IBD治疗进展课件

炎症性肠病的治疗进展

Theadvanceinstudiesofthemanagementofinflammatoryboweldisease概述

炎症性肠病(IBD)是一类病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD).近十几年我国IBD的发病率和患病率显著上升。以往多将诱导临床缓解、长期维持临床缓解和防止并发症作为IBD的治疗目标。随着治疗药物的发展，近年生物制剂被应用于治疗重症IBD和瘘管型CD并取得了较好的疗效，黏膜愈合渐被作为IBD治疗的重要目标。治疗细则一般治疗药物治疗手术治疗一般治疗休息，戒烟饮食：流质、高营养少渣TPN和EN对症治疗：水电解质平衡、贫血、低蛋白血症等继发感染者应用抗生素药物治疗水杨酸制剂糖皮质激素免疫抑制剂生物制剂氨基水杨酸制剂作用机制SASPsp5-ASA结肠抑制PG合成清除氧自由基抑制免疫反应降低胞膜透性氨基水杨酸制剂适应症：轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。常用药物：SASP、5－ASA（美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮）。剂型：片剂、栓剂、灌肠剂氨基水杨酸制剂用法：

发作期：4-6g/d，分4次口服

缓解期：2g/d，分次口服

疗程：1-2年副反应：

恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、粒细胞减少、溶血、再障氨基水杨酸制剂释放部位：

SASP、巴柳氮、奥沙拉秦的释放部位为结肠，缓释型美沙拉秦的释放部位为远段空肠、回肠和结肠，pH依赖型美沙拉秦的释放部位为回肠末段和结肠。糖皮质激素适应症：轻中型患者对氨基水杨酸制剂疗效不佳者；重型活动期及急性暴发型患者药物选择：泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙糖皮质激素用法：

轻中度

泼尼松40mg/dpo；

重度

氢化可的松200-300mg/divgtt地塞米松10mg/divgtt

7-14天后改口服；病情缓解后逐渐减量至停药

保留灌肠

5-ASA1-2g+地塞米松5mg+琥铂酸钠氢化可的松100mgPrqd疗程1-3月免疫抑制剂适应症：慢性持续性或反复发作者药物：AZA、6-MP、CsA用法：1.5mg/kg/d，分次口服

疗程1年不良反应：胃肠道反应、WBC减少等生物制剂种类抗TNF制剂抗白细胞黏附分子制剂Th1细胞极化抑制剂抗IL-6受体抗体制剂重组人细胞因子抗T细胞制剂生长因子小分子化合物制剂干细胞移植抗TNF制剂

常用药物英夫利昔(infliximab)阿达木(adalimuma,D2E7)聚乙二醇化西他丽珠(certolizumab,CDP-870)

infliximab

infliximab是一种由基因工程生产的人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗体,其分子含75%人序列和25%鼠序列,是被正式批准用于治疗IBD的首个生物制剂

作用机制：与可溶性和跨膜的TNF相结合,抑制表达TNF细胞的功能,并通过Fc段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡,产生抗体依赖的细胞毒作用。infliximab

适应症：难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.infliximab

治疗方案：

第0、2、6周予5mg/kg体质量静脉滴注治疗以诱导缓解;以后每隔8wk予以相同计量以维持缓解；对于infliximab治疗有效而后又失效的患者可将剂量增加1倍或缩短给药间隔时间(一般为4-7wk);如果开始2个剂量治疗仍然无明显疗效的不应再给予infliximab治疗.infliximab

不良反应：产生抗infliximab抗体、输液反应、药物性红斑狼疮等.禁忌证:已知道其有过敏的患者、IBD患者合并有活动性感染(尤其是结核感染)、神经脱髓鞘病、Ⅲ/Ⅳ级充血性心衰、淋巴瘤及其他恶性肿瘤等.

adalimumab

adalimumab是由基因工程制造的一种完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF抗体.

作用机制与infliximab大致相同。

适应症：克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎、其他抗TNF药物(如infliximab)失效或无效时adalimumab作为替代药品。

禁忌症：活动性感染(如肺结核感染)、神经系统疾病、淋巴瘤等.

副反应：局部注射部位的反应、重度感染、神经功能的损害以及淋巴系统的影响。

治疗方案：40mg每2wk1次ih.certolizumab

certolizumab是一种完全人源化的抗TNF单克隆小抗体Fab片段,并且Fab片段与聚乙烯乙二醇分子连接,以延长其生物半衰期.作用机制：与前2种作用机制不同,虽然certolizumab也是结合可溶性及跨膜性TNF,但是不能促使补体活化,不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应,以及不能介导T细胞凋亡.certolizumab

适应症：中至严重克罗恩病患者.

