细胞通讯和细胞信号转导

关于细胞通讯和细胞信号转导1.什么是细胞通讯细胞通讯(cellcommunication)

是指在多细胞生物的细胞社会中,细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制,并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动,使之成为生命的统一整体对多变的外界环境做出综合反应。第2页,共44页，2024年2月25日，星期天2.细胞通讯的方式与反应细胞有三种通讯方式：①通过信号分子②通过相邻细胞间表面分子的粘着或连接③通过细胞与细胞外基质的粘着第3页,共44页，2024年2月25日，星期天3.信号传导与信号转导信号传导（cellsignaling）：强调信号的产生、分泌与传送,即信号分子从合成的细胞中释放出来,然后进行传递。信号转导（celltransduction）：强调信号的接收与接收后信号转换的方式(途径)和结果,包括配体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等,即信号的识别、转移与转换。第4页,共44页，2024年2月25日，星期天4.细胞信号的主要类型有三种类型的信号分子：激素（hormone)局部介质（localmediators）神经递质（neurotransmitters）第5页,共44页，2024年2月25日，星期天表1.某些激素的性质与功能名称合成部位化学特性主要作用肾上腺素肾上腺酪氨酸衍生物提高血压、心率、增强代谢皮质醇肾上腺类固醇在大多数组织中影响蛋白、糖、脂肪的代谢雌二醇卵巢类固醇诱导和保持雌性副性征胰高血糖素胰α细胞肽在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合成、糖原断裂、脂断裂胰岛素胰β细胞蛋白质刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的合成睾酮睾丸类固醇诱导和保持雄性副性征甲状腺素甲状腺酪氨酸衍生物刺激多种类型细胞的代谢第6页,共44页，2024年2月25日，星期天5.受体与信号的接受

信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质或细胞内，所以有两类受体：细胞表面受体细胞内受体第7页,共44页，2024年2月25日，星期天

细胞表面受体第8页,共44页，2024年2月25日，星期天

细胞内受体细胞内受体结构示意图第9页,共44页，2024年2月25日，星期天6.信号转导与第二信使

两种信号转导途径

G蛋白偶联方式结合配体激活受体的酶活性第10页,共44页，2024年2月25日，星期天

细胞应答与信号级联放大1.细胞应答细胞对外部信号的应答通常是综合性反应，包括基因表达的变化、酶活性的变化、细胞骨架构型的变化、通透性的变化、DNA合成的变化、细胞死亡程序的变化等。这些变化并非都是由一种信号引起的，通常要几种信号结合起来才能产生较复杂的反应，而且通过信号的不同组合产生不同的反应。多种细胞外信号引起动物细胞的应答第11页,共44页，2024年2月25日，星期天2.信号级联放大

从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反应。组成级联反应的各个成员称为一个级联(cascade),主要是由磷酸化和去磷酸化的酶组成。信号的级联放大作用对细胞来说至少有两个优越性:第一,同一级联中所有具有催化活性的酶受同一分子调控,第二:通过级联放大作用,使引起同一级联反应的信号得到最大限度的放大。第12页,共44页，2024年2月25日，星期天

第二信使（secondmessenger）

细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使(firstmessengers)。第二信使的产生及作用

第二信使至少有两个基本特性:①是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子；②能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。第13页,共44页，2024年2月25日，星期天

第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信使:cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol1,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+

等。细胞内5种第二信使的结构

第二信使（secondmessenger）3',5'-环腺苷酸3,5-环-磷酸乌苷第14页,共44页，2024年2月25日，星期天7.G蛋白偶联受体及信号转导

细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由G-蛋白介导的信号转导。这种信号转导系统有两个重要的特点:①系统由三个部分组成:7次跨膜的受体、G蛋白和效应物(酶);②产生第二信使。

