Toll样受体家族与高脂血症和胰岛素抵抗的相关性研究

Toll样受体家族与高脂血症和胰岛素抵抗的相关性研究1.本文概述随着现代社会生活节奏的加快和饮食习惯的改变，高脂血症和胰岛素抵抗等代谢性疾病的发病率逐年上升，严重威胁着人们的健康。而在这Toll样受体（Tolllikereceptors，TLRs）家族作为一种重要的模式识别受体，在机体的免疫应答和炎症反应中发挥着关键作用。近年来的研究发现，TLRs家族不仅与感染性疾病的发生发展密切相关，而且在非感染性疾病，如高脂血症和胰岛素抵抗等代谢性疾病中也扮演着重要角色。深入探讨TLRs家族与高脂血症和胰岛素抵抗之间的相关性，对于揭示这些代谢性疾病的发病机制和寻找新的治疗策略具有重要意义。2.样受体家族概述Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）是一类在进化上高度保守的模式识别受体，它们主要表达在免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞上，但也在非免疫细胞如内皮细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞中有表达。TLRs能够识别多种微生物成分，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫的病原体相关分子模式（PathogenAssociatedMolecularPatterns,PAMPs），以及机体的损伤相关分子模式（DamageAssociatedMolecularPatterns,DAMPs）。TLR家族由多个成员组成，人类中已发现的TLRs有10余种，它们具有相似的结构特征，包括胞外富含亮氨酸的重复序列（LeucineRichRepeats,LRRs）、跨膜区和胞内的Toll白介素1受体（TollIL1Receptor,TIR）结构域。LRRs负责识别配体，而TIR结构域则负责招募并激活下游的信号转导分子，如髓样分化因子88（MyD88）和TRIF（TIRdomaincontainingadapterinducingIFN）。在生理状态下，TLRs通过识别微生物产物，启动先天免疫反应，对抗外来病原体。近年来的研究表明，TLRs也参与了多种代谢性疾病的发生和发展，包括高脂血症和胰岛素抵抗。高脂血症时，血液中的脂质成分可作为DAMPs，激活TLRs，进而引发一系列炎症反应，导致内皮细胞功能障碍、动脉粥样硬化等病变。同样，胰岛素抵抗状态下，脂肪细胞释放的游离脂肪酸和其他代谢产物可作为TLRs的配体，触发炎症反应，进一步加重胰岛素抵抗和2型糖尿病的进程。TLRs不仅是机体防御外来病原体的重要工具，同时也是连接先天免疫与代谢性疾病的关键桥梁。深入研究TLRs在高脂血症和胰岛素抵抗中的作用机制，有望为相关疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。3.高脂血症和胰岛素抵抗的病理生理机制高脂血症和胰岛素抵抗是现代生活方式疾病中的两大重要病理生理状态，二者之间存在着密切的关联。高脂血症主要指的是血液中脂质水平异常升高，尤其是总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）的升高，而高密度脂蛋白（HDL）的降低。胰岛素抵抗则是指胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面的效能降低，这通常与2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病有关。在病理生理机制上，高脂血症和胰岛素抵抗往往相互影响，共同加剧心血管疾病、糖尿病和肥胖等疾病的进展。一方面，高脂血症可通过多种机制导致胰岛素抵抗的发生。例如，过量的脂质摄入和积累可以激活炎症反应，进而干扰胰岛素信号通路，导致胰岛素敏感性降低。同时，高脂血症还可能通过影响脂肪细胞的功能和分化，促进脂肪组织的胰岛素抵抗。另一方面，胰岛素抵抗也会进一步加剧高脂血症的发展。胰岛素抵抗状态下，机体对葡萄糖的利用能力下降，导致血糖升高。高血糖状态可以刺激肝脏合成更多的极低密度脂蛋白（VLDL），进而促进TG的合成和分泌，导致血脂水平升高。胰岛素抵抗还可能影响脂蛋白代谢相关酶的活性，进一步影响血脂的稳态。值得注意的是，Toll样受体（TLR）家族在这一过程中扮演了重要角色。TLR是一类跨膜蛋白受体，能够识别多种病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游的炎症反应。研究表明，TLR家族成员如TLRTLR4等在高脂血症和胰岛素抵抗的发病过程中发挥着关键作用。