PDE抑制剂专题知识专家讲座

磷酸二酯酶4作为靶点

抗炎药品研究进展PDE抑制剂专题知识专家讲座第1页PDE4人体分布和结构特点PDE-4抑制剂抑制PDE-4活性，增加细胞内cAMP水平而发挥疗效。PDE-4广泛分布于各种炎症和免疫细胞，其抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点新抗炎药。选择性PDE-4抑制剂可作用于中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞。PDE抑制剂专题知识专家讲座第2页PDE4分类：依据不一样基因编码，PDE4家族能够分为4个亚型PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，每个亚型又有多个次亚型，如PDE4B有3种次亚型。其中以3种PDE4亚型PDE4A、PDE4B和PDE4D表示最多，而PDE4C表示极少或不表示。PDE抑制剂专题知识专家讲座第3页PDE4抑制剂详细抗炎机制图PDE抑制剂专题知识专家讲座第4页构效关系PDEs活性位点主要包含两个部分：（1）由一个由高度保守疏水残基形成疏水钳，以疏水作用固定抑制剂分子；（2）以一个不变谷氨酰胺作为氢键供体，以氢键作用控制整个抑制剂分子结合取向。PDE抑制剂专题知识专家讲座第5页PDE4抑制剂分类：非选择性PDE-4抑制剂第一代选择性抑制剂选择性PDE-4抑制剂第二代选择性抑制剂

第三代选择性抑制剂PDE抑制剂专题知识专家讲座第6页PDE4抑制剂抗炎机制(1)抑制各种炎症介质活性；(2)抑制细胞黏附因子上调和表示；(3)抑制白细胞活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导含有抑制活性细胞因子生成(如白细胞介素-2)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素释放。PDE抑制剂专题知识专家讲座第7页非选择性抑制剂茶碱化学名称：3,7-二氢-1,3-二甲基-1氢-嘌呤-2,6-二酮或者1,3-二甲基黄嘌呤，分子式：C7H8N4O2，分子量：180.16g/molPDE抑制剂专题知识专家讲座第8页临床应用：在高浓度范围内可抑制PDE-4活性，临床剂量下无此作用。GOLD提议在没有其它支气管扩张药或其它支气管扩张药无效时使用茶碱。即使茶碱能有效地扩张支气管，不过茶碱一些不良反应如中枢神经刺激、心律失常和利尿效应等也与其腺苷受体拮抗作用相关。PDE抑制剂专题知识专家讲座第9页第一代选择性抑制剂洛利普兰（Rolipram）分子式：C16H21NO3,分子量：275.34,

熔点（ºC）：127-133,溶解性(mg/mL)：水：0.2；PDE抑制剂专题知识专家讲座第10页临床应用：防止与水接触。因为其严重不良反应(如胃肠副作用、头晕、头痛、恶心、呕吐等)并未能成为第一个上市PDE-4抑制剂，在后续PDE-4抑制剂研究中通常作为阳性对照药来使用。PDE抑制剂专题知识专家讲座第11页第二代选择性抑制剂罗氟司特（苯甲酰胺类）化学名称:3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺;分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔点：158℃，相对密度：1.471g/cm3——第一个经过美国FDA同意上市PDE4抑制剂PDE抑制剂专题知识专家讲座第12页作用机制：1)罗氟司特选择性抑制PDE4。罗氟司特在低浓度水平下即含有高效能PDE-4选择性抑制剂作用，对其它PDE同工酶没有作用。2)罗氟司特除了对PDE-4C抑制效能稍低外，对PDE-4A、PDE-4B、PDE-4D三种亚型活性相当。发挥抗炎作用主要是对PDE-4B同工酶抑制。PDE抑制剂专题知识专家讲座第13页代谢:1)罗氟司特经口服给药，进入机体后经过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。2)罗氟司特N-氧化物活性仅比罗氟司特弱2～3倍,也含有较高PDE4选择性,在人体约90%PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生，另外10%为罗氟司特原型产生。PDE抑制剂专题知识专家讲座第14页构效关系：PDE4B有3个活性位点，分别为金属结核口袋M、疏水性口袋Q和溶剂填充口袋S。PDE抑制剂专题知识专家讲座第15页Roflumilast二氟甲氧基基团结合到Q1口袋且疏水作用强于甲氧基基团，环丙甲氧基基团占据了Q2口袋且疏水作用弱于环戊氧基基团，3,5-二氯吡啶基团延伸到金属结核口袋M处于水分子形成氢键，2个氯原子在M口袋处也存在一定疏水作用。PDE抑制剂专题知识专家讲座第16页临床应用：1)罗氟司特能够降低肺部炎症、抵抗氧化应激、有效缓解肺部纤维化、增强粘膜去除能力以及气道重塑等等。2)不良反应主要表现为腹泻、体重下降、恶心、心房纤颤及精神方面疾病加重(如失眠、焦虑、抑郁)等。PDE抑制剂专题知识专家讲座第17页西洛司特（Cilomilast）4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸分子式C20H25NO4,分子量343.42PDE抑制剂专题知识专家讲座第18页药效基团：羧基酸，苄基腈，3-环戊基氧基-4-甲氧基苯临床应用：主要用于那些对沙丁胺醇无效慢性阻塞性肺炎患者治疗。其主要不良反应有恶心、呕吐、头痛、腹痛、腹泻、消化不良等。PDE抑制剂专题知识专家讲座第19页其它司特类抑制剂

阿普司特PDE抑制剂专题知识专家讲座第20页作用机制：阿普司特是PDE4抑制剂类新型小分子口服药，它经过调整胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，这种化合物降低促炎细胞因子（如IL-12、IL-23和TNF）释放，并产生抗炎细胞因子（IL-10），属于磷酸二酯酶-4（PDE-4）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）双重抑制剂PDE抑制剂专题知识专家讲座第21页适应症：银屑病、银屑病关节炎当前阶段：III期临床。结果表明:药品耐受性表现良好。Celgene企业将在年上六个月向美国FDA递交阿普司特新药上市申请。基于药品安全性、有效性及其商业价值等方面考量，预计阿普司特可能会成为治疗银屑病一线安全口服药品。PDE抑制剂专题知识专家讲座第22页喹啉类化合物硝喹宗（Nitraquazone）PDE抑制剂专题知识专家讲座第23页Nitraquazone类抑制剂构效关系1)应含有一个平面杂环结构，普通由一个芳香稠合体系与一个杂环芳香体系或环烷烃体系经过一个-CH2-相连，并与有3位吸电子基团系统直接相连；2)Nitraquazone两个酰基可被=N-和=CH-取代；3)3取代芳香环可被另一些稠合五元氮杂环或含有酰胺/脲基亲脂性大基团取代；4)4位能够插入酰胺或磺酰胺，仍含有PDE4抑制活性。PDE抑制剂专题知识专家讲座第24页展望1)PDE4B是当前已知最强PDE4致炎因子，而抑制PDE4D则与其副作用亲密相关。当前PDE4选择性抑制剂仍不能实现绝对特异性地抑制