生物技术新药设计

关于生物技术新药设计第一节疾病与分子信号转导

通路异常第2页,共183页，2024年2月25日，星期天一信号转导的基本理论第3页,共183页，2024年2月25日，星期天几个容易混淆的概念●细胞信号发放（cellsignaling）●细胞通讯（cellcommunication）●细胞识别（cellrecognition）●信号转导（signaltransduction）第4页,共183页，2024年2月25日，星期天★细胞信号释放：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。★细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。★细胞识别：指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用（受体与信号分子），从而引起细胞反应的现象★信号转导：指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。第5页,共183页，2024年2月25日，星期天第6页,共183页，2024年2月25日，星期天(一）细胞信号（Cellsignal

）：1细胞信号的定义细胞信号：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。信号分子：在细胞间或细胞内传递信息的化学分子2细胞信号的种类●物理信号●化学信号●生物信号第7页,共183页，2024年2月25日，星期天细胞信号的种类物理信号电磁场光声辐射热力渗透压第8页,共183页，2024年2月25日，星期天第9页,共183页，2024年2月25日，星期天第10页,共183页，2024年2月25日，星期天化学信号☆小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG（第二信使）☆激素：GF☆神经递质（neurotransmitters)：神经递质是指由突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异性地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引致信号从突触前递质到突触后的一些化学物质。(邻近细胞）

Ach（Acetylcholine-乙酰胆碱），ACh为胆碱能神经递质☆多肽：☆细胞因子第11页,共183页，2024年2月25日，星期天

细胞因子(Cytokine,CK):由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多肽或糖蛋白,主要介导和调节免疫应答及炎症反应。

●细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。●有多种其他名称：单核因子（monokine)、淋巴因子(lymphokine)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)等。例如：TNF（tumornecrosisfactor-肿瘤坏死因子）、IL-2（白细胞介素-2—interleukin-2）、趋化因子（chemokine）生长因子（GF）☆细胞因子(Cytokine,CK)的概念第12页,共183页，2024年2月25日，星期天（一）根据产生分类单核因子(monokine):(monokines，MKs):是由单核巨噬细胞受抗原刺激后产生分泌的小分子多肽的免疫分子。淋巴因子(lymphokine):由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能表现多种生物学活性，可作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生特性或功能的变化。

☆

细胞因子分类和命名第13页,共183页，2024年2月25日，星期天白细胞介素Interleukin,IL肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor,TNF生长因子growthfactor,GF干扰素interferon,IFN集落刺激因子Colony-stimulatingfactor,CSF趋化性细胞因子Chemokinecytokine,CC(二)根据CK的结构和主要功能分类第14页,共183页，2024年2月25日，星期天☆CKs的共同特性及作用特点细胞因子产生特点：

1.多源性：多种细胞都可以产生2.自限性：受到刺激才分泌3.多向性：一种细胞可分泌多种细胞因子不同细胞可分泌相同细胞因子第15页,共183页，2024年2月25日，星期天细胞因子作用特点1、自分泌与旁分泌第16页,共183页，2024年2月25日，星期天2、多源性和多向性IL-2IFN-

TNF-

细胞因子的多向性IFN-

T细胞T细胞NK细胞第17页,共183页，2024年2月25日，星期天3、多效性与重叠性IL-4Th细胞（helperTcell)，肥大细胞Th细胞B细胞细胞因子的多效性第18页,共183页，2024年2月25日，星期天Th细胞B细胞细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-5第19页,共183页，2024年2月25日，星期天细胞因子的网络性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNFTGFIL-1IFNIL-1IFNTNFIL-1TGFIFNIL2IL-4IFNIL2IL-4IL-5IL-6TNFIFNIL-1TGFTNFIL-1IFNIL-5GM-CSFG-CSFM-GSFTNFTNFIL-1TGFIL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIL-1IL-6IL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIFN内皮细胞成纤维细胞TB4、网络性第20页,共183页，2024年2月25日，星期天☆细胞因子的生物学活性促进炎症反应抗病毒、抗肿瘤作用介导和调节特异性免疫应答促进血管的生成刺激造血第21页,共183页，2024年2月25日，星期天