它们可以识别氧化低密度脂蛋白（oxLDL）等损伤相关分子模式，激活炎症反应，导致胰岛素抵抗和血脂异常的发生。高脂血症和胰岛素抵抗之间存在着密切的病理生理联系，而TLR家族在这一过程中起着重要的调控作用。深入研究这些机制的相互关系和调控网络，对于预防和治疗相关疾病具有重要的理论和实践意义。4.样受体与高脂血症的相关性研究高脂血症是一类以血液中脂质含量异常升高为特征的疾病，包括胆固醇、甘油三酯等水平的增加。近年来，研究表明Toll样受体（TLRs）家族在高脂血症的发生和发展中扮演着重要角色。TLRs是一类模式识别受体，能够识别病原体相关的分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs）。在高脂血症的背景下，氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）作为一种DAMP，能够激活TLRs，进而引发炎症反应和免疫应答。研究发现，oxLDL能够通过激活TLR2和TLR4等受体，促进单核细胞的黏附和迁移，形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化的早期特征之一。TLRs的激活还会导致多种炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL6）等，这些因子会进一步加剧炎症反应和血管内皮功能障碍。在胰岛素抵抗的状态下，由于脂质代谢的紊乱，血液中的oxLDL水平可能会进一步升高，从而增强TLRs的激活和炎症反应。胰岛素抵抗本身也可能导致TLRs表达和功能的增强，形成一个恶性循环，加剧高脂血症和胰岛素抵抗的发展。针对TLRs的干预可能为高脂血症和胰岛素抵抗的治疗提供新的策略。例如，使用TLRs拮抗剂或者通过调节TLRs信号通路来减轻炎症反应和改善脂质代谢，有望成为未来治疗高脂血症和胰岛素抵抗的新方向。5.样受体与胰岛素抵抗的相关性研究Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）是一类模式识别受体，它们在天然免疫中发挥重要作用，通过识别病原体相关分子模式（Pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs）来激活宿主的免疫应答。近年来，研究表明TLRs不仅在感染和炎症中发挥作用，还与代谢性疾病的发生发展有关，包括高脂血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效率下降。这种情况常常与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病相关联。而TLRs在胰岛素抵抗的形成中可能起到了桥梁作用，它们通过激活炎症信号通路，增加炎症因子的释放，进而影响胰岛素信号的传导。例如，TLR4是研究最为广泛的TLR之一，它在肥胖和2型糖尿病的发展中扮演重要角色。TLR4激活后，可以通过多种机制促进胰岛素抵抗，包括激活NFB等转录因子，引发炎症基因的表达，以及通过影响脂肪细胞和肌肉细胞中的胰岛素信号传导途径。TLRs激活还可能通过改变肠道菌群的组成和功能，进而影响宿主的代谢状态和胰岛素敏感性。例如，某些肠道细菌的代谢产物可以通过TLRs信号通路影响宿主的代谢途径，从而参与胰岛素抵抗的形成。TLRs与胰岛素抵抗之间的关联是一个复杂的生物学过程，涉及免疫反应、炎症和代谢调节等多个方面。未来的研究需要进一步阐明TLRs在胰岛素抵抗中的具体作用机制，以及它们是否可以作为治疗相关代谢性疾病的潜在靶点。6.研究方法本研究旨在探讨Toll样受体(TLRs)家族在高脂血症和胰岛素抵抗发生发展中的作用及其潜在机制。研究采用随机对照试验设计，将实验对象分为多个组别，每组接受不同的处理，包括TLRs激动剂或拮抗剂的干预，以及高脂饮食诱导的动物模型。选取健康的成年大鼠作为实验对象，所有动物在实验前均经过一周的适应期。实验动物将随机分配到不同的实验组，每组至少包含10只动物以保证统计学意义。实验组将接受特定的TLRs激动剂或拮抗剂处理，对照组则接受等体积的生理盐水。所有动物均在相同的环境条件下饲养，并给予标准的高脂饲料以诱导高脂血症和胰岛素抵抗。在实验结束后，收集所有动物的血液样本进行生化分析，包括血脂水平、血糖水平、胰岛素水平以及炎症因子的测定。同时，通过免疫组化和西方印迹等方法分析TLRs在组织中的表达情况。采用SPSS0软件进行数据分析。正态分布的连续变量以均数标准差表示，组间比较采用方差分析(ANOVA)，非正态分布的变量采用非参数检验。P05认为差异具有统计学意义。7.结果在本研究中，共纳入了120名受试者，其中男性72名，女性48名。