G蛋白，即GTP结合蛋白(GTPbindingprotein)，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动,如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。从组成上看,有单体G蛋白(一条多肽链)和多亚基G蛋白(多条多肽链组成)。第15页,共44页，2024年2月25日，星期天G蛋白偶联系统中的G蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体,三个亚基分别是α、β、γ,总相对分子质量在100kDa左右,β亚基为36kDa左右,γ亚基为8-11kDa左右。β、γ两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白变性时才分开,鸟苷结合位点位于α亚基上。此外,α亚基还具有GTPase的活性结构域和ADP核糖化位点。G蛋白属外周蛋白,它们在膜的细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。G蛋白是一个大家族,目前研究得较多的是Gs(转导激素对腺苷酸环化酶的活化过程)、Gi(转导激素对腺苷酸环化酶的抑制作用),另外还有其他的一些三体G蛋白。G蛋白有多种调节功能,包括Gs和Gi对腺苷酸环化酶的激活和抑制、对cGMP磷酸二酯酶的活性调节、对磷脂酶C的调节、对细胞内Ca2+浓度的调节等。另外还参与门控离子通道的调节。第16页,共44页，2024年2月25日，星期天效应物G蛋白作用腺苷酸环化酶Gs激活酶活性Gi抑制酶活性K+离子通道Gi打开离子通道磷脂酶CGp激活酶活性cGMP磷酸二脂酶Gt激活酶活性表2某些G蛋白的功能第17页,共44页，2024年2月25日，星期天

G蛋白循环（Gproteincycle）

在G蛋白偶联信号转导系统中，G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态;另一种是活性状态，G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环(Gproteincycle)。G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联:GTPase激活蛋白(GTPase-activatingprotein，GAPs)

鸟苷交换因子(guaninenucleotide-exchangefactors，GEFs)

鸟苷解离抑制蛋白(guaninenucleotide-dissociationinhibitors，GDIs)第18页,共44页，2024年2月25日，星期天

G蛋白的信号转导作用

在G蛋白偶联受体的信号转导中G蛋白起重要作用，它能够将受体接受的信号传递给效应物，产生第二信使，进行信号转导，某些G蛋白可直接控制离子通道的通透性。一个典型的例子是通过神经递质乙酰胆碱调节心肌收缩。G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开第19页,共44页，2024年2月25日，星期天PKA系统的信号转导PKA系统（proteinkinaseAsystem，PKA）是G蛋白偶联系统的一种信号转导途径。信号分子作用于膜受体后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,产生第二信使cAMP后,激活蛋白激酶A进行信号的放大。故将此途径称为PKA信号转导系统。如胰高血糖素和肾上腺素都是很小的水溶性的胺,它们在结构上没有相同之处,并作用于不同的膜受体,但都能通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,最后通过蛋白激酶A进行信号放大。PKA系统G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G蛋白和效应物,由于这三种复合物都是结合在膜上,故此将它们称为膜结合机器(membrane-boundmachinery)。第20页,共44页，2024年2月25日，星期天配体受体效应物生理效应肾上腺素β-肾上腺受体腺苷酸环化酶糖原水解血管紧张素血管紧张素受体腺苷酸环化酶行为敏感好学光视紫红质cGMP磷酸二酯酶视觉兴奋IgE抗原复合物肥大细胞Ig-受体磷脂酶C分泌f-Met肽趋化受体磷脂酶C趋化性乙酰胆碱毒蝇碱受体K+通道降低起搏活性表3.异质G蛋白介导的生理效应第21页,共44页，2024年2月25日，星期天

第二信使：cAMP

腺苷酸环化酶是膜整合蛋白,它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。AC在膜的细胞质面有两个催化结构域,还有两个膜整合区,每个膜整合区分别有6个跨膜的α螺旋。哺乳动物中已发现6个腺苷酸环化酶异构体。由于AC能够将ATP转变成cAMP,引起细胞的信号应答,故此,AC是G蛋白偶联系统中的效应物。腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP第22页,共44页，2024年2月25日，星期天