1.感染性疾病

IL-1R拮抗剂、TNF-单抗IFN-：抗病毒感染IL-5:抗寄生虫感染IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少2.肿瘤

IL-2/LAK细胞3.移植物排斥

抗IL-2/IL-2R☆临床应用第22页,共183页，2024年2月25日，星期天4.血细胞减少症

EPO、GM-CSF5.超敏反应

IL-46.自身免疫性疾病IL-10IL-2/IL-2R第23页,共183页，2024年2月25日，星期天☆细胞因子临床应用存在下列问题体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计）第24页,共183页，2024年2月25日，星期天生物信号主要指生物大分子的结构信号蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白成；脂类：Caveolae（胞膜窖）介导的信号；核酸：遗传信号传递系统的基础。依据信号分子的溶解性还可以分为：●脂溶性，主要代表是甾类激素和甲状腺素；●水溶性信号分子（包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素）第25页,共183页，2024年2月25日，星期天据信号分子的作用可分为：第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，通常把这些细胞外的信号分子称为第一信使。第二信使（secondmessenger）：受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，公认的第二信使如环腺苷酸（cAMP）

、环鸟苷酸（cGMP）

、肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DG）、Ca2+等。第三信使：因为其释放有赖于第二信使第26页,共183页，2024年2月25日，星期天RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP第27页,共183页，2024年2月25日，星期天3信号分子的共同特点：★①特异性：只能与特定的受体结合★②高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统；★③可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。第28页,共183页，2024年2月25日，星期天4细胞信号的功能细胞生长细胞分裂细胞分化细胞凋亡细胞应激适应细胞功能协同第29页,共183页，2024年2月25日，星期天（二）受体（receptor）※※狭义概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并能完成信号跨膜传递功能的大分子物质。广义概念：能接受任何刺激，包括非生物环境刺激（光和机械刺激）和病原微生物刺激的，并能产生一定细胞反应的生物大分子物质。第30页,共183页，2024年2月25日，星期天●受体结合特异性信号分子后被激活，通过信号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号，会引发两种主要的细胞反应：一是细胞内预存蛋白活性与功能的改变，进而影响细胞功能和代谢；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。●绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂组成的复合物。第31页,共183页，2024年2月25日，星期天A受体的特点：※※※多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域;当受体与配体结合后，受体构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应;受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③高亲和力。受体与配体的结合主要靠离子键、氢键、范德华力、疏水作用，而且可逆。生理条件下二者结合不可能靠共价键。第32页,共183页，2024年2月25日，星期天受体与信号分子的特异性结合主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。不同靶细胞可能具有不同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。不同的靶细胞可能具有相同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。同一靶细胞上具有不同的受体，识别并结合不同的信号分子而产生相同的应答反应。同一靶细胞上具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同的生物学效应。第33页,共183页，2024年2月25日，星期天B细胞受体分类细胞膜（表面）受体离子通道型受体

G蛋白偶联型受体具有酶活性（酶偶联）的受体细胞内（核内）受体甾体激素受体第34页,共183页，2024年2月25日，星期天信号分子受体类型：⒈细胞表面受体识别和特异性结合亲水性信号分子。受胞外亲水性信号分子激活。分为离子通道耦联受体、G蛋白耦联受体和酶连受体三大家族⒉细胞内受体：存在于细胞质基质或核基质。识别和特异性结合亲脂性信号分子。受胞外亲脂性信号分子激活。。第35页,共183页，2024年2月25日，星期天细胞表面受体分类：

A、离子通道偶联受体B、G蛋白耦联受体C、酶连受体信号分子离子

信号分子（二聚体）

质膜信号分子G蛋白活化的G蛋白

活化的酶

酶无活性的催化结构域活化的催化结构域第36页,共183页，2024年2月25日，星期天●离子通道型受体多为神经递质受体,受体分子构成离子通道。受体与信号分子结合后变构，导致通道开放或关闭。引起迅速短暂的效应。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体；阴离子通道，如γ－氨基丁酸受体。第37页,共183页，2024年2月25日，星期天