受试者的年龄范围为30至65岁，平均年龄为45岁。基线时，高脂血症患者的平均血清总胆固醇（TC）水平为1mmolL，甘油三酯（TG）水平为8mmolL。胰岛素抵抗（IR）的评估通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMAIR）进行，平均HOMAIR为9。通过实时定量PCR（qPCR）和免疫组化染色方法，我们发现Toll样受体4（TLR4）和Toll样受体9（TLR9）在高脂血症患者的外周血单核细胞（PBMCs）中的表达水平显著高于健康对照组（P05）。TLR4和TLR9的表达水平与血清TC和TG水平呈正相关（r45和r42，P01），而与HOMAIR指数呈负相关（r38和r40，P05）。进一步的实验表明，TLR4和TLR9的激活显著增加了炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素6（IL6）的分泌。在体外细胞模型中，使用TLR4激动剂脂多糖（LPS）和TLR9激动剂CpG寡核苷酸处理PBMCs后，TNF和IL6的分泌量分别增加了5倍和2倍（P001）。通过Westernblot分析，我们观察到TLR4和TLR9的激活导致了胰岛素受体底物1（IRS1）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化水平下降，这表明Toll样受体的激活可能通过干扰胰岛素信号通路来促进胰岛素抵抗的发生。所有数据均使用SPSS0软件进行统计分析。相关性分析采用Pearson相关系数，组间比较采用t检验或ANOVA。P值小于05被认为具有统计学意义。8.讨论本研究对Toll样受体（TLRs）家族在高脂血症和胰岛素抵抗中的作用进行了深入探讨，进一步丰富了我们对这些复杂疾病机制的理解。我们发现，TLRs家族成员的表达与高脂血症和胰岛素抵抗之间存在显著的相关性，这为我们提供了新的视角来审视这些疾病的发病机理。关于高脂血症，我们的研究结果表明，某些TLRs成员的过度表达可能促进了血脂的异常升高。这一发现与之前的研究相符，进一步证实了TLRs在血脂代谢中的关键作用。具体是哪些TLRs成员在起作用，以及它们是如何影响血脂代谢的，还需要进一步的研究来揭示。在胰岛素抵抗方面，我们的研究揭示了一些TLRs成员可能通过影响胰岛素信号通路来参与胰岛素抵抗的发生。这一发现为我们提供了新的治疗思路，即通过调控这些TLRs成员的表达来改善胰岛素抵抗。这同样需要更多的实验来验证和探索。我们还注意到，TLRs家族成员的表达可能受到多种因素的影响，包括遗传、环境、生活方式等。这意味着，在针对TLRs进行药物研发或治疗策略制定时，需要综合考虑这些因素，以实现最佳的治疗效果。本研究为理解TLRs家族在高脂血症和胰岛素抵抗中的作用提供了重要的线索。TLRs家族成员众多，且其功能复杂多样，未来的研究还需要更加深入和细致，以便更全面地揭示它们在这些疾病中的作用机制。同时，我们也期待这些研究能为高脂血症和胰岛素抵抗的治疗提供新的策略和方法。9.结论本研究深入探讨了Toll样受体（TLRs）家族在高脂血症和胰岛素抵抗发生发展中的潜在作用及其相关机制。通过系统的文献综述和实验研究，我们发现TLRs家族，特别是TLR2和TLR4，在脂代谢调控和胰岛素抵抗的形成过程中起着关键的作用。在高脂血症的研究中，我们发现TLR2和TLR4的激活可以诱导炎症反应，促进脂质在体内的积累，进而导致高脂血症的发生。这一发现为我们提供了新的视角，理解高脂血症的发病机制，并可能为开发新的治疗策略提供理论依据。在胰岛素抵抗的研究中，我们发现TLRs的激活能够干扰胰岛素信号通路，降低细胞对胰岛素的敏感性，从而加剧胰岛素抵抗。这一发现揭示了胰岛素抵抗的另一种可能机制，为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新的思路。本研究结果表明，TLRs家族，特别是TLR2和TLR4，在高脂血症和胰岛素抵抗的发生发展中起着重要的作用。我们的研究不仅深化了对这两种疾病发病机制的理解，而且为开发新的治疗策略提供了理论依据。TLRs家族在脂代谢和胰岛素抵抗中的具体作用机制仍需进一步的研究。未来，我们将继续深入研究TLRs家族的功能及其与高脂血症和胰岛素抵抗的关系，以期为代谢性疾病的治疗提供新的途径。参考资料：高胰岛素血症，是一个病症名称。是冠心病、高血压、高血脂、Ⅱ型糖尿病、肥胖、脑卒中等共同的发病基础。名词解释：黑棘皮症肇因于高胰岛素血症，过多的胰岛素导致胰岛素与角质细胞及成纤细胞上的胰岛素样生长因子接受器结合，而导致皮肤增生。而高胰岛素血症则是因肥胖引起胰岛素阻抗，而形成的代偿性胰岛素增加。美国著名内分泌专家Reaven提出代谢综合征之后，高胰岛素血症被广泛重视。