巴韦林治疗，但在治疗过程中要动态监测血红蛋白水平。慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：①IL-28B基因型为CC型者。亚洲人种绝大多数为此型，治愈率接近80%，而黑人多为TT型，疗效较差；②HCV基因型2、3型；③病毒水平<2×106拷贝/ml；④年龄<40岁；⑤女性；⑥感染HCV时间短；⑦肝脏纤维化程度轻；⑧对治疗的依从性好；⑨无明显肥胖者；⑩无合并HBV及HIV感染者；⑩治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。(3)慢性丙型肝炎的个体化治疗近年来，慢性丙型肝炎的个体化治疗受到重视。通过监测抗病毒治疗过程的病毒学应答，可采取提前终止、延长疗程等方法以提高SVR,或缩短疗程，以节省医疗成本等。①基因型1型在治疗后的第4、12、24周检测HCVR