离子通道偶联的受体：

◆参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。

◆具有信号分子结合的部位,同时本身又是离子通道跨膜蛋白。

◆信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启或关闭,使某种离子发生瞬间快速的内流或外流,改变靶细胞的膜电位。◆离子通道有：化学门控、电压门控和机械性门控通道。第38页,共183页，2024年2月25日，星期天Chemicalsynapse第39页,共183页，2024年2月25日，星期天●G蛋白偶联受体--GPCRG蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。调节AC（腺苷酸环化酶）活性的GPCR：第二信息cAMP兴奋性：

-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体抑制性：

-肾上腺素能受体（与信号分子结合后）激活PLC-

（磷脂酶）的GPCR：第二信使DAG和IP3，血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体光子受体：第二信使cGMP，G蛋白转导素第40页,共183页，2024年2月25日，星期天G-proteinlinkedreceptor第41页,共183页，2024年2月25日，星期天G蛋白耦联受体的结构与激活

G蛋白耦联受体：

G蛋白：三聚体GTP结合调节蛋白

◆由α、β、γ三个亚基组成◆β、γ两亚基紧密结合形成异二聚体,蛋白变性时会分开。◆α和βγ异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧。◆α亚基具有GTPase活性，是分子开关。

第42页,共183页，2024年2月25日，星期天◆α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点；②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点；③ADP-核糖化位点。◆G蛋白的活化与失活：第43页,共183页，2024年2月25日，星期天

第一信使第二信使第44页,共183页，2024年2月25日，星期天肌醇磷脂第45页,共183页，2024年2月25日，星期天第46页,共183页，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受体，如PDGF（血小板衍生因子）受体、胰岛素受体、EGF（表皮生长因子）受体、FGF（成纤维细胞生长因子）受体；与相应配体结合后，受体二聚化或多聚化，表现酪氨酸蛋白激酶活性，催化受体自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受体之称酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白；鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体;丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin（激活素）和TGF-

（转化生长因子）受体;非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。具有酶活性（酶偶联）的受体第47页,共183页，2024年2月25日，星期天RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。第48页,共183页，2024年2月25日，星期天例如:受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK),信号分子为表皮生长因子（EGF）胞外配体结合区跨膜结构区胞内结构区第49页,共183页，2024年2月25日，星期天●核受体这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。包括糖皮质激素受体、类固醇激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。位于胞液或胞核，结合信号分子后，受体表现为反式作用因子，可结合DNA顺式作用元件，活化基因转录及表达。胞内受体都是单链蛋白，有4个结构区：①高度可变区②DNA结合区③激素结合区④绞链区。第50页,共183页，2024年2月25日，星期天类固醇激素受体(Steroidhormonereceptors)皮质醇受体雌激素受体孕激素受体VD受体甲状腺激素受体视黄酸受体激素结合位点类固醇激素第51页,共183页，2024年2月25日，星期天（三）细胞通讯和细胞信号转导

第52页,共183页，2024年2月25日，星期天c细胞间隙连接：间隙连接或胞间连丝通讯1细胞通讯方式

a化学通讯：分泌信号分子---血液循环----靶细胞（内分泌）

b接触性依赖的通讯：

不需要信号分子；即细胞识别，如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。第53页,共183页，2024年2月25日，星期天a化学通讯细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类：●内分泌（endocrine）

●旁分泌（paracrine）

●自分泌（autocrine）

●突触信号发放第54页,共183页，2024年2月25日，星期天1)内分泌（endocrine）

：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度（10-8-10-12M），②全身性，③长时效。第55页,共183页，2024年2月25日，星期天2)旁分泌（paracrine

）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子（cytokine,CK）是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽；

；②气体信号分子（NO等)。第56页,共183页，2024年2月25日，星期天3)自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。第57页,共183页，2024年2月25日，星期天4)突触信号发放：神经递质经突触作用于靶细胞。如乙酰胆碱