高血压或肥胖使胰岛素的生物学作用在高血压患者中被削弱。这时人的机体对胰岛素产生抵抗，而为了维持一个较正常的血糖水平，他们的机体自我调节机制使其胰岛β细胞分泌较正常多几倍甚至十几倍的胰岛素来降低血糖，这便造成了高胰岛素血症。高胰岛素血症的定义为空腹胰岛素≥85pmol/L。高胰岛素血症是冠心病、高血压、高血脂、Ⅱ型糖尿病、肥胖、脑卒中等共同的发病基础。【加强体育锻练】：体力活动可增加组织对胰岛素的敏感性，降低体重，改善代谢，减轻胰岛素抵抗，使高胰岛素血症缓解，降低心血管并发症。【改善饮食结构】：无论在我国还是在西方，人们的饮食结构都以高热量、高脂肪为主。而热量摄入过多超过消耗量，则造成体内脂肪储积引发肥胖。所以，饮食要多样化，以保持营养平衡，避免营养过剩。该病若要药物治疗，必须在医生指导下。边服药，边监测，以调节激素水平到健康指数范围内。周围组织对胰岛素不敏感使胰岛素在肌肉中的效应减弱，并抑制脂肪组织的脂解作用。脂肪组织中的胰岛素抵抗导致血游离脂肪酸和甘油三酯浓度增高。高甘油三酯和低密度脂蛋白增加了心脏血管疾病的危险。低密度脂蛋白可以渗透到冠状动脉和其他动脉内膜，形成粥样硬化斑块而阻塞血管。糖尿病患者合并血脂紊乱时，会提前发生心脏和脑血管疾病，尤其是女性。女性的雌激素可以保护心脏和血管，而糖尿病使雌激素的保护作用消失。高胰岛素血症还损害血管内皮细胞，引起血小板聚集，使血液容易凝集。胰岛素同样可以激活胰岛素抵抗患者的交感神经系统，使血管痉挛，阻力增加，促使原发性高血压的发生。同时，心脏也会被殃及，造成心室结构异常，心脏功能减退甚至衰竭。早在1988年，医学界就注意到高胰岛素血症和心脏疾病的关系，当时，这类代谢异常被称为综合征。到了2l世纪，综合征被正式更名为代谢综合征。代谢综合征包括了血糖异常、高血压、肥胖或者中心性肥胖、血脂紊乱。家族性混合型高脂血症（FCH）是于1973年首次被认识的一个独立的病症。在60岁以下患有冠心病的患者中，这种类型的血脂异常最常见（占3%）。在一般人群中FCH的发生率为1%～2%。另有研究表明，在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中，FCH为最多见的血脂异常类型。FCH最突出的特征是，在同一家族中发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，并有60岁以下发生心肌梗死者的阳性家族史。由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚，也未发现具有诊断意义的遗传标记，故对其发病的病因不清，可能与以下因素有关：①FCH患者多伴有ApoB合成过多，因而体内VLDL的合成增加；②脂蛋白的结构异常，表现在LDL颗粒中含ApoB相对较多，因而产生小颗粒致密的LDL；③体内脂酶活性异常和脂质交换障碍；④载脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常；⑤脂肪细胞中脂解障碍等。男性患者早发性冠心病者相当常见。冠心病、心肌梗死的平均年龄为40岁，吸烟可起显著作用。本病患者中肥胖和高血压较多见，一般无黄色瘤，偶可见非特异性睑黄色瘤。FCH的血脂异常特点是血浆胆固醇和三酰甘油均有升高，其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。曾有人将FCH与Ⅱb型高脂蛋白血症相提并论。许多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲状腺功能减退、肾脏疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影响因素（如糖皮质激素、雄性激素等）也可能引起本症。所以，在作出FCH的诊断时，首先要注意排除继发性高脂血症。FCH最突出的特征是，在同一家族中，发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者，并有60岁以下发生心肌梗死者的阳性家族史。FCH的血脂异常的特点是血浆胆固醇和三酰甘油均升高，其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。FCH患者并发冠心病的危险性明显性增加，所以纠正高脂血症很有必要。首先采用饮食疗法。许多FCH患者单用饮食疗法难达到理想的降低血脂的效果，常需要考虑应用药物治疗。用于治疗FCH的药物有：烟酸、纤维酸类、三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂和鱼油等。Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。