糖尿病药物进展与评价

关于糖尿病药物进展与评价12糖尿病糖尿病第2页,共51页，2024年2月25日，星期天

血糖浓度mmol/L（mg/dl）静脉血浆静脉全血毛细血管全血糖尿病（DM）空腹血糖或OGTT2小时/随机≥7.0（≥126）≥11.1（≥200）≥6.1（≥110）≥10（≥180）≥6.1（≥110）≥11.1（≥200）

参考资料——糖尿病的诊断标准第3页,共51页，2024年2月25日，星期天4糖尿病的并发症糖尿病的并发症第4页,共51页，2024年2月25日，星期天5糖尿病的流行趋势第5页,共51页，2024年2月25日，星期天6糖尿病年人均治疗费用（欧元）T1DM：T2DM：第6页,共51页，2024年2月25日，星期天7糖尿病的流行趋势第7页,共51页，2024年2月25日，星期天81型(胰岛素依赖型糖尿病)

(Insulin-dependentdiabetismellitus,IDDM)2型(非胰岛素依赖型糖尿病)(non-insulindependentdiabetismellitus,NIDDM)糖尿病临床类型其它特殊类型糖尿病妊娠糖尿病

第8页,共51页，2024年2月25日，星期天9遗传因素：研究结果发现，母系遗传高于父系

（56%）（49%）空腹血糖受损（IFG），空腹血糖水平为110-125mg/dl糖耐量异常（IGT），餐后2小时血糖水平为140-199mg/dl）“生活越富裕、人体越丰满、糖尿病越增多”

肥胖：糖调节受损：（IGR）其它因素：代谢综合征及代谢综合征组分异常：糖尿病的危险因素第9页,共51页，2024年2月25日，星期天10糖尿病的治疗第10页,共51页，2024年2月25日，星期天11

糖尿病的治疗：

综合治疗措施包括：饮食疗法运动疗法药物疗法糖尿病教育血糖监测是糖尿病治疗的基础——是DM治疗顺利进行的保证——是调整治疗方案的依据——是DM治疗的重要组成部分第11页,共51页，2024年2月25日，星期天12☆治疗糖尿病的药物：一、胰岛素（insulin）

：二、口服降血糖药：[来源]胰岛B细胞合成、分泌的一种多肽类激素

注射用普通胰岛素动物胰岛素：猪或牛胰腺中提取，有抗原性。人胰岛素：重组DNA技术合成，无抗原性。[体内过程]

口服无效，只能注射给药第12页,共51页，2024年2月25日，星期天13[药理作用及作用机理]

与细胞膜上的胰岛素受体结合发挥作用

1、对糖代谢——降低血糖

①

减少来源

②加速葡萄糖的利用

2、促进脂肪合成

3、促进蛋白质的合成

4、促钾转运作用

5、加快心率、加强心肌收缩力和减少肾血流：

第13页,共51页，2024年2月25日，星期天14[临床用途]※

1、糖尿病：

——各种类型的糖尿病

①

1型(胰岛素依赖型）糖尿病：

②

2型糖尿病——饮食控制或口服降血糖药无效者。

③发生急性或者严重并发症的糖尿病④糖尿病合并症

⑤特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病

2、其它：

葡萄糖+胰岛素+氯化钾——

胰岛素+ATP+辅酶A——能量合剂GIK合剂第14页,共51页，2024年2月25日，星期天15[不良反应]※

1、低血糖：

2、过敏反应：

急性

3、胰岛素抵抗（INR）慢性

4、脂肪萎缩：第15页,共51页，2024年2月25日，星期天16胰岛素类型进展及评价速效胰岛素：

胰岛素类似物短效胰岛素：

常规胰岛素，标记R

中效胰岛素：

标记N

长效胰岛素：

标记UPZI即鱼精蛋白锌胰岛素

特长效胰岛素：甘精胰岛素

混合胰岛素：

50/50,70/30

为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物,如优泌林和

诺和灵

来源：动物源性：猪、羊、牛胰腺中提取基因重组：人重组胰岛素作用速度：第16页,共51页，2024年2月25日，星期天17胰岛素给药方式的进展胰岛素笔：第17页,共51页，2024年2月25日，星期天18胰岛素泵：第18页,共51页，2024年2月25日，星期天19胰岛素非注射给药的研究进展鼻腔给药:肺部给药直肠给药吸入型胰岛素:

第19页,共51页，2024年2月25日，星期天20[药物的相互作用]