Ach第58页,共183页，2024年2月25日，星期天

b接触依赖性通讯

直接接触●无需信号分子的释放●质膜上的信号分子与靶细胞质膜的受体分子相互作用●包括细胞－细胞黏着和细胞－胞外基质的黏着●影响细胞分化的命运第59页,共183页，2024年2月25日，星期天c间接通讯间隙连接（gapjunction）在连接处相邻细胞间有2～4nm的缝隙，而且连接区域比紧密连接大得多，最大直径可达0.3μm。在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子（connexon），由6个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径8nm，中心形成一个直径约1.5nm的孔道。通过向细胞内注射分子量不同的染料，证明间隙连接的通道可以允许分子量小于1.5KD的分子通过。这表明细胞内的小分子，如无机盐离子、糖、氨基酸、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙。1．参与细胞分化2．协调代谢3、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接，称为电紧张突触（electrotonicsynapses）。电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约20～40nm。因此植物体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递。第60页,共183页，2024年2月25日，星期天专一Specificity放大Amplification快速Transient可逆Reversible可调节Regulation形成网络Network增殖Proliferation分化Differentiation转分化Transformation凋亡Apoptosis激活Activation转移Migration老化AgingStageIStageIISignalingEvents3细胞信号转导特点作用第61页,共183页，2024年2月25日，星期天合成Synthesis释放Release运输Transport结合Binding产生信号Signaling下行作用DesensitizationSignalingcell

细胞信号的传递过程Targetcell信号转导第62页,共183页，2024年2月25日，星期天细胞信号转导的构成细胞外信号分子细胞内信号分子细胞内效应分子效应调节分子细胞外信号过程细胞内信号转导受体细胞信号转导的的途径就是环境信息传递的中心法则第63页,共183页，2024年2月25日，星期天4细胞信号转导的典型过程***配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信号传递；细胞内蛋白级联的信号转导；细胞反应；信号终止。第64页,共183页，2024年2月25日，星期天※※配体(ligand)：同锚定蛋白结合的任何分子都称为配体。在受体介导的内吞中,与细胞质膜受体蛋白结合,最后被吞入细胞的即是配体。根据配体的性质以及被细胞内吞后的作用,将配体分为四大类:Ⅰ.营养物,如转铁蛋白、低密度脂蛋白(LDL)等;Ⅱ.有害物质,如某些细菌;Ⅲ.免疫物质,如免疫球蛋白、抗原等;Ⅳ.信号物质,如胰岛素等多种肽类激素等。配体在药理学方面，指对受体具有识别能力并能与之结合的物质。1）基本概念第65页,共183页，2024年2月25日，星期天2）跨膜信号传递-信号转导级联ppp磷酸酶激酶第66页,共183页，2024年2月25日，星期天刺激反应B反应A反应C刺激B反应刺激A刺激C细胞信号网络●第67页,共183页，2024年2月25日，星期天基因表达DNA合成激活蛋白质合成改变细胞骨架重排离子通透性变化细胞代谢酶变化3）信号转导引起的细胞反应第68页,共183页，2024年2月25日，星期天二信号转导异常的病理生理学基础第69页,共183页，2024年2月25日，星期天理化因素遗传因素信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变功能获得性突变免疫因素自身免疫病内环境因素（一）信号转导异常的原因生物学因素第70页,共183页，2024年2月25日，星期天1生物因素干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gsα亚基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。第71页,共183页，2024年2月25日，星期天体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射3遗传因素染色体异常信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变

失活性突变如TSHR的失活性突变

TSH抵抗征

功能获得性突变如TSHR的激活性突变

甲亢2理化因素TSHR:甲状腺激素受体第72页,共183页，2024年2月25日，星期天4免疫学因素●自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

重症肌无力（myastheniagravis，MG）

:神经肌的疾病引致肌肉颤动、软弱及容易疲劳。这是一种自身免疫系统的紊乱，它会阻碍抗体的循环，阻塞乙酰胆素受体在突触后神经肌的接合点。临床主要特征是局部或全身横纹肌于活动时易于疲劳无力，经休息或用抗胆硷酯酶药物后可以缓解。

