抗生素治疗失败的原因分析

关于抗生素治疗失败的原因分析治疗失败的定义

治疗过程中死亡治疗72小时后仍有持续发热治疗48小时后仍有持续菌血症第2页,共81页，2024年2月25日，星期天影响抗生素疗效的因素致病菌宿主药物诊断第3页,共81页，2024年2月25日，星期天原因一误将非感染性疾病判断为感染性疾病第4页,共81页，2024年2月25日，星期天判断是否细菌感染发热白细胞增高Ｃ反应蛋白增高分泌物的性状第5页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因诊断错误

非感染性疾病(CAP)肺梗塞左心功能不全肺水肿间质性肺疾病嗜酸粒细胞性肺炎肺不张支气管肺癌第6页,共81页，2024年2月25日，星期天肿瘤淋巴瘤白血病肝癌肾上腺肿瘤消化道肿瘤第7页,共81页，2024年2月25日，星期天风湿性疾病巨细胞动脉炎Still’s病红斑狼疮系统性血管炎颞动脉炎肉芽肿病第8页,共81页，2024年2月25日，星期天药物热AntibioticsAtropineAntihistaminesAspirin第9页,共81页，2024年2月25日，星期天原因二选用的抗生素未能覆盖致病菌第10页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因

药物未能覆盖致病菌二重或多重感染特殊病原体感染TB不典型致病菌肺炎支原体嗜肺军团菌肺炎衣原体第11页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因

药物未能覆盖致病菌病毒真菌原虫寄生虫第12页,共81页，2024年2月25日，星期天减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。第13页,共81页，2024年2月25日，星期天上呼吸道感染常见致病菌病毒鼻病毒冠状病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒ＥＢ病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒第14页,共81页，2024年2月25日，星期天急性中耳炎的细菌分布第15页,共81页，2024年2月25日，星期天急性鼻窦炎常见病原菌第16页,共81页，2024年2月25日，星期天治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌第17页,共81页，2024年2月25日，星期天支气管炎常见病原菌第18页,共81页，2024年2月25日，星期天CAP常见致病菌肺炎链球菌20-60%流感嗜血杆菌3-10%口腔厌氧菌6-10%金葡菌3-5%其它G-杆菌3-10%呼吸道病毒2-15%嗜肺军团菌2-8%肺炎衣原体5-17%卡他莫拉菌1-3%第19页,共81页，2024年2月25日，星期天第二代头孢菌素抗菌谱广对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳副作用少生物利用度高组织浓度中第20页,共81页，2024年2月25日，星期天新大环内酯

组织浓度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年轻患者可首选用于CAP对流感嗜血杆菌差肺炎链球菌耐药率高第21页,共81页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类抗菌谱广组织浓度高服用方便对肺炎链球菌差付副作用多小孩孕妇禁用影响药物因素多抗菌能力较弱第22页,共81页，2024年2月25日，星期天药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因第23页,共81页，2024年2月25日，星期天呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量高危情况之种类相关OR值95%可信区间P值潜在疾病 UF/RF 8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭 是11.944.75-30 0.0065恶化休克 存在2.831.41-6.78 0.016抗生素治疗 不恰当5.812.70-12.480.02ICU 非心脏手术3.361.70-6.71 0.06UF=最终结局为死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；ARF＝急性呼吸衰竭AdaptedfromTorresAetalAmRevRespirDis1990;142:523-528.一项前瞻性研究：第24页,共81页，2024年2月25日，星期天IndependentRiskFactorsforHospitalMortality**Includeslogisticregressionmodel,wherehospitalmortalityisthedependentoutcomevaribleandthestudypopulationwastheentirepatientcohort(n=2000).+AOR=adjustedoddsratio.第25页,共81页，2024年2月25日，星期天不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850510152025适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率%16.224.7AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.一项前瞻性单中心队列研究第26页,共81页，2024年2月25日，星期天在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重症CAP的疗效65.9%6.3%12.7%14.8%15.7%5.2%47.3%31.5%85%治愈68%020406080广谱抗生素*治疗

(n=47)其他**治疗

(n=19)初治的治愈率根据培养结果更改治疗方案后的治愈率治疗失败后更改治疗方案后的治愈率病死率*红霉素+妥布霉素或头孢孟多**大多数为

-内酰胺类抗生素AdaptedfromPachonJetalAmRevRespirDis1990;142:369-373.第27页,共81页，2024年2月25日，星期天社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌MRSA耐三代头孢的GNB真菌耐其他抗生素的GNB部分GPB军团菌第28页,共81页，2024年2月25日，星期天ClassificationofInadequateAntimicrobialTreatmen*第29页,共81页，2024年2月25日，星期天医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌耐三代头孢的GNB耐其他抗生素的GNBMRSA部分GPB第30页,共81页，2024年2月25日，星期天OSSA=oxacillin-sensitiveSaureus;GNS=coagulase-negativeStaphylococci.+Includesceftriaxoneandceftazidime.+Otherantibioticsinluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin(n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),andpip/taz(n=1).Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime (n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1)第31页,共81页，2024年2月25日，星期天ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名称 总株数 抗生素使用恰当 抗生素使用不当 抗生素不能 （株数）（株数）（覆盖菌株%）绿脓杆菌 174 110 6436.8金黄色葡萄球菌 102 72 3029.4不动杆菌属 56 28 2850.0克雷伯杆菌属 21 19 29.5肺炎链球菌 21 18 3 14.3流感嗜血杆菌 21 20 14.8大肠杆菌 16 12 4 25.0肠杆菌属 16 8 8 50.0奇异变形杆菌 15 11 4 26.7粘质沙雷氏菌 14 9 5 35.7 AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntersiveCareMed.1996;22:387-394.一项为期一年的前瞻性、多中心研究第32页,共81页，2024年2月25日，星期天原因三细菌对抗生素的耐药第33页,共81页，2024年2月25日，星期天多重耐药阳性球菌

