低钾与恶性室性心律失常

低钾血症与恶性室性心律失常陈琪中国人民解放军总医院（100853）低钾血症是诱发恶性室性心律失常的重要原因之一［1］,尤其是器质性心脏病（如心肌病、心力衰竭）或原发性心电疾病（如Brugada综合征、LQTS）等心室复极储备（repolarizationreserve）降低的情况下，低钾血症使患者更容易发生恶性室性心律失常［2］。低血钾主要影响细胞膜上的多种钾通道电流和钙通道电流,进而影响心室肌细胞的动作电位及电生理特性,使恶性室性心律失常的可诱发性显著增加。临床疾病的治疗过程中应注意维持钾离子的平衡,而对于部分先天性LQTS患者,适当补钾可在一定程度上预防恶性室性心律失常的发生［3］。一.参与心室肌细胞电活动的钾电流1.参与形成静息电位正常情况下,细胞膜上的Na+-K+泵（Na+-K+-ATP酶）将细胞外的钾离子主动转运至细胞内,维持细胞内外高达35~40:1的钾浓度梯度,而且安静状态下细胞膜对钾离子具有通透性,钾离子顺浓度梯度流向细胞外,当钾外流与阻碍钾外流的力量相等,达到钾平衡电位时，膜内外的电位差即为静息电位。内向整流钾电流（IK1）是形成静息电位的主要电流。2.参与形成动作电位复极细胞内钾离子通过心肌细胞膜上不同种类的钾通道外流,形成了心室肌细胞动作电位复极的主要电流,Ito（瞬时外向钾电流）参与1相复极,IKr（快速激活延迟整流钾电流）、IKs（缓慢激活延迟整流钾电流）主要参与2、3相复极,IK1主要参与3、4相复极。钾通道的功能状态是影响钾外流的主要因素,决定了细胞动作电位复极的特性。某些疾病，如原发性心电疾病、器质性心脏病及继发性长QT间期等，可通过抑制钾通道功能,使钾外流减小,心室复极储备能力降低,为室性心律失常的发生提供离子基础。3.心室复极储备1998年,Roden等［4,5］提出心室复极储备降低是发生室性心律失常的重要原因之一。正常情况下,心室多种复极离子流形成强大的复极储备,当某一种钾电流减小使APD延长时,其他钾电流代偿性增强，以防止APD过度延长。然而当疾病引起心室电重构或应用多种钾通道阻断剂时,心室复极储备显著降低,此时1如再出现其他使钾外流减小（如低血钾）或内向电流增加的情况,则APD显著延长。有研究表明，Iks是发挥复极储备的主要电流,在Ikr减小（APD轻度延长）时,Iks显著增强，起到保护APD不过度延长的作用［6,7］。Xiao等［8］分离犬心室肌细胞，应用Ikr阻断剂doftilide（保持IK1,ICa-L,Ito,lateINa等不变）后，IKs电流密度增加的同时，细胞膜IKs通道蛋白表达增加，为心室复极储备的形成提供了分子水平的依据。二.低钾血症诱发恶性室性心律失常的机制血清钾浓度低于3.5mmol/L称低钾血症，低血钾主要通过影响各种钾电流及钙电流（内向电流复极）等,影响心肌细胞电活动,包括静息电位与动作电位的除极和复极过程,从而改变心室肌细胞的电生理特性,成为诱发恶性室性心律失常的重要原因。1.低血钾对静息电位的影响低血钾早期,心肌细胞膜IK1通道对钾离子的电导减小，IK1外流减小，使静息膜电位负值增大,静息电位与阈电位之间的距离增大,心肌细胞的兴奋性降低［9］。心肌细胞的传导性轻度降低,可能形成传导阻滞,为折返的形成提供基础。2.心肌细胞的自律性增强低血钾使静息膜电位负值增大,心室肌细胞的舒张期自动化除极速率增加,使自律性增加,容易出现心律失常［10］。3.心室复极异常(1)低血钾时容易发生早后除极(EAD):①低血钾,心肌细胞膜Ito、IKr及IK1通道的钾电导降低，细胞内钾外流减小［9,11,12］,使APD延长。APD延长，则2相平台期延长,经L型钙通道@久1$)进入细胞内的钙离子增多，使APD进一步延长□；②低血钾抑制Na+-K+交换，使细胞内Na+增加,进而Na+-Ca2+交换增强，使Ca2+内流增多口。上述两种原因使低血钾时容易引起EAD,通过触发机制引起室性心律失常。(2)低血钾时引起心室复极顺序异常:由于上述离子通道在心内外膜的分布不同，低血钾时心内外膜APD延长的程度不同，从而使心室发生改变。Killeen等口应用低钾溶液灌流的大鼠心脏研究发现，低血钾使心内膜和外膜的APD均延长,心外膜延长程度超过心内膜，而使AAPD减小，(1)钙内流增加:心室复极时程延长时,发Tdp［2］。观察L型钙通道阻断剂Nifedipine和calmodulinkinaseII型阻断剂KN-93对心内外膜APD的影响及室性早搏刺激诱发Tdp的情况。(2),。而IKs外流增强,作为复极储备对抗前述钾电流减小。但一些病理情况下,心室复极钾电流已经有降低,复极储备减小,APD轻度延长,此时再出现低血钾,可引起APD显著延长,甚至引起恶性室性心律失常。例如,心力衰竭和/或心室肥厚时,多种钾电流降低,复极储备显著减小,患者再应用排钾类利尿剂和/或钾通道阻断剂(如III类抗心律失常药物)等,可使APD显著延长,患者甚至发生Tdp。又如先天性LQT患者,(2)心室内外膜复极顺序异常:心电图常表现为QT间期延长,T波宽而低平,1-U波融合,容易形成早后除极,通过触发机制引起尖端扭转型室速(Tdp);(2)形成后除极,触发恶性室性心律失常:细胞内钙离子增加,2相平台期Na+及Ca2+内流增多,容易形成早后除极,触发活动增强,诱发Tdp。