自身免疫性甲状腺病

●抗受体抗体的类型：刺激型抗体阻断型抗体第73页,共183页，2024年2月25日，星期天刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。第74页,共183页，2024年2月25日，星期天5内环境因素缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊乱。第75页,共183页，2024年2月25日，星期天1．信号分子异常2．受体信号转导异常3．G蛋白信号转导异常4．细胞内信号的转导异常5．多个环节细胞信号转导异常（二）信号转导异常的表现形式第76页,共183页，2024年2月25日，星期天受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过度激活与疾病多个环节细胞信号转导与疾病（三）细胞信号转导异常与疾病受体病第77页,共183页，2024年2月25日，星期天特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征1受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷第78页,共183页，2024年2月25日，星期天胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸PTK结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失2.自身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）第79页,共183页，2024年2月25日，星期天胰岛素受体(insulinreceptor)胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β

亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化(autophosphorylation)；②将胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrate，IRSs)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRSs能够结合并激活下游效应物。第80页,共183页，2024年2月25日，星期天Insulinpathway第81页,共183页，2024年2月25日，星期天原因和机制：AR（雄激素受体）减少和失活性突变AIS（雄激素不敏感综合症）可分为：男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素敏感细胞睾酮素第82页,共183页，2024年2月25日，星期天分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症2受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体第83页,共183页，2024年2月25日，星期天以上两种称为受体病(Receptor-baseddiseases)

受体病(receptordisease):

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

第84页,共183页，2024年2月25日，星期天3多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤（1）促细胞增殖的信号转导过强★生长因子产生增多

多种肿瘤组织能分泌生长因子★受体的改变①某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达②突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活第85页,共183页，2024年2月25日，星期天★细胞内信号转导蛋白的改变

如小G蛋白Ras的基因突变

使Ras自身GTP酶活性下降

造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活

导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。（2）抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失第86页,共183页，2024年2月25日，星期天

细胞信号转导异常性疾病防的病理生理学基础

1．调整细胞外信息分子的水平，如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前体L-多巴,可起到一定的疗效。

2．调节受体的结构和功能，针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体激动剂达到治疗目的。

第87页,共183页，2024年2月25日，星期天3．调节细胞内信使分子或信号转导蛋白，目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通道阻滞剂，维持细胞cAMP浓度的β受体阻滞剂和cAMP磷酸二酯酶抑制剂。

4．调节核转录因子的水平，如NF-κB的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-κB活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。第88页,共183页，2024年2月25日，星期天第二节合理药物设计（RDD）的基本思路一、合理药物设计(rationaldrugdesign)的定义是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。第89页,共183页，2024年2月25日，星期天二合理药物设计的原理***原理：

主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计，以及通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识,进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。

第90页,共183页，2024年2月25日，星期天药物设计进展

研制成功一种药，平均需要花费10-12年的时间，筛选1.5-2万种化合物，耗资3-5亿美元。

●起始于20世纪20年代以前●1932年首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作●20世纪60年代初出现了构效关系的定量研究●20世纪80年代合理药物设计第91页,共183页，2024年2月25日，星期天抗高血压药物卡托普利(captopril)的发现●卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂●卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝公司）的三名研究员MiguelOndetti、BernardRubin和DavidCushman开发的。施贵宝于1976年2月申请专利保护，并于1977年9月批准（专利号：4046889）。●卡托普利1981年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证。1996年2月，百时美施贵宝公司对它的专利权到期第92页,共183页，2024年2月25日，星期天抗高血压药物卡托普利(captopril)的发现

血管紧张素转化酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)是一种Zn2+依赖型羧肽酶,对血压起重要的调节作用。其抑制剂可以抗高血压。羧肽酶A与ACE结构相近,且羧肽酶A的活性位点、特异性底物及其抑制剂在当时已被充分认识,而ACE的活性位点尚不明确。因此,研究人员针对羧肽酶A的活性位点,ACE及其底物结构建立了ACE活性位点假说。对比两者的活性位点发现,ACE与羧肽酶A的活性位点都包含与底物羧酸阴离子末端结合的阳离子位点和Zn2+.