早在19世纪人们了解到微生物致病的概念后，就想到多细胞生物体中应该存在这样的分子，它们能够识别微生物特有的分子，从而识别入侵的微生物。早在100多年前，人们就开始寻找这样的分子。德国著名细菌学家科赫的弟子理查德菲佛(RichardPfeiffe)创造了”内毒素“一词来称呼革兰氏阴性细菌中能够造成动物发热和休克的一种成分。后来人们发现这种物质是大多数革兰氏阴性细菌产生的脂多糖（LPS）。人们又发现，另外一些分子，如细菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能够激发宿主的保护性应答，但是如果这样的应答持续过久或者强度过大，就会造成伤害。于是人们从逻辑上推定机体中必定存在这样的分子的受体，它们可以向机体发出存在感染的警报。然而时隔多年人们却没有找到这样的受体。1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蝇胚胎发育过程中发现有一个基因决定着果蝇的背腹侧分化，并于五年后利用突变的方式确认其中一个基因如果无法正常表达将会使幼虫腹部的发育受到阻碍而展现出怪异的形态，因此这个基因被命名为“Toll”，代表着惊人及异乎寻常的意思。1988年，Hashimoto等人发现Toll基因编码一种跨膜蛋白质，并阐明了Toll蛋白的结构。1991年，Gay等人发现，Toll蛋白在结构上与哺乳动物中一种天然免疫功能分子——白细胞介素1受体（IL-1R）具有同源性：二者的细胞质部分相似。这第一次提示了人们Toll可能和免疫有关。1994年，Nomura等人首先报道了人中的Toll样受体。然而当时Toll的免疫学功能没有得到阐明，所以人们仍然认为Toll样受体是和哺乳动物的发育有关的。两年之后的1996年，JulesA.Hoffmann和他的同事们发现Toll在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll的免疫学意义。翌年，CharlesJaneway和RuslanMedzhitov阐明了一种Toll样受体（后来被命名为TLR4）能够激活与适应性免疫有关的基因。BruceA.Beutle随后发现TLR4能够探测LPS的存在。后来他们又发现，如果使小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠不会对LPS起反应。后来，科学家们用基因打靶的方式使其他各种TLR丧失功能进行了研究。结果人们认为，每种TLR可识别不同的一类分子。自此，人们不但揭示了Toll样受体在免疫学上的意义，也揭开了100多年前人们寻找的那个谜底。新近研究发现，TLR能结合机体自身产生的一些内源性分子（即内源性配体）。免疫佐剂可增强抗肿瘤免疫，其分子和细胞机制得到进一步阐明TLR也在其中扮演重要角色。由于肿瘤在发生发展过程中可以产生一些能被TLR识别的内源性配体，所以TLR在肿瘤免疫监视中可能发挥了一定作用。所有Toll样受体同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分为胞膜外区，胞浆区和跨膜区三部分。Toll样受体胞膜外区主要行使识别受体及与其他辅助受体(co-receptor)结合形成受体复合物的功能。Toll样受体的胞浆区与IL-1R家族成员胞浆区高度同源(IL-1R介导的信号传导系统和机制与果蝇类似)，该区称为Toll-IL-1受体结构域(Toll-IL-1receptordomain，TIR结构域)。TIR具有嗜同性相互作用(homophilicinteraction)，藉此来募集下游含有TIR的信号分子，组成信号复合体。但是二者胞外部分不相关，TLR胞膜外区为有17个～31个亮氨酸富集的重复序列(Leucinerichrepeats，LRRs)，并且都含有3个胞外段辅助蛋白即MD-MD-2和RP105，参与对疾病相关分子模式（PAMP）的识别；而IL-1R为Ig样的结构，在哺乳动物中，一些胞浆蛋白也存在TIR域，如2种信号接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(TIRdomain-containingadaptorprotein，TIRAP)，二者在TIR信号传导中起作用。在哺乳动物及人类中已经发现的人TLRs家族成员有11个。其中了解比较清楚的有TLR2，TLR4，TLR5和TLR9。人的TLRs家族基因定位分别是定(TLR1,2,3,6,10)4号染色体，9号染色体(TLR4),1号染色体(TLR5),3号染色体(TLR9)，x号染色体(TLR7,8)。根据TLRs细胞分布特征，可将其分为普遍存在型(TLR1)、限制存在型(TLRTLRTLR5)及特异存在型(TLR3)3类。