副反应:注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛。

治疗方案：400mg每4wk给药1次ih。抗白细胞黏附分子制剂natalizumabnatalizumab(那他丽珠)一种基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素α4单克隆抗体.作用机制：通过抑制、阻断整合素α4信号来阻止炎症细胞从血液中迁移到炎症部位,并且该药物能选择性阻断迁移的炎症细胞.适应证:顽固性中重度的克罗恩病.副反应:进行性多灶性白质脑病、严重肝损害、呼吸道感染、关节痛、头痛、输液反应等.治疗方案：300mg每4wk1次iv.手术治疗

适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血）、肠梗阻、对没有合并脓肿形成的瘘管。

疗效：术后复发率高。CD治疗新策略经典step-up模式新颖topdown模式传统治疗-上阶梯（step-uptherapy）手术TPNinfliximab免疫抑制剂糖皮质激素免疫抑制剂infliximab糖皮质激素5-ASA轻中重新式治疗-下阶梯(Top-downtherapy)免疫抑制剂infliximab5-ASA糖皮质激素TPN手术轻中重CD上阶梯治疗局限性

5-ASA和SASP被认为是UC的治疗支柱,但对CD患者往往不能有效地维持缓解；对大部分活动期的IBD,皮质类固醇能快速有效地诱导缓解,但对维持缓解却缺乏功效，且副作用较多；治疗剂量的皮质类固醇在作用于活动期靶细胞的同时,亦能对T淋巴细胞的凋亡起抑制作用.这将使Crohn's病远期炎症进程复杂化；硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)对CD和UC的诱导和维持缓解均有效,但其显效慢及较多副作用限制了该类药物的使用IFX生物制剂问世之前,大多数对传统治疗无效的CD患者最终需行手术治疗,然而即使切除所有临床上明显的病损,CD还可能复发.

1998年IFX生物制剂问世后打破了这个局面.infliximab

优点：单次输注在1周内可缓解80%活动期CD患者的症状。Infliximab单次输注效果短暂，超过75％的患者在3个月后不能保持缓解。重复给药可得到较长期缓解：Rutgeerts等予CD患者连续使用Infliximab44周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（52.9％vs20％）。infliximab

优点：使CD患者瘘管闭合。94例有肛周瘘管的患者在第0、2、6周时随机输注5mg／kg或10mg／kg的Infliximab，以50％的瘘管保持闭合超过1个月定为治疗成功。该研究证明Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂（55％vs13％）。可用于CD患者直肠结肠切除术后、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗。中至重度活动性CD患者进行Step-up与Top-down治疗策略比较的一项多中心随机对照研究STEP-UPGROUPTOP-DOWNGROUP例数6667方法首先予皮质类固醇诱导缓解,若出现激素无效或依赖加予AZA治疗,若仍无效最终予IFX治疗采用AZA2-2.5mg/(kg·d)和IFX(5mg/kg)3次输注(分别于第0、2和6周)的治疗,复发者给予重复IFX输注和皮质类固醇(对IFX无应答者)治疗缓解率（26w后）35.9%60.0%缓解率（52w后）42.2%61.5%复发中位时间174.5d329.0d溃疡完全消失30.4%73.1%Lancet2008;371:635-636下阶梯治疗是否能作为CD的一线治疗？

流行病学调查显示超过50%的CD患者始终仅为轻度病变而从不需要激素或免疫调节剂等治疗手段；生物制剂的远期安全性问题尚待进一步的研究证实；如何识别高危患者、识别对生物制剂和免疫抑制剂具有高应答者是另一挑战。对于新发的IBD患者,他们的病程发展难以预知.生物制剂的高成本也限制了他的推广使用.下阶梯治疗适用于哪些患者？发病年龄轻（小于40岁）合并复杂肛周病变广泛性病变（病变累及肠道累计大于100cm）食管胃十二指肠病变较短病程内需行肠切除术IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.UC治疗方面的新认识氨基水杨酸制剂：诱导和维持轻中度UC缓解有效；口服高剂量美沙拉秦(4.8g/d)诱导中度UC缓解的疗效显著优于低剂量美沙拉秦(2.4g/d）；长期规律口服5-ASA制剂的UC患者结直肠癌发生风险降低75％(OR:0.25，95％CI：0.13-0.48)；选择药物时应考虑到药物释放部位与病变部位是否一致的问题UC治疗方面的新认识糖皮质激素：治疗中重度UC，对于维持UC缓解无效；对于重度UC，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效；症状缓解后再开始逐渐缓慢减量至停药，须注意快速减量会导致早期复发。UC治疗方面的新认识免疫抑制剂：适用于激素无效或依赖，或不耐受氨基水杨酸制剂的UC患者；对于激素无效重度UC患者的”拯救”治疗，硫嘌呤类药物因起效较慢而不适用，环孢素A(CsA)起效快，推荐剂量为2-4mg/kg/d静脉滴注；沙利度胺可抑制TNF-α产生，被称为“穷人的生物制剂”,对于AZA、6一MP治疗无效或不耐受者不失为可选择的二线用药。UC治疗方面的新认识生物制剂：对UC的诱导和维持缓解治疗有效；在欧美进行的3项IFX多中心研究证实其治疗UC的疗效与CD是一样的。UC治疗方面的新认识-转换治疗何时需要转换治疗？----在静脉用足量激素治疗大约5d仍然无效，应转换治疗。转换治疗如何判断？----依据排便频率、血便量、全身状况、腹部体检及血清炎症指标进行判断。转换治疗方案如何选择？----a.转换药物如免疫抑制剂或IF