ACE中阳离子位点与Zn2+相距二个氨基酸残基的距离,而羧肽酶A中只相距一个氨基酸残基的距离。第93页,共183页，2024年2月25日，星期天●L-苄基琥珀酸(图1),是有效的羧肽酶A抑制剂其两个羧基分别与阳离子位点和Zn2+作用第94页,共183页，2024年2月25日，星期天●根据ACE和L-苄基琥珀酸的结构,适当延长两个羧基之间的距离,设计出琥珀酰脯氨酸(图2)。第95页,共183页，2024年2月25日，星期天●结构改造发现,D构型2-甲基取代的琥珀酰脯氨酸衍生物(图3)对ACE的抑制活性增强了15倍第96页,共183页，2024年2月25日，星期天●表明立体特异性的甲基取代使抑制剂与酶的作用显著增强。●构效关系研究发现,当化合物2的末端羧基被巯基取代时,抑制活性变为原来的1000倍,由此发现了卡托普利(图4),

1981年被FDA批准为第一个应用于临床的ACE抑制剂,用于治疗高血压。第97页,共183页，2024年2月25日，星期天第98页,共183页，2024年2月25日，星期天靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计与研究四要素靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药有较强的市场竞争力，也要承担相当的风险合理药物设计的原理受体（52%）、酶（22%）、离子通道（6%）和核酸（3%）第99页,共183页，2024年2月25日，星期天第100页,共183页，2024年2月25日，星期天靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型。建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型。在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型。新药设计与研究四要素第101页,共183页，2024年2月25日，星期天靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。天然产物化学合成物生物合成物新药设计与研究四要素第102页,共183页，2024年2月25日，星期天靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化作用强度或特异性不高药代动力学性质不适宜有较强的毒副作用化学上或代谢上的不稳定性先导化合物不能直接成为药物的原因对先导物结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性作用强度或特异性不高药代动力学性质不适宜有较强的毒副作用化学上或代谢上的不稳定性先导化合物不能直接成为药物的原因对先导物结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性作用强度或特异性不高药代动力学性质不适宜有较强的毒副作用化学上或代谢上的不稳定性先导化合物不能直接成为药物的原因新药设计与研究四要素第103页,共183页，2024年2月25日，星期天(一）药物作用的生物靶点●能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。●这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。●就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。

制药者网上家园第104页,共183页，2024年2月25日，星期天1.以受体为靶点●药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。★选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。★特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。

制药者网上家园第105页,共183页，2024年2月25日，星期天●现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。★例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。

制药者网上家园第106页,共183页，2024年2月25日，星期天2.以酶为靶点：

●由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。●酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。●近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。

制药者网上家园第107页,共183页，2024年2月25日，星期天3.以离子通道为靶点：

带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance

制药者网上家园第108页,共183页，2024年2月25日，星期天4.以核酸为靶点：

●人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。

制药者网上家园第109页,共183页，2024年2月25日，星期天（二）药物一受体相互作用的化学本质药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。生长因子和受体…

制药者网上家园第110页,共183页，2024年2月25日，星期天1．共价键结合：

这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。第111页,共183页，2024年2月25日，星期天2．非共价键的相互作用：

化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。

制药者网上家园第112页,共183页，2024年2月25日，星期天受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。

制药者网上家园第113页,共183页，2024年2月25日，星期天有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作。新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合物，二是对先导化合物进行结构优化。（三）先导化合物的发现和优化第114页,共183页，2024年2月25日，星期天1、先导化合物的发现先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：从天然产物中得到；以现有的药物作为新药研究的基础；用药理模型筛选新药；根据生理病理机制设计药物。第115页,共183页，2024年2月25日，星期天2、先导化合物的优化方法在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。第116页,共183页，2024年2月25日，星期天1）采用生物电子等排体进行替换元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。外层电子数4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI第117页,共183页，2024年2月25日，星期天在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的相互替代应用的较多。利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物。

制药者网上家园第118页,共183页，2024年2月25日，星期天2）前药设计

药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(ParentDrug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。⑴增加药物的代谢稳定性。⑵干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。⑶消除药物的副作用或毒性以及不适气味。⑷改变溶解度以适应剂型的需要。第119页,共183页，2024年2月25日，星期天3）软药设计