拮抗胰岛素的药物——血糖↑

糖皮质激素肾上腺素及其它β-R激动剂

噻嗪类利尿剂等

长期口服避孕药——胰岛功能↓

血糖↓

乙醇——戒酒第20页,共51页，2024年2月25日，星期天二、口服降血糖药：

↓磺酰脲类第21页,共51页，2024年2月25日，星期天22【药理作用及作用机制】1、降血糖作用：☆机理：

①

刺激胰岛B

细胞分泌胰岛素

※②增强外周组织对胰岛素的敏感性

2、对凝血功能的影响：抗血小板作用，并刺激纤溶酶原的合成促胰岛素分泌药——磺酰脲类特点：必须有30%胰岛B细胞存在第22页,共51页，2024年2月25日，星期天23刺激胰岛素分泌

降低肝糖生成肝脏

血糖控制促进葡萄糖摄取肌肉及脂肪组织磺脲类药物作用机制磺酰脲类

第23页,共51页，2024年2月25日，星期天24

[临床用途]

1、非肥胖2型糖尿病患者——首选药用于胰岛功能未完全丧失的

对I型糖尿病及已切除胰腺者无效

※

2、肥胖2型糖尿病患者——不作为首选药第24页,共51页，2024年2月25日，星期天25磺酰脲类代表药物作用特点一代

D860氯磺丙脲药效短、作用温和、价廉作用时间长，易发生低血糖二代三代格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平）

格列美脲（亚莫利）

作用强，时间长，易发生低血糖作用中等，时间短作用中等，抑制血小板聚集代谢产物95%由胆道排泄用量少、副作用轻（甲苯磺丁脲）第25页,共51页，2024年2月25日，星期天26

格列美脲（亚莫利）

与其他磺酰脲类有所不同,刺激胰岛素第一时相分泌，作用快，维持时间久是迄今止唯一证实有胰外降糖作用的磺酰脲类口服降糖药格列本脲所结合的磺酰脲类受体是140kd亚单位而格列美脲所结合的是65kd亚单位。格列美脲与B细胞结合比格列苯脲快3倍能使胰岛素快速释放，而与B细胞解离的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖频率发生较低。新药进展第26页,共51页，2024年2月25日，星期天27

格列美脲（亚莫利）

临床评价：降糖作用迅速、持久、高效、安全、低剂量、低毒性、依从性高等特点。该药对单纯饮食调节和运动治疗后，血糖控制不理想或对降糖药物失效者，可选用格列美脲单用或与胰岛素联合治疗.（FDA唯一批准的可与胰岛素联合治疗的磺酰脲类,可减少胰岛素用量）新药进展第27页,共51页，2024年2月25日，星期天28

瑞格列奈（诺和龙）

那格列奈（唐力）——为餐时血糖调节药

作用机制：与磺酰脲类药物相同，但不通过磺脲类受体,直接与钾通道结合.

作用特点：直接刺激胰岛素释放,导致第一相胰岛素分泌,模拟胰岛素生理分泌.多为餐前立即服用.促胰岛素分泌药——非磺酰脲类第28页,共51页，2024年2月25日，星期天291、第一个餐时血糖调节药2、餐前15分钟服用3、模仿胰岛素的生理性分泌4、主要用于2型糖尿病，特别是餐后血糖增高者

临床应用及评价第29页,共51页，2024年2月25日，星期天30双胍类第30页,共51页，2024年2月25日，星期天31

三、

双胍类：

二甲双胍（降糖灵）

苯乙双胍（

降糖片——少用）

☆特点：对正常人无作用，对2型糖尿病人均有作用☆原理：①减少肠道对葡萄糖的吸收②增加糖的利用增加糖的无氧酵解——乳酸性酸中毒

死亡率≥50%体型肥胖的2型糖尿病,用饮食和运动控制不理想者

作为一线用药.第31页,共51页，2024年2月25日，星期天32

双胍类

临床评价:UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)显示长期(9年)

用此药治疗2型糖尿病过程中,不仅血糖控制好,症状减轻,同时减轻肥胖程度,不易发生低血糖,心梗发生率减少39%,糖尿病死亡危险因素减少42%.第32页,共51页，2024年2月25日，星期天33α-葡萄糖苷酶抑制剂第33页,共51页，2024年2月25日，星期天34α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖（acarbose，拜糖平）1、抑制α-葡萄糖苷酶

※2、治疗以餐后血糖增高为主的2型糖尿病患者3、使用注意事项：

用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用。用药期间增加碳水化合物的比例，限制单糖的摄入量，以提高药物疗效。第34页,共51页，2024年2月25日，星期天35α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第35页,共51页，2024年2月25日，星期天36噻唑烷酮类化合物第36页,共51页，2024年2月25日，星期天37噻唑烷酮类化合物（

