抗血小板治疗争议与选择

关于抗血小板治疗争议与选择UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批准的口服抗血小板药物

1988年FDA批准

单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险

1991年FDA批准

第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜

1998年FDA批准

P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合

2001年中国上市，ACS常用药物之一

2009年FDA批准

P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合

快速起效，更强血小板抑制

2011年FDA批准

P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合快速起效，更强血小板抑制，主要出血与氯吡格雷相当第2页,共30页，2024年2月25日，星期天P2Y12受体拮抗剂药代动力学特性ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,3种药物的说明书氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类环戊基三唑嘧啶类(CPTP)激活前体药物，经肝脏代谢活化前体药物，经肝脏代谢活化非前体药物与P2Y12受体结合不可逆不可逆可逆起效时间2-4小时30分钟30分钟持续作用时间3-10天5-10天3-4天给药方案300mg负荷,75mg/d维持60mg负荷,10mg/d或5mg/d维持180mg负荷,90mgbid维持半衰期7-9小时7小时7小时第3页,共30页，2024年2月25日，星期天第4页,共30页，2024年2月25日，星期天血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性Δ5µMADP-诱导的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51<10%>80%

血小板反应多样性(VariabilityOfResponse,VOR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应

阿司匹林低反应：药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率>20%氯吡格雷低反应：Δ聚集率≤10%（Δ聚集率=基线最大聚集率–药物治疗后最大聚集率）第5页,共30页，2024年2月25日，星期天研究提示亚洲人群慢代谢基因型比例较其他人种高*2频率*3频率%IM%PM高加索人0.140.024%2%非洲裔美国人0.180.00830%3.5%亚洲人0.270.0946%10.0%CYP2C19LoF等位基因对血小板反应的贡献：~12%中间代谢产物(IM)：*1/*2、*1/*3弱代谢物(PM)：*2/*2、*2/*3、*3/*3第6页,共30页，2024年2月25日，星期天使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。

但真实世界中亚洲人发生DES术后支架血栓比例较西方人群低

随访（年）发生率(%)伯尔尼/鹿特丹

注册研究j-Cypher(日本注册研究)AMC(韩国中心注册研究)

0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTs第7页,共30页，2024年2月25日，星期天已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。VOR（血小板反应多样性）机制探讨：

遗传因素只起部分作用，更多其它因素值得关注根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素CYP2C19*2基因多态性年龄（每增加1年）高血压糖尿病BMI（kg/m2）血小板（x109/L）ACE抑制剂硝酸盐类维拉帕米/地尔硫卓既往使用球囊血管成形术CABG史左室功能受损CCS心绞痛III级或者IV级第8页,共30页，2024年2月25日，星期天为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。最新临床研究：对STEMI患者，

替格瑞洛、普拉格雷治疗后亦均存在一定比例VPR208PRU(事后分析的临界值)230PRU(研究设计中的临界值)采用VerifyNow分析法检测接受治疗后2h(临界值208PRU):替格瑞洛组46.2%出现血小板低反应普拉格雷组34.6%出现血小板低反应PRU=P2Y12反应单位第9页,共30页，2024年2月25日，星期天血小板反应与临床结局：相关性尚待进一步确认新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势研究研究设计研究结论TRILOGYACS亚组研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow检测ACS患者基线及治疗后血小板功能未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性SCAAR亚组研究2（2011）VerifyNow、VASP两种方法检测明确出现支架内血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反应性对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性ARCTIC研究3（2012）调控治疗组vs常规治疗组调控治疗组支架置入前后检测血小板活性，并据此调整抗血小板药物或剂量支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.第10页,共30页，2024年2月25日，星期天欧美指南尚未推荐血小板功能检测为常规项目

JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.EurHeartJ(2013)34,2949–3003EurHeartJofCardio-ThoracicSurgery46(2014)517–592指南推荐内容证据等级2011ACC/AHA/SCAIPCI使用氯吡格雷治疗的PCI患者不推荐进行常规血小板功能检测C2012ACC/AHAUA/NSTEMI对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测B2013ESCUA/NSTEMI择期PCI患者（氯吡格雷或阿司匹林）不推荐进行常规血小板功能检测来调整用药方案C2014ESCEACT血运重建指南高风险的特殊患者（支架血栓病史，考虑药物抵抗，高出血风险）可考虑行血小板功能检测、基因检测C不推荐择期PCI术前或术后常规血小板功能检测（氯吡格雷和ASA）并根据检测结果调整用药方案CⅠⅡaⅡbⅢ第11页,共30页，2024年2月25日，星期天第12页,共30页，2024年2月25日，星期天抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注