MRSA

凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）

MRSE

甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）万古霉素中介金葡菌第34页,共81页，2024年2月25日，星期天

多重耐药阳性球菌

红霉素耐药β-溶血性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的化脓性链球菌（MLSB耐药）耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的β-溶血性链球菌第35页,共81页，2024年2月25日，星期天常见的耐药革兰阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌--2001年，累计有150种以上的超广谱-内酰胺酶（ESBL）

绿脓杆菌--对抗生素高度多重内源性耐药机制--死亡率最高肠杆菌--易发生AmpD基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的BushI型-内酰胺酶导致耐药第36页,共81页，2024年2月25日，星期天不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌AdaptedfromKollefMH,WardSChest1998;113(2):412-420.一项前瞻性单中心队列研究耐氨基糖甙类、环丙沙星和亚胺培南的革兰阴性杆菌1002468N=4423975耐3代头孢菌素的革兰阴性杆菌

需覆盖MRSA加用万古霉素需抗真菌/病毒治疗12141618202224患者例数第37页,共81页，2024年2月25日，星期天第第

三三

代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产

ESBLESBL

的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯

等等高产高产

AMPCAMPC

酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP对三代头孢菌素耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素

万古霉素万古霉素第38页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBLs的发现和流行1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与TEM-1相比仅有一个氨基酸的差异1983年德国发现首例ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，与SHV-1相比，仅有一个氨基酸的差异1992年法、英、葡医院分离出的KP中有14%~16%产ESBL，而在EC中的比例仅为0.1%第39页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBLs的发现和流行1992~1996，美国一医院的EC和KP的检出率分别为1%和4%；1996年另两家医院ESBL的检出率分别是35%和42%ESBL除南极洲外均有发现。欧洲以TEM-3为主，美国以TEM-10,12,16为主，而SHV-2,5似乎世界内流行1997年瑞士发现SHV亚型韩国报道存在产SHV-11,2的细菌90年代以来，已成为全球性问题第40页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBLs的发现和流行香港：90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%) 95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%)广州：95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙东)96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%)

2000年后？第41页,共81页，2024年2月25日，星期天

北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22

中国ESBL的主要基因型第42页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBL基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感对酶抑制剂敏感第43页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解内酰胺环体外试验：对三代头孢和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围加入克拉维酸可使抑菌环扩大临床对内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感由质粒介导，往往由普通的内酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-b-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药第44页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBLs的靶抗生素头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南(aztreonam)(ATM)头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松(ceftriaxone)(CRO)第45页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等第46页,共81页，2024年2月25日，星期天广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定ESBLs能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产ESBLs菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产ESBLs菌株对泰能敏感产ESBLs菌株的耐药特点第47页,共81页，2024年2月25日，星期天

头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株产生ESBL的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶在ESBL爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生ESBL爆发流行

AnnInternMed1993选择产生ESBLs的危险因素第48页,共81页，2024年2月25日，星期天

ESBL基因型已经发现了150多种TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型 10第49页,共81页，2024年2月25日，星期天产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素 大肠杆菌

克雷伯菌属

ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-)菌株数 71 172 44 106泰能 100 100 100 100美唑 88 92 94 86西叮 70 83 86 60他啶 76 95 90 97吡肟 89

94

88

97氨曲南 9 93 21 90噻肟 1 91 0 89曲松 2 93 0 93*数据来源于协和医院ddstmethod第50页,共81页，2024年2月25日，星期天产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）抗生素 Eco.

Kpn

ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-)菌株数 71 172 44 106

阿米 85 94 82 99舒普深 19 94 42 95派拉 0 35 0 63特治星 56 89 79 91特美叮 7 63 20 83环丙 20 44 75 86*数据来源于协和医院第51页,共81页，2024年2月25日，星期天AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类耐药头霉素类耐药1,2,3代头孢菌素类耐药 单环类 耐药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药可分为诱导型，结构型和质粒型。

什么是AmpC酶？第52页,共81页，2024年2月25日，星期天

诱导型AmpC酶亚胺培南或头孢西丁头孢他啶第53页,共81页，2024年2月25日，星期天5种抗生素对60株耐头孢他啶的

肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性S%第54页,共81页，2024年2月25日，星期天6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性药名 敏感％ 耐药％MIC50MIC90

