多发性骨髓瘤的转化医学研究

多发性骨髓瘤的转化医学研究多发性骨髓瘤的转化医学研究第1页TranslationalMedicine:

frombenchtobedside多发性骨髓瘤的转化医学研究第2页VCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6,VEGFIGF-1,SDF-1

BAFF,APRILBSF-3TNF

TGFVEGFNF-

BNF-

BBMSCadhesionmoleculesNF-

BSmad,ERKJAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3

FKHRCaspase-9NF-BmTORBadPKCBcl-xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF-BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCellcycleSurvivalAnti-apoptosisCellcycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微环境与骨髓瘤细胞生长、生存和耐药HideshimaTandAndersonKC.NatRevCancer,SCCD40CS1BAFF-RCellsurfacetargetsVEGFR多发性骨髓瘤的转化医学研究第3页19621983198619961999+二膦酸盐口服马法兰+泼尼松VAD大剂量地塞米松自体干细胞支持下大剂量化疗蛋白酶体抑制剂新一代免疫调整剂多发性骨髓瘤治疗发展史大剂量马法兰1984沙利度胺ABMT多发性骨髓瘤的转化医学研究第4页硼替佐米：从试验室到临床快速转化

I期临床试验

靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境，能克服体内外耐药

针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验

获FDA同意：CR率35%，中位反应连续时间12个月

III期临床试验：与地塞米松比较，治疗复发骨髓瘤FDA同意其用于难治性骨髓瘤：硼替佐米延长TTP和OS

新蛋白酶体抑制剂和联适用药方案

作为一线治疗，有很高总反应率和CR率

FDA同意硼替佐米为MM一线治疗用药

研究发觉硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效多发性骨髓瘤的转化医学研究第5页Bortezomib

JNK;Caspases&PARPcleavage;

ROS;∆mCyto-c&Smacrelease;

IAPs;mitochondrialCa+2influx;Bidcleavage,Fas&FasL,BH-3onlyproteins:Bim,Bik,&NOXA凋亡Migration,VEGF,ProangiogenicMMP-9,&Caveolin-1;OsteoclastogenesisviaMIP1

,BAFF

Osteoblastformation

抗新生血管形成

&抑制破骨细胞活性Caspase-12cleavage;

phospo-PERK;GADD-153,ATF4,GRP78,&

XBP-1splicing诱导内质网应激Cdkinhibitors:

P21&p27,

p53Cyclins:D1,E1,A,B.细胞周期

MM-BMSC’sinteraction;

ICAM,VCAM,

V

3

IGF-1,IL-6,BAFF,RANKL微环境NF-

B,MAPK,JAK/STATIGF-1/IL-6.

PI3K-Akt生长&生存HeatShockProteins-27,-70,90;

DNA-PK热休克蛋白&DNA损伤修复

Chymotrypsin-andCaspase-likeproteasomeactivities;

Mono-ubiquitination;

26SProteasomesubunits作用于蛋白酶体硼替佐米抗骨髓瘤作用机制多发性骨髓瘤的转化医学研究第6页1998-：Len作用于骨髓瘤细胞(经过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境：I期临床试验，最大耐受剂量为25mg，毒副作用不大，79%患者≥SD：三个II期试验必定了其疗效和耐受性；Dex能提升LenORR：针对复发MMIII期临床试验表明，Len+Dex优于抚慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS)，获FDA同意：针对复发和新诊疗MM13项

II-III期临床试验表明，Len+Bort+Dex联用取得很好ORR：III期临床试验，Len能延长自体移植患者PFS和OS：III期临床试验，用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS来那度胺：从试验研究到临床应用多发性骨髓瘤的转化医学研究第7页来那度胺治疗骨髓瘤作用机制MMcellsBoneMarrowStromalCellsDendriticCellsIL-6TNF

IL-1AIL-2IFN

CD8+TCellsCEBoneMarrowVesselsICAM-1VEGFbFGFDBNKCellsNK-TCellsHideshimaetal.Blood96:2943,Daviesetal.Blood98:210,Guptaetal.Leukemia15:1950,Mitsiadesetal.Blood99:4525,LentzschetalCancerRes62:2300,LeBlancRetal.Blood103:1787,HayashiTetal.BritJHematol128:192,PKCNFATPI3KIL-2CD28多发性骨髓瘤的转化医学研究第8页新发觉免疫调整剂作用机制Kronkeetal,Science,Luetal,Science,多发性骨髓瘤的转化医学研究第9页StewartAK,RichardsonPG,SanMiguelJFBlood联适用药方案应用于骨髓瘤一线治疗多发性骨髓瘤的转化医学研究第10页20S20S19S19Sab