Kleen等［2］应用LCCTs阻断剂Nifidipin,(3)心室复极顺序异常:正常情况下,心外膜APD较心内膜短,Kleen等的研究表明，低血钾时,心外膜APD显著延长,心内膜轻度延长，使心外膜甚至超过心内膜，使AAPD从变为ms,单纯从数值上看跨室壁复极离散度缩小，但室壁复极顺序异常，同样容易诱发室性心律失常。其长的代偿间期可引起心室复极离散度增加,使心律失常的可诱发性增加。(3)等［11］研究表明,应用Na+-Ca2+交换抑制剂(SEA0400)抑制Na+-Ca2+交换，使延长的QT间期显著缩短，阻止了早后除极及Tdp的发生。(4)心室不应期缩短不一致:Sabir等［9］研究表明，低血钾时APD显著延长,但心室有效不应期(VERP)显著缩短,APD-VERP相差最大时,更容易发生室性心律失常。Osadchii等［10］研究表明，低血钾使左室VERP缩短,而右室VERP不受影响，因而发生于左室除极刚结束时的短联律间期的室性早搏更容易引起室性心律失常。(5)室性早搏增多:(6)心室复极交替:等［12］研究表明，室性早搏使心室肌三层细胞之间的APD缩短程度不同,甚至造成跨膜的复极交替,从而容易发生恶性室性心律失常。上述心室复极的改变称心室电重构,低血钾引起心室电重构,为室性心律失常的发生提供基础。2.低血钾对复极钾电流的影响(1)钾外流减小:。(2)对心室内外膜钾电流的影响不同:上述钾通道在左右心室及心室内外膜的分布及密度不同，低血钾引起心室不同部位APD延长程度不同，心室复极顺序显著异常［2］。3.低血钾对钙电流的影响3.电生理机制低血钾引起的离子水平的改变及心室除极与复极异常是心室肌细胞电生理异常的基础:①心肌细胞的兴奋性降低，传导减慢，使传导阻滞容易发生;②异位节律点的自律性升高,容易发生室性早搏及室速;③心室复极时程及顺序异常、心室不应期缩短等使折返容易形成;④心室复极时程延长,容易形成早后除极,通过触发机制引起Tdp等恶性室性心律失常;⑤低血钾还可通过降低室颤阈值,使室颤易于发生,Hohnloser等［14］的研究表明，用透析法使患者的血钾从3.5降低至2.1mmol/L时,反复性室性早搏的阈值降低30%,室颤阈值降低25%,急性冠脉阻塞后的心室易损性在伴有低钾血症时显著增加。心室电重构三.积极预防和纠正低钾血症Cohen等［15］对高血压服用利尿剂的女性患者的研究表明，血钾每降低1mmol/L,室颤的发生率增加28%。心室复极储备降低是发生恶性室性心律失常的重要离子基础［］。临床常见心室复极储备降低的情况主要有以下几种情况,应注意维持钾电流等的平衡。(1)原发性心电疾病:多数LQTS患者发生Tdp时均伴有低血钾，例如LQT1患者编码IKs通道相关的基因异常先天异常,复极储备显著降低,再出现低血钾即可诱发Tdp发作口。(2)器质性心脏病：如心衰或心室肥厚［2008;133,Suppl8:S285-9.］时，多种外向钾电流减小。(3)继发性QT间期延长等:如联合应用Ikr和/或Iks或其他延长钾通道阻断剂时,复极保护能力显著降低。再如心动过缓伴QT间期显著延长时,Ikr及Iks均显著降低。有研究［］入选81例血清钾浓度小于3.2mmol/L的患者,室性异位激动的发生率为28%,室上性心律失常异位激动的发生率为22%(12%发生房室传导异常)。异位激动的发生率比同期住院的对照患者高3倍(房室传导异常高2倍)。Low-normaltolowserumpotassiumlevelswereassociatedwithincreasedmortalitywithoutanyassociationwithhospitalizationinawidespectrumofwell-balancedpropensity-matchedambulatoryolderadultswithchronicHF.SerumpotassiumlevelsinelderlyHFpatientsshouldbemaintainedbetween4and4.9mEq/L.Analdosteroneantagonistmaybepreferableoverpotassiumsupplementstocorrecthypokalemiaandmaintainnormokalemia.再应用利尿剂、或伴有腹泻等情况造成低血钾时,更容易发生室性心律失常原发性心电疾病（复极异常）：LQT3患者是编码钠通道的基因SCN5A突变引起的原发性心电疾病，患者容易在静息状态下发生恶性室性心律失常而致猝死。SCN5A突变引起晚钠电流增强,使动作电位2、3相时程延长。晚钠电流的失活具有快频率依赖性,当心率加快时,晚钠电流迅速降低,IKr迅速增加口,动作电位缩短,心室肌不应期离散度降低,不易发生恶性室性心律失常。但当心率降低时,晚钠电流增强,动作电位2、3相明显延长,QT间期延长,心室肌复极离散度增加,容易发生恶性室性心律失常。例如,可见其中Ikr和Iks是影响心室肌细胞APD的主要离子流，临床上大多数延长QT间期的药物都是通过阻断Ikr发挥作用，低血钾主要通过影响Ito、Ikr和Ik1电流,延长APD。B肾上腺激动剂使Iks增加,在交感神经激活,心率加快的情况下，Iks增