亚胺培南100 0 0.324头孢吡肟 896 0.38 12头孢哌酮/舒巴坦69 16 296头孢他啶64 28 2 512 头孢曲松5535 2512哌拉西林 51 46 16 512

YingchunXu,MinjunChenetal.DiagnMicrobiolInfectDis1999;35:135-142

第55页,共81页，2024年2月25日，星期天14株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（

g/ml）

菌株 哌拉 哌唑 噻肟 曲松 他啶 曲南 吡肟 亚培 庆大

1 64 16 32 128 128 32 0.25 0.5 0.5

2 512 64 256 256 128 128 4 0.125 0.5

5 128 64 128 128 128 64 4 2

32 6 64 32 64 64 128 64 0.5 0.125 0.5

8 512 64 256 512 256 64 4 0.125 0.5

13 512 64 256 256 256 64 4 0.125 0.5

14 256 32 128 256 128 64 2 0.125 0.5

18 256 64 128 128 128 64 4 0.25 0.25

19 128 16 64 256 128 32 0.5 0.25 4

20 128 32 256 256 128 32 2 0.125 1

23 512 128 128 256 256 64 4 0.25

32 24 128 16 128 256 128 64 0.5 0.25 0.25

25 256 64 128 256 128 64 2 0.25 0.25

27 512 128 256 512 256 128 4 0.25 0.25

ESBLAmpC－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-109第56页,共81页，2024年2月25日，星期天

90％的基因与阴沟肠杆菌的AmpC同源肺炎克雷伯菌质粒介导的MIR－1酶传播水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松1988年美国Papanicolaou

质粒型AmpC酶第57页,共81页，2024年2月25日，星期天第58页,共81页，2024年2月25日，星期天如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶？头孢西丁或头孢美唑 R三代头孢菌素 R/I/S加酶抑制剂类 R/I/S头孢吡肟 S碳青霉烯类 S第59页,共81页，2024年2月25日，星期天ESBL与AmpC的差别

ESBL高产AmpC质粒AmpC SSBL 酶＋膜蛋白

碳青霉烯类 S S

S S

R头孢吡肟 S/I/R

SS

S/I/R R酶抑制复合药 s Rr R R 三代头孢菌素 R/I/s RR/I/s R R头霉菌素 S RR R R主要细菌： 肺克 阴沟肺克 大肠 嗜麦芽 大肠 枸橼酸大肠 肺克 鲍曼 沙雷沙门菌 绿脓 绿脓 第60页,共81页，2024年2月25日，星期天

肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属等的治疗建议产诱导型AmpC酶：

头孢吡肟,头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,头孢他啶,碳青酶烯类,氟喹诺酮类产结构型AmpC酶：

头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,

头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类或联合阿米卡星第61页,共81页，2024年2月25日，星期天

抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收蠕动过快腹泻呕吐肠系膜动脉血流量减少动脉血压下降药物颗大小第62页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素理化因素与食物相互作用与其他药物相互作用如喹酮诺类二价阳离子铝、镁肌注肌肉血供血压下降第63页,共81页，2024年2月25日，星期天施复捷口服吸收率高且不受食物影响口服吸收率(%)施复捷头孢克洛头孢呋辛酯食物对口服吸收率的影响*资料来源：《实用抗菌药物学》1998，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。第64页,共81页，2024年2月25日，星期天施复捷血峰浓度不受食物影响食物对药物血峰浓度的影响（口服500mg）血峰浓度mg/L施复捷头孢克洛头孢呋辛酯*资料来源：《实用抗菌药物学》1998，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。第65页,共81页，2024年2月25日，星期天施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达95％，胃肠道副反应发生率低。在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。血浆半衰期1.3小时，组织穿透性佳；组织半衰期4.5小时，确保更长的体内有效药物浓度持续时间。尿中药物浓度(口服500mg)可达到1000mg/L（头孢克洛为900mg/L），远超过常见致病菌MIC值。第66页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药第67页,共81页，2024年2月25日，星期天T>MIC模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效第68页,共81页，2024年2月25日，星期天二代口服头孢菌素常用剂量给药后

对肺炎链球菌的PK/PD*CurrentInfectiousDiseaseReports2001,3:29248402640.25500mgbid头孢呋辛酯268452820.25500mgbid头孢丙烯064016521.00500mgtid头孢克洛T>MIC%MIC90T>MIC%MIC90T>MIC%MIC90PRSPPISPPSSP给药方案抗生素第69页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药第70页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因出现并发症

脓胸迁徙性病灶脓疡脓肿形成肺炎旁渗出第71页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因药物热用药后7-10天出现停药后2-3天体温可正常多伴皮疹(固定性红斑、麻疹样或猩红热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等)可伴过敏症状(如关节肿痛、淋巴结肿大、血管神经性水肿等)几乎所有的药物都可引起药物热第72页,共81页，2024年2月25日，星期天抗生素治疗失败的原因宿主因素年龄基础疾病免疫功能低下第73页,共81页，2024年2月25日，星期天呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量高危情况之种类相关OR值95%可信区间P值潜在疾病 UF/RF 8.843.62-22.22