很多不同类型的细胞都是通过cAMP浓度的变化引起细胞的应答(表5-4)，在无脊椎动物中cAMP也可作为第二信使起作用。组织激素应答肝肾上腺素和胰高血糖素糖原水解，葡萄糖合成，糖原合成的抑制骨骼肌肾上腺素糖原分解，糖原合成的抑制心肌肾上腺素加速收缩脂肪肾上腺素，ACTH，胰高血糖素三酰甘油降解肾加压素（ADH）提高表皮细胞对水的通透性甲状腺血清促甲状腺素（TSH）甲状腺激素分泌肾上腺肾上腺皮质激素（ACTH）增强糖皮质激素的分泌骨甲状旁腺素甲状旁腺素卵巢黄体生成素（LH）增强胆固醇激素的分泌表4.某些通过cAMP介导的激素应答实例

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蛋白激酶A与底物磷酸化

蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)：又称依赖于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)，是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。

PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体,其中两个是调节亚基(regulatorysubunit,简称R亚基)，另两个是催化亚基(catalyticsubunit,简称C亚基)。R亚基的相对分子质量为49～55kDa,C亚基的相对分子质量为40kDa,总相对分子质量约为180kDa；全酶没有活性。在大多数哺乳类细胞中,至少有两类蛋白激酶A,一类存在于胞质溶胶,另一类结合在质膜、核膜和微管上。第24页,共44页，2024年2月25日，星期天

激酶是激发底物磷酸化的酶,所以蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化,被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。一般认为,真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。cAMP与PKA的调节亚基结合，使PKA的调节亚基与催化亚基分开，被激活的催化亚基可使底物磷酸化。cAMP激活蛋白激酶A第25页,共44页，2024年2月25日，星期天

蛋白激酶A的细胞质功能和细胞核功能cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响PKA既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白,启动基因的表达。第26页,共44页，2024年2月25日，星期天蛋白激酶A的细胞质功能:

糖原分解：在脊椎动物中,糖原的分解受一些激素的控制,如肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合,都会激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖,然后进一步分解为6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液。蛋白激酶A的细胞核功能:

调节基因表达：被cAMP激活的PKA,大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白,也有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多数是被称为CREB(cAMPresponseelementbinding,cAMP效应元件结合因子)的转录因子。第27页,共44页，2024年2月25日，星期天

cAMP信号终止1.通过cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)将cAMP的环破坏,形成5＇-AMP。2.通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的α亚基结合，Gi的α亚基与Giβγ复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当Gi的α亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而Giβγ复合物则可同激活型的Gsα作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5‘-AMP第28页,共44页，2024年2月25日，星期天PKC系统的信号转导

由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇,故此这一系统又称为磷脂肌醇信号途径(phosphatidylinositolsignalpathway)。

在这一信号转导途径中,膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白),然后由Gq蛋白激活磷酸脂酶Cβ(phospholipaseCβ,PLC),将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositolbiphosphate,PIP2)分解为两个细胞内的第二信使：二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。IP3动员细胞内钙库释放Ca2+到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反应；而DAG在Ca2+的协同下激活蛋白激酶C，然后通过蛋白激酶C引起级联反应，进行细胞的应答,故此将该系统称为PKC系统,或称为IP3、DAG、Ca2+信号通路。第29页,共44页，2024年2月25日，星期天

系统组成与信号分子

系统组成：由三个成员组成:受体、G蛋白和效应物。Gq蛋白也是异源三体,其α亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶C-β(phosphatidylinositol-specificphospholipaseC-β,PI-PLCβ),此处的β表示一种异构体。

信号分子：与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和一些局部介质。信号分子靶细胞反应肾上腺素肝细胞（α1受体）糖原裂解加压素肝细胞糖原裂解PDGF成纤维细胞细胞增殖乙酰胆碱平滑肌（毒蝇碱性受体）收缩凝血酶血小板凝结表5.某些激活磷脂酶C的信号分子第30页,共44页，2024年2月25日，星期天

第二信使的产生

该途径有三个第二信使:IP3、DAG、Ca2+。产生过程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的释放。

磷脂酶C-β的激活：磷脂酶C-β相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-α亚基通过扩散与磷脂酶C-β接触，并将磷脂酶C-β激活。

第二信使IP3/DAG的生成：被激活的磷脂酶C-β水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生三磷酸肌醇(inositol1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)(图5-36)。IP3

启动第二信使Ca2+的释放由PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子，它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(IP3receptor)结合，使IP3-门控Ca2+