出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标第13页,共30页，2024年2月25日，星期天大出血/输血持续影响ACS远期结局，且甚于缺血ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和非CABG相关输血：存在持续影响，1年时仍具显著性大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)死亡P值0.512481632<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225再发MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天输血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)MehranR,PocockSJ,StoneGW,etal.EurHeartJ.2009;30(12):1457-66.第14页,共30页，2024年2月25日，星期天ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1个月小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性1个月内普拉格雷总停药率6%*滋扰性出血63%内出血33.3%令人惊恐的出血3.7%1个月内总体出血发生率13.6%采用Roy’s出血分类及定义：令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出血、血尿及呕血。滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。小出血=滋扰性或内出血因滋扰性出血或内出血停药其他原因停药15.3%4%P=0.03*79%为患者自发停药第15页,共30页，2024年2月25日，星期天合并分析：纳入PURSUIT,PARAGONA&B,SYNERGY四项RCTs，共26451例ACS患者出血后过早停用抗血小板治疗导致临床结局更差32.4%患者(n=8582)发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs用药者7.8%，P<0.0001)PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件AT=抗血小板治疗第16页,共30页，2024年2月25日，星期天TRITON-TIMI38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性WiviottSD,BraunwaldE,McCabeCH,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.事件率(％)CV死亡/MI/卒中CV死亡非致死性MI非致死性卒中(P<0.001)(P=0.31)(P<0.001)(P=0.93)HR=0.81(0.73–0.90)HR=0.76(0.67–0.85)疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19%；获益主要源于非致死性MI的降低。TIMI大出血危及生命出血非致命性出血致命性出血颅内出血出血率(％)(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)(P=0.23)(P=0.74)HR=4.19(1.58–11.11)HR=1.32(1.03–1.68)HR=1.52(1.08–2.13)氯吡格雷普拉格雷出血：普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险(主要安全终点)达32%；包括危及生命、致命性出血等。（非CABG相关出血）合理选择抗血小板药物，积极规避出血风险第17页,共30页，2024年2月25日，星期天PLATO研究：替格瑞洛的总体疗效与安全性WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.疗效：替格瑞洛显著降低12个月血管源性死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达16%；预防卒中无明显获益。随机化时间(天)致命性颅内出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)(P=0.03)HR=1.19(1.02–1.38)非CABG相关

PLATO大出血非CABG相关

TIMI大出血颅内出血(P=0.03)HR=1.25(1.03,1.53)(P=0.06)HR=1.87(0.98–3.58)出血率(％)出血：PLATO大出血(主要安全终点)两组无显著差异；但替格瑞洛显著增加非CABG相关大出血风险达19-25%，并增加颅内出血(包括致死性)。060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77--0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:5.8%vs6.9%(p=0.005)心血管死亡4.0%vs.5.1%,(P=0.001)全因死亡：4.5%vs.5.9%(P<0.001).strokestroke：1.5%vs.1.3%,（P=0.22)RRR=16%合理选择抗血小板药物，积极规避出血风险第18页,共30页，2024年2月25日，星期天积极应对ACS抗血小板治疗相关出血标准化出血定义及研究数据收集积极风险评估，识别高出血人群优化治疗，合理选择抗血小板药物抗血小板治疗方案的调整出血处理策略深化出血认知加强出血预防

应对出血并发症第19页,共30页，2024年2月25日，星期天2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南

出血风险评估已成为ACS指南推荐的重要一环2011ESCUA/NSTEMI指南

第20页,共30页，2024年2月25日，星期天CRUSADE评分是预测ACS出血风险的有利工具CRUSADE出血评分计算器/index.html第21页,共30页，2024年2月25日，星期天缺血高危因素与出血高危因素大多一致HectorBueno,FranciscoFernandez-Aviles.Heart2012;98:162-168老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡ACS缺血风险主要预测因素年龄较大男性糖尿病肾功能衰竭贫血冠心病/血管史心力衰竭血流动力学障碍（SBP、心率）临床指征不稳定（休克，室性心律不齐）ST段变异心肌标志物升高ACS出血风险主要预测因素年龄较大女性肾功能衰竭糖尿病贫血出血史ST段变异心肌标志物升高冠脉介入治疗过度抗栓（抗栓药使用过多、过量）第22页,共30页，2024年2月25日，星期天发生出血后抗血小板策略调整需基于

缺血与出血风险的平衡BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation.2008;118(18):1894-909.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志.2009:48(7):607-11.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.对于心脑血管事件高危患者，如ACS、近期行PCI者，建议继续双抗治疗过早停用抗血小板药物者临床结局更差出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的风险平衡策略缺血出血对于联合使用多种抗栓药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药对小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物第23页,共30页，2024年2月25日，星期天2013ACC/AHASTEMI指南PCI术前162-325mg维持剂量81-325mg相对而言，81mg维持剂量更优（当与替格瑞洛合用时）氯吡格雷75mg每天一次普拉格雷10mg每天一次替格瑞洛90mg每天两次氯吡格雷75mg每天一次普拉格雷10mg每天一次替格瑞洛90mg每天两次一旦诊断尽早使用或在PCI时使用600mg氯吡格雷一旦诊断尽早使用或在PCI时使用60mg普拉格雷一旦诊断尽早使用或在PCI时使用180mg替格瑞洛氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛使用超过1年既往有卒中或TIA病史的STEMI患者：不推荐使用普拉格雷负荷剂量维持剂量使用12个月：使用12个月：STEMI行PPCI患者抗栓策略推荐最近几年国内外指南对抗血小板药物推荐一览第24页,共30页，2024年2月25日，星期天2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南对NSTE-ACS的PCI患者抗血小板的推荐（无肠溶衣的阿司匹林）一旦诊断，立即给予继之以维持剂量对无法服用阿司匹林的患者，使用氯吡格雷负荷剂量继之以维持剂量使用氯吡格雷/替格瑞洛与阿司匹林双抗治疗12个月-氯吡格雷-替格瑞洛冠脉支架植入后的患者使用P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）治疗至少持续12个月替格瑞洛在早期侵入性治疗或者缺血指导治疗方面优于氯吡格雷第25页,共30页，2024年2月25日，星期天稳定型冠心病行PCI的患者抗栓推荐择期PCI的患者在术前2小时或者更早服用600mg氯吡格雷对于稳定性冠心病患者，推荐使用氯吡格雷预处理规律服用氯吡格雷75mg的患者，有PCI指征时推荐立即服用600mg负荷剂量氯吡格雷择期PCI术前使用阿司匹林如果没有使用预处理，推荐口服负荷剂量150-300mg（或80-150mgiv）择期PCI推荐氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg维持剂量）GPIIb/IIIa受体拮抗剂只在危急情况下使用2014ESCEACT血运重建指南第26页,共30页，2024年2月25日，星期天2014ESCEACT血运重建