TZD

）吡格列酮曲格列酮环格列酮、恩格列酮

罗格列酮

（太极—太罗）☆引起2型糖尿病的病理生理机制是：胰岛B细胞功能缺陷和胰岛素抵抗→2型糖尿病指胰岛素敏感性下降

↓TZD能增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗【药理作用】第37页,共51页，2024年2月25日，星期天【作用机制】

与竟争性激活PPARγ，调节胰岛素反应性基因的转录有关。※（过氧化物酶增殖体受体γ

）【临床应用】只适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者第38页,共51页，2024年2月25日，星期天39美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）于2007年6月提出的2型糖尿病降糖路线图指出，当经过生活方式干预和（或）口服抗糖尿病药物治疗仍未达标的患者，应采用基础-餐时联合治疗方案，基础治疗可选择二甲双胍或噻唑烷酮类以降低空腹和基础血糖，餐时治疗首选格列奈类控制餐后高血糖，这个控制血糖的治疗方案可使全天的血糖得以良好控制。HbA1c可在6个月内达标（HbA1c＜6.5%）。

选择抗2型糖尿病药物的原则第39页,共51页，2024年2月25日，星期天40Hb是红细胞中一种重要成分，具有运输O2和CO2的生理作用，经过糖基化修饰的Hb叫糖化血红蛋白。正常人有少量的Hb被糖类修饰，生成HbA1c。研究表明，糖尿病患者，由于血中糖类增高，被修饰的Hb就会增多，所以生成的HbA1c就会增多。

HbA1c——是反映血糖水平的最佳指标

参考资料——HbA1c（糖化血红蛋白）第40页,共51页，2024年2月25日，星期天41

1、早期联合；2、强强联合；3、机制互补；

4、减少副作用；5、减缓失效的速度常见的口服抗糖尿病药物联合是：1、二甲双胍+磺酰脲类2、若二甲双胍+磺酰脲类血糖仍未达标，可选择（1）二甲双胍+磺酰脲类+TZDs（或）阿卡波糖（2）磺酰脲类+TZDs（3）在继续口服药物的同时，睡前加用中效、长效胰岛素或长效胰岛素类似物。（4）停用口服降血糖药物，改为餐前多次注射胰岛素或（和）加用中效、长效胰岛素。

选择抗2型糖尿病药物联合应用原则第41页,共51页，2024年2月25日，星期天42胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物第42页,共51页，2024年2月25日，星期天43Byetta(exenatide)——是第一个被美国FDA批准使用的肠促胰岛素类似物。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物

刺激胰岛素分泌——肠促胰岛素

抑制餐后胰高血糖素分泌第43页,共51页，2024年2月25日，星期天442006年10月美国FDA批准了第一个新一类降糖药上市，这类药为DPP-4抑制剂，商品名Januvia（默克），通用名：磷酸西他列汀高选择性二肽酰肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂

——DPP-4抑制剂

第44页,共51页，2024年2月25日，星期天45第45页,共51页，2024年2月25日，星期天46全球口服降血糖药概况一览表第46页,共51页，2024年2月25日，星期天47药品名称甲磺丁脲

氯磺丙脲

醋磺己脲

妥拉磺脲

格列波脲

格列本脲

格列吡嗪

格列齐特

格列喹酮

格列美脲---------------------纳格列奈

瑞格列奈---------------------二甲双胍

苯乙双胍---------------------阿卡波糖

米格列醇

乙格列酯伏格列波糖---------------------曲格列酮

罗格列酮

恩格列酮

吡格列酮商品名甲糖宁特泌胰

迨美洛妥兰纳斯

克糖利、克糖尿

优降糖、达安疗

美吡达、瑞易宁达美康、来克胰糖适平

亚莫利、力贻萍

唐力帕瑞丁、诺和龙

格华止、迪化糖锭降糖灵

拜糖萍--倍欣

瑞泽林文迪雅-艾汀、瑞彤

研发与上市公司德国Bayer公司菲律宾Pfizer公司

美国Lilly公司

美国Upiohn公司

瑞士Roche公司德国Boehringer

公司意大利Farmitalia

公司法国Servier公司

德国Thomae公司

德国HoechstMarion

德国Novartis公司

德国NovoNordisk公司

澳大利亚Alphaphar公司芬兰Huhtamaki公司德国Bayer公司法国Sanofi公司德国Boehringer

公司日本Takeda制药公司美国ParkeDavis公司

英国SmithklineBeecham日本Sankyo制药株式会社日本Takeda制药株式会社上市时间1956.71960.31963.61965.121969.2

1970.61