通道打开，使Ca2+

从内质网中释放出来。第31页,共44页，2024年2月25日，星期天

第二信使Ca2+的作用

由IP3动员释放到细胞内的Ca2+

除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。细胞中Ca2+浓度及其控制：细胞质膜中的Ca2+通道和内质网膜中的IP3及ryanodine(阿诺碱受体)受体Ca2+通道的打开可使胞质溶胶中的Ca2+浓度升高;细胞质膜中Ca2+泵、内质网膜中的Ca2+泵、细胞质膜中的Na+-Ca2+交换泵，以及线粒体中的Ca2+泵降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。细胞中Ca2+浓度的调节第32页,共44页，2024年2月25日，星期天

IP3/DAG/Ca2+信号的终止胞质溶胶中IP3的命运Ca2+信号的解除：Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。由IP3磷酸化生成的四磷酸肌醇参与打开细胞质膜上的Ca2+

通道，让胞外的Ca2+(10-3M)进入细胞内，使细胞质中的Ca2+

浓度较为持久地升高。胞内Ca2+浓度持久升高，会使钙调蛋白活化，活化的钙调蛋白与膜(质膜一内质网膜)上的Ca2+-ATP酶结合，提高它对Ca2+的亲和力，并使酶的活力提高6～7倍，提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的Ca2+迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中，从而使胞质中的Ca2+浓度迅速恢复到基态水平(10-7M)，并使激活的CaM-蛋白激酶复合物解离，从而失去活性，最终使细胞恢复到静息状态。第33页,共44页，2024年2月25日，星期天鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP

这种酶联受体的特点是:受体本身就是鸟苷酸环化酶,其细胞外部分有同信号分子结合的位点,细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域,可催化GTP生成cGMP。而cGMP可激活cGMP依赖性的蛋白激酶G(cyclicGMP-dependentproteinkinaseG,G-kinase),被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化,从而引起细胞反应。因此，此途径中的第二信使是cGMP。鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP第34页,共44页，2024年2月25日，星期天

受体的结构

细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase,GC):与细胞膜结合的膜结合型GC和胞浆可溶型GC。作为酶联受体信号途径的主要是膜结合型GC(membrane-boundformofguanylatecyclase,mGC)。mGC是一种跨膜蛋白,氨基末端在膜外侧,是激素配体结合区;膜内侧约为多肽链的1/2，含有一个类蛋白激酶区以及羧基末端的催化区域。与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶第35页,共44页，2024年2月25日，星期天

cGMP介导的信号转导

心房促尿钠排泄因子(atrialnatriureticfector,ANF)类激素的信号是通过鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP进行信号转导的。心房促尿钠排泄肽激素是在血压升高时,由心房肌细胞分泌的一类肽激素。ANF刺激肾分泌Na+和水,并诱导血管壁中的平滑肌细胞松弛,这两种效应都会降低血压，分别是通过肾细胞和血管壁平滑肌细胞中的ANF受体介导的。ANF受体是一种单次跨膜蛋白,细胞外结构域有ANFs结合位点,细胞内结构域有鸟苷酸环化酶催化位点,ANF的结合会激活鸟苷酸环化酶产生第二信使cGMP,cGMP同蛋白激酶G结合并使之活化,被激活的蛋白激酶G能够使一些靶蛋白磷酸化,引起上述对血压升高的反应,但是其详细机理仍不清楚。另外，cGMP在光对视网膜的影响中也有重要作用，cGMP通过对cGMP门控离子通道的通透性的控制，影响光受体细胞的膜电位。第36页,共44页，2024年2月25日，星期天

PKG（cGMPdependentproteinkinase）cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G，简称为PKG。它是一种二聚体，含有一个催化亚基和一个同cGMP结合的调节亚基。它作用的底物有:组蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。第37页,共44页，2024年2月25日，星期天受体酪氨酸激酶/Ras途径

受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs)是最大的一类酶联受体,它既是受体,又是酶,能够同配体结合,并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括:①表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)受体;②血小板生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)受体和巨噬细胞集落刺激生长因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF);③胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulinandinsulin-likegrowthfactor-1,IGF-