设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(softdrug)。第120页,共183页，2024年2月25日，星期天4）定量构效关系研究

一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势，而定量构效关系是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变。同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的化合物。定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：

制药者网上家园第121页,共183页，2024年2月25日，星期天

制药者网上家园第122页,共183页，2024年2月25日，星期天三合理药物设计的方法合理药物设计方法包括3类：

1基于配体的药物设计

2基于受体结构的药物设计

3基于药物作用机理的药物设计。此处所说的“受体”，泛指一切能与药物分子结合的大分子靶标(target)，如酶、受体、离子通道、膜、抗原、病毒、核酸、多糖等。第123页,共183页，2024年2月25日，星期天1基于配体的药物设计

合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行，但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的，只有一些配体的结构知识，则根据其配体推导出药效基团模型，甚至提出一个假想受体，再间接进行药物设计。基于配体的药物设计(LBDD)是从已有的活性小分子结构出发,通过建立药效团模型(pharmacophoremodel)或定量构效关系(quantitativestructure-activityrelationship,QSAR),预测新化合物活性或指导原有化合物结构改良。第124页,共183页，2024年2月25日，星期天●其实质是在所给出的分子基础上，鉴别出所有分子内部共有的结构特征及特征空间距离的共同部分第125页,共183页，2024年2月25日，星期天基于配体的药物

设计方法（1）探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR（Three一dimensionalquantitativestructure-activityrelationship）；（2）根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(PharmacophoreModeling)方法。第126页,共183页，2024年2月25日，星期天（1）探索系列小分子药物三维结构与活性的关系●三维定量构效关系(3D-QSAR)

在对已知药物（配体）研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子(受体）的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。用于优化先导化合物。第127页,共183页，2024年2月25日，星期天三维定量构效关系的主要分析方法：★距离几何(DistanceGeometry,DG)★分子形状分析(MolecularShapeAnalysis,MSA)★比较分子场分析(ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA)，此法最为广泛。★虚拟受体(PseudoReceptor)方法。第128页,共183页，2024年2月25日，星期天（2）药效基团模型方法药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官能团。第129页,共183页，2024年2月25日，星期天（2）药效基团模型方法药效团模型的构建是先导化合物发现的重要方法,有基于配体和受体两种方式。

基于配体的药效团模型，从一系列活性化合物结构出发,确定其生物活性必需的疏水、氢键等特征元素。基于受体的药效团模型通过探测生物大分子与配体的相互作用点来建立。药效团模型建立之后,通过对数据库中化合物进行3D搜索,可以富集活性化合物,从而发现新的活性分子。第130页,共183页，2024年2月25日，星期天药效团模型(PharmacophoreModeling)方法●首先选取一组以相同结合方式作用于相同靶点的活性化合物，然后对各个化合物进行多构象搜索，选出一系列能量较低的构象，在每个分子上定义分子特征基团并赋予分子的每个构象。★分子特征基团就是配体分子中可能与受体结合的基团（药效团），共包括氢键的给体原子和受体原子，氢键的给体位置和受体位置，强正／负电性原子及疏水中心等７大类药效特征基团，这７大类又具体包括了５３种特征。

第131页,共183页，2024年2月25日，星期天●通过比较构象中各特征基团之间的距离，选择活性高而且构象刚性较强、特征基团少的参考化合物作为距离比较的模板分子，指定分子特征匹配参数进行簇检验以得出模型●最后，根据打分情况及观察构象的实际叠合情况进行模型评价，确定合理的药效团模型

打分有三种方法：基于经验的回归参数的方法；基于分子力场的方法和基于知识的打分函数。第132页,共183页，2024年2月25日，星期天2.