5,

5i

1,

1i

2,

2iATPases/Cdc48PotentialTherapeuticTargets26SPROTEASOMEATPADPUBenzymesE1,E2andE3-UB-LigasesUbUbUbPoly-ubiquitinatedproteins(proteasomesubstrates)Free

forre-cyclingSixProteaseactivitiesDegradedproteinUbImmunoproteasome针对蛋白酶体新药DeubiquitylatingEnzymes(DUBs)Bortezomib,Carfilzomib,CEP-18770ONYX-0912MLN2238NPI-0052:

5,

1,

2

5PR-924TargetingUSP-7USP14/UCHL15多发性骨髓瘤的转化医学研究第11页蛋白酶体抑制剂作用机制是调整NF-kB？各种肿瘤NF-kB活性升高，为何MM效果尤其好？为何NF-kB抑制剂对骨髓瘤细胞抑制不如万珂？多发性骨髓瘤的转化医学研究第12页骨髓瘤细胞软肋骨髓瘤患者血清M蛋白能够超出100g/l(AFP是以μg/l为单位)骨髓瘤细胞每分钟能够分泌10000至80000个M蛋白分子其中1/4至1/3可能发生错误折叠未折叠或错误折叠蛋白能够造成细胞凋亡多发性骨髓瘤的转化医学研究第13页Proteinproteinaggregates(toxic)UbUbUbUb26SproteasomeUbUbUbUbUbAggresomePanibinostat,Vorinostat,ACY1215dyneinUbUbdyneinMicrotubuleAutophagyBortezomib,Carfilzomib,NPI0052,MLN9708,ONX0912UbUbUbLysosomeHDAC6HDAC6HDAC6UbUb研究合理联合治疗方案(联合HDAC)Hideshimaetal.ClinCancerRes.;11:8530.Catleyetal.Blood.;108:3441-9.多发性骨髓瘤的转化医学研究第14页Vorinostat治疗复发难治MMVANTAGE088:国际多中心随机双盲研究，比较Vorinostat或抚慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治MMVorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效显著提升治疗反应率：ORR54%vs41%(P<0.0001);CBR71%vs53%(P<0.0001)联适用药组PFS、TTP比抚慰剂+硼替佐米组更长PFS风险比（hazardratio）下降了23%(P=0.01)两组PFS分别为7.63月(6.9–8.4)、6.83月(5.7–7.7)最常见3-4级不良事件为（vorinostat组vs抚慰剂组）：血小板降低(45%vs24%),中性粒细胞降低(28%vs25%),贫血(17%vs13%DimopoulosetalLancetOncol;14:1129-40.多发性骨髓瘤的转化医学研究第15页Panobinostat治疗复发难治MMPANORAMA1随机双盲II期临床试验，比较Panobinostat或抚慰剂+硼替佐米、地塞米松治疗复发难治MM中位PFS延长4月，ORR、OS无显著差异，nCR/CR率增加2倍(28%vs16%)以下毒副作用发生率在PAN-BTZ-Dex组较高：3、4级腹泻(25.5%vs8%),疲乏(23.0%vs11.9%),血小板降低(67.4%vs31.4%),白细胞降低(34.5%vs11.4%),因急性事件造成治疗中止发生率(33.6%vs17.3%).PANORAMA2PAN-BTZ-Dex方案对既往重复治疗过、对硼替佐米耐药MM患者疗效：ORR34.5%;CBR52.7%;中位PFS:

5.4月;中位OS:17.5月1,2

有必要继续寻找毒性小但选择性更高HDACiRichardsonPG,etal.Blood.;122:2331-2337RichardsonPGetal.Blood;122:Abstract1970多发性骨髓瘤的转化医学研究第16页EARLYLATEEarlymutationnotinlatesampleNewmutationsinlatesampleEarlyTumorLateTumor全基因组测序发觉MM进展过程中取得新分子生物学异常EarlyTumorLateTumorBollietal,NatureComm多发性骨髓瘤的转化医学研究第17页骨髓瘤基因组演化及克隆演变NoChangeDifferentialClonalResponseLinearEvolutionBranchingEvolutionBollietal,NatureComm,多发性骨髓瘤的转化医学研究第18页正在研究中靶向治疗药品BTKinhibitorsKSPinhibitors(Array520)AKTinhibitorNucleartransportinhibitors(KPT)CDKinhibitorsBromodomaininhibitors多发性骨髓瘤的转化医学研究第19页抗体介导细胞依赖细胞毒作用(ADCC)ADCCEffectorcells:MMFcR补体依赖细胞毒作用(CDC)CDCMMC1qC1q经过靶向信号通路来诱导凋亡和阻滞骨髓瘤生长MMLucatumumaborDacetuzumab(CD40)Elotuzumab(CS1)Daratumumab(CD38)XmAb

5592(HM1.24)huN901-DM1(CD56)nBT062-maytansinoid (CD138)1339(IL-6)BHQ880(DKK1)RAP-011(activinA)Daratumumab(CD38)Daratumumab,SAR(CD38)以单抗为基础骨髓瘤靶向治疗Tai&AndersonBoneMarrowResearch多发性骨髓瘤的转化医学研究第20页在基因和蛋白水平，骨髓瘤细胞均高表示CS1Elotuzumab(Elo)是以CS1为靶点人源化单抗用Elo治疗MM临床试验中，治疗反应为SD临床前研究表明，来那度胺能够增强Elo抗骨髓瘤ADCC作用(Taietal,Blood)I/II期临床试验:Len+Dex+Elo治疗复发MM反应率为80-90%,PFS>33月一项III期临床试验（比较Len+Dex+Elo与Len+Dex治疗复发MM疗效）正在进行中

ElotuzumabLenDex多发性骨髓瘤的转化医学研究第21页DaratumumabAnti-CD38MoAb

DeWeersetal,JImmunol;186:1840Laubachetal;23:445.I期临床试验：29例患者中，18例获益(5PR,4MR,9SD)多发性骨髓瘤的转化医学研究第22页16mg/kg:inthe4of7responderswhohad>=5%BMPCsatstudyentry,theBMPCswereclearedfollowingtreatment.16mg/kg:inthe4of7responderswhohad>=5%BMPCsatstudyentry,theBMPCswereclearedfollowingtreatment.35%(16mg/kg)vs10%(8mg/kg)responseLokhosrtetalASCODaratumumab治疗后M蛋白水平改变CohortA8mg/kgCohortB8mg/kgCohortC8mg/kgCohortD16mg/kgIMWGCriteria(formeasurablediseaseatbaseline)S-Serum,U–Urine,F-FLC多发性骨髓瘤的转化医学研究第23页Daratumumab/Len/Dex治疗复发MM良好安全性

未发觉最大耐受剂量（MTD）;经过药动学/药效学研究决定了其RP2D；已完成安全性和疗效评价.ORR75%(15/20)，3CR，6VGPR.3例曾对来那度胺耐药患者:2PR，1VGPRPlesneretalASCO

多发性骨髓瘤的转化医学研究第24页针对骨髓瘤抗原特异肽疫苗使用含有免疫原性HLA-A2特异HSP、XBP1，CD138，CS1肽段，以诱导针对MM抗原、MM细胞特异、HLA限制性CTL反应LiR，HouJ，etal.BrJHaematol.;166:690-701多功效反应:IFN-γ,细胞毒性,增殖,对骨髓瘤细胞系和原代细胞CD107a脱颗粒反应肽特异抗体治疗反应：特异性含有个体差异，联合治疗更有效临床试验：对疫苗免疫反应；来那度胺和疫苗联合队列研究正在招募患者Baeetal,Leukemia;25:1610-9.Baeetal,BritJHematol;155:349-61.Baeetal,BritJHematol;157:687-701.Baeetal,ClinCanRes;17:4850-60.多发性骨髓瘤的转化医学研究第25页DC/MM融合疫苗治疗难治复发MMI期临床试验耐受良好，无自体免疫反应在大多数患者体内能诱导出特异淋巴细胞诱导针对新抗原体液免疫应答(SEREX分析)70%患者治疗后病情稳定Vasiretal.BritJHematol;129:687-700RosenblattetalBlood;117:393-402.DC/MM融合疫苗能诱导体外抗MM免疫，并抑制移植瘤动物模型体内MM细胞生长多发性骨髓瘤的转化医学研究第26页骨髓瘤自体移植后行MM/DC融合疫苗治疗Rosenblattetal,CCR;19:364