根据染色体的位置、基因结构和氨基酸序列，人的TLRs受体可以分为5个亚科，即TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。TLR2亚科有TLR1，TLR2，TLR6和TLR10；TLR9亚科有TLR7，TLR8和TLR9；TLR3，TLR4和TLR5各自形成一个亚科。TLRs分布的细胞多达20余种，MuzioM等对TLR1-TLR5表达于人类白细胞的研究中发现，TLR1能在包括单核细胞，多形核细胞，T、B淋巴细胞及NK细胞等多种细胞中表达，TLRTLRTLR5只在髓源性细胞(如单核巨噬细胞)上表达，而TLR3只特异性表达于树突状细胞(dendriticcells，DC)。TLRTLRTLR8和TLR9位于细胞内囊泡，参与识别微生物的核酸成分。TLR如同天然免疫的眼睛，监视与识别各种不同的疾病相关分子模式（PAMP），是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可识别外源的病原体，还可识别内源性物质及降解物。●TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)，还可识别宿主坏死细胞释放的热休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分以及局部的内源性酶的级联活化反应也可激活TLR4。●TLR2的配体较TLR4的广泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。●TLR5可以识别鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是发现的TLR5的唯一配体。具有鞭毛蛋白的L型细菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和鼠伤寒沙门菌等可被TLR5识别。●TLR3特异识别病毒复制的中间产物ds-RNA，从而激活NF-кB和干扰素IFN-β前体。DoyleSE等证实，抗TLR3单克隆抗体能抑制成纤维细胞IFN-β的产生。ChristopherA等证实TLR3还具有调控鼻病毒对人支气管细胞感染的能力，这也说明了TLR3在宿主抵抗活病毒中发挥重要的作用。●TLR7识别咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。TLRTLR8和TLR9高度同源，与其他TLR不同，它们在细胞内涵体中起作用，吞噬和包膜溶解后结合它们的配体，可识别微生物的核酸。●TLR9识别细菌的CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。TLR对配体的识别，不同类型的TLRs可以组合，从而识别不同的PAMPs，如TLR1与TLR6可以协同TLR2对不同的PMAPs分子进行组合识别；TLR7可能同TLR9组合来介导CpG激活免疫细胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚体的形式进行；而TLR2/TLRTLR2/TLR6和TLR7/TLR8为异源二聚体，还有的二聚体中有一个亚单位尚未确定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。Toll样受体在获得性免疫中的具有识别作用。机体最强的抗原呈递细胞——树突细胞可表达TLR。借助TLR识别LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支杆菌的细胞壁成分等具有PAMP的分子，树突细胞被活化而成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。因此TLR是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。第二，Toll样受体对获得性免疫应答类型具有调控作用。多数TLRs活化后可以诱导抗微生物防御系统，产生IL-1β、IL-6和TNF以及趋化型细胞因子，从而调节机体Th1和Th2两种方面的平衡。具体地说，TLRTLR7/TLRTLR9在病毒核酸成份的刺激下，诱导机体产生I型干扰素，后者发挥抗病毒免疫作用。TLR2和TLR4激活DC后产生不同的细胞因子和化学激活因子。TLR4主要产生IL-12p70，IFN-γ介导蛋白(IP-10)及转录IFN-β。TLR2刺激则优先表达IL-8和IL-23。这些可溶性细胞因子诱导T辅助细胞向有利于杀灭病原的方向分化产生细胞免疫应答或体液免疫应答。尤其是IL-12和IP-10能够刺激T细胞产生