基于受体结构的药物设计●基于受体的合理药物设计是指一般应用由X_射线衍射、核磁共振或分子模拟(同源蛋白建模法等)提供的受体三维结构信息，来辅助寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程。

第133页,共183页，2024年2月25日，星期天●计算机辅助药物设计成为合理药物设计中的重要工具。●最初运算的例子是用水分子作为探针分子，搜寻到了二氢叶酸还原酶（DHFR）活性部位中水的结合位点以及抑制剂的氢键作用位点。第134页,共183页，2024年2月25日，星期天计算机辅助药物设计实例●抗流行性感冒药扎那米韦（葛兰素史克公司以商品名Relenza于1999年得到美国FDA许可用于流感病毒的治疗）。●流感病毒感染中一种重要的病毒蛋白酶是神经氨酸酶，这种酶介导了病毒颗粒从被感染细胞表面释放，抑制该酶就意味着流感病毒扩散得到抑制，而神经氨酸酶抑制剂2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸（DANA）早在1974年就被发现了。●目前计算机研究DANA匹配神经氨酸酶三维结构方式的成果，已经用于认识其中的相互作用和设计更好的神经氨酸酶抑制剂。第135页,共183页，2024年2月25日，星期天用氨基取代羟基得到2-脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰基神经氨酸衍生物，胍基取代氨基,得到扎那米韦。第136页,共183页，2024年2月25日，星期天基于受体结构的药物设计方法的分类★活性位点分析法(ActiveSiteAnalysis)★数据库搜寻法(DatabaseSearching)★全新药物设计。第137页,共183页，2024年2月25日，星期天★活性位点分析方法

活性位点分析方法用来探测与生物大分子的活性具有较好作用的原子或基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片。例如水或苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体结合的信息对后面的全新药物设计、分子对接等都有很好的指导意义第138页,共183页，2024年2月25日，星期天ONH4+第139页,共183页，2024年2月25日，星期天分子对接（moleculardocking）：依据配体与受体作用的“锁-钥原理”(lockandkeyprinciple)，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。受体－配体的锁和钥匙模型

第140页,共183页，2024年2月25日，星期天

这类方法首先要建立大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”（docking），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子（前50名或前100名）

第141页,共183页，2024年2月25日，星期天★数据库搜寻法●

数据库搜寻法，又称计算机虚拟药物筛选(DrugScreeninginSilico)，是目前发展比较快的计算机辅助药物设计方法之一。它利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一与搜寻标准（是由一组原子及其空间关系说明所组成的三维子结构）进行匹配，寻找符合特定性质和三维结构形状的小分子，从而发现合适的药物分子。第142页,共183页，2024年2月25日，星期天相关结构数据库网站●蛋白质结构数据库PDB

/pdb/●小分子数据库

www.ccdc.cam.ac.uk第143页,共183页，2024年2月25日，星期天现有供虚拟筛选的商业化合物数据库

数据库名称公司化合物数网址ACD-3DMDL409,123/ACD-SCMDL信息系统公司>2,000,000/MDDR-3DMDL信息系统公司.106,592/CMCMDL信息系统公司7936/CNPD创腾科技&上海药物研究所45,055/ChemfinderCambridgeSoftCorporation50,000/BioprintCerepCompany5,000/Cerep/Utilisateur/cerepdiscovery/bioprint/p_bioprint.aspComGenexComGenex,Ltd162,609/MenaiRyanScientific,Inc.3,425/第144页,共183页，2024年2月25日，星期天数据库名称化合物数网址CCDCCambridgeCrystallographicDataCenter272,000http://www.ccdc.cam.ac.uk/3DMolecularModelingDatabase,TokyoUniversity～1,000http://triton.ps.toyaku.ac.jpNCIDrugInformationSystem3DDatabase,NationalCancerInstitute400,000/NCIDatabase25025140/ncidb2/SPECS200,000/BioSpecs7029/现有供查询的免费化合物数据库

第145页,共183页，2024年2月25日，星期天数据库搜寻方法分类:＊基于配体的搜寻

即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物，主要的软件有Catalyst和Unity。＊基于受体结构的搜寻也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的几何形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免方法中容易出现的局部作用较好、整体结合欠佳的情况。第146页,共183页，2024年2月25日，星期天★全新药物设计***

全新药物设计是指根据受体结合区域的分子表面性质，如空间性、电性、疏水性及氢键等，搜索分子碎片（是对某些