药物制剂的稳定性

第一节概述

一、研究药品制剂稳定性意义药品制剂基本要求：安全、有效、稳定、顺应性。

意义：确保制剂安全有效合理设计剂型，预测制剂使用期提升经济效益新药申请必须2024/4/181药物制剂的稳定性第1页研究药品制剂稳定性任务探讨影响药品制剂稳定性原因与提升制剂稳定化办法。研究药品制剂稳定性试验方法。制订药品产品使用期，确保药品产品质量，为新产品提供稳定性依据。药品制剂稳定性范围化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性（美国药典还包含药效学稳定性和毒理学稳定性）2024/4/182药物制剂的稳定性第2页第二节

药品稳定性化学动力学基础

2024/4/183药物制剂的稳定性第3页一、反应级数反应级数是用来说明反应物浓度与反应速率之间关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；另外还有分数级反应。2024/4/184药物制剂的稳定性第4页1.AB

药品分解物反应速度——单位时间内A药品降低，分解量(浓度)或单位时间内B物质增加量。

负号代表C0药品降低，无数字上意义。

2024/4/185药物制剂的稳定性第5页0级反应：zero-orderreaction

反应速度与反应物A浓度无关

K单位：浓度*时间-1

积分：

C-C0=-K(t-0)

C=C0-Kt2024/4/186药物制剂的稳定性第6页

C=C0-KttCo斜率=-KCo/2t=C/2K2024/4/187药物制剂的稳定性第7页1级反应：first-orderreaction

反应速度与反应物浓度c成正比

-dC/dt=KCK单位：时间-１

lnC-lnC0=-K(t-0)lnC=lnC0-KtlgC=-Kt/2.303+lgC02024/4/188药物制剂的稳定性第8页lgC=-Kt/2.303+lgC0

ln[C]ln[C/2]tlog[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３tC=初浓度Ct2024/4/189药物制剂的稳定性第9页２级反应：second-orderreaction反应速度与反应物浓度Ｃ平方成正比Ｋ单位：浓度-１*时间-１

斜率＝Ｋ１/C2/C１/Ctt=1/KC2024/4/1810药物制剂的稳定性第10页药动学相关公式级数微分式积分式示意图0

dcdt

C=-Kt+C01

dcdt

Kt2.3032

dcdt11

CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2024/4/1811药物制剂的稳定性第11页药动学相关公式级数t0.9（使用期）t0.5（半衰期）是否与C0相关00.1C0KC02K相关10.1054

K0.693

K无关2024/4/1812药物制剂的稳定性第12页二、温度对反应速率影响

与药品稳定性预测

（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应温度对反应速率影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius依据大量试验数据，提出了速率常数与温度之间关系式，即著名Arrhenius经验公式

2024/4/1813药物制剂的稳定性第13页式中,A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为或

2024/4/1814药物制剂的稳定性第14页（二）药品稳定性预测药品稳定性预测有各种方法，但基本方法仍是经典恒温法，依据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余药品浓度。2024/4/1815药物制剂的稳定性第15页第三节

制剂中药品化学降解路径2024/4/1816药物制剂的稳定性第16页水解和氧化是药品降解二个主要路径。其它如异构化、聚合、脱羧等反应，在一些药品中也有发生。2024/4/1817药物制剂的稳定性第17页一、水解药品主要有酯类（包含内酯）、酰胺类（包含内酰胺）等。（一）酯类药品水解盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品2024/4/1818药物制剂的稳定性第18页内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠都有内酯结构，能够产生水解。

12024/4/1819药物制剂的稳定性第19页（二）酰胺类药品水解氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药品。另外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属这类药品。青霉素类药品分子中存在着不稳定

-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。2024/4/1820药物制剂的稳定性第20页（三）其它药品水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加紧。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药品降解，主要也是水解作用。2024/4/1821药物制剂的稳定性第21页二、氧化氧化也是药品变质最常见反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药品氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为游离链式反应，如以RH代表药品，普通链反应分以下三步：

第二步链传输：R

+O2

ROO

第一步

链开始形成

金属离子能催化此传输过程2024/4/1822药物制剂的稳定性第22页第三步为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：2024/4/1823药物制剂的稳定性第23页药品氧化作用与化学结构相关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药品较易氧化。有些药品即使被氧化极少许，亦会色泽变深或产生不良气味。2024/4/1824药物制剂的稳定性第24页（一）酚类药品含有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。（二）烯醇类药品

维生素C是这类药品代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。（三）其它类药品芳胺类如磺胺嘧啶钠吡唑酮类如氨基比林、安乃近噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪2024/4/1825药物制剂的稳定性第25页三、其它反应（一）异构化

光学异构化和几何异构二种。光学异构化外消旋化作用(左旋肾上腺素、左旋莨菪碱)差向异构（四环素、毛果芸香碱、麦角新碱）几何异构化维生素A2024/4/1826药物制剂的稳定性第26页（二）聚合两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。氨苄青霉素浓水溶液噻替派（三）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在条件下很易脱羧。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。2024/4/1827药物制剂的稳定性第27页第四节

影响药品制剂降解原因及稳定化方法2024/4/1828药物制剂的稳定性第28页（一）pH影响

许多酯类、酰胺类药品常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。pH对速度常数K影响可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0—参加反应水分子催化速度常数；kH+，kOH-—H+和OH-离子催化速度常数。一、处方原因2024/4/1829药物制剂的稳定性第29页在pH很低时，主要是酸催化，上式可表示为：lgk=lgkH+

pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。设Kw为水离子积即Kw=[H+][OH-]，在pH较高时得：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，主要由OH-催化。

反应速度常数与pH关系图形——pH-速度图，曲线图最低点所对应横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。2024/4/1830药物制剂的稳定性第30页lgk

pH-速度图2024/4/1831药物制剂的稳定性第31页37

C普鲁卡因pH-速度图2024/4/1832药物制剂的稳定性第32页pH调整剂盐酸氢氧化钠与药品本身相同酸和碱磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成缓冲系统来调整。

pH调整要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。2024/4/1833药物制剂的稳定性第33页（二）广义酸碱催化影响给出质子物质叫广义酸，接收质子物质叫广义碱。有些药品也可被广义酸碱催化水解。这种催化作用叫广义酸碱催化或普通酸碱催化。惯用缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。2024/4/1834药物制剂的稳定性第34页（三）溶剂影响

对于水解药品，有时采取非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。lgk=lgk

式中，k—速度常数；

—介电常数；k

—溶剂

=

时速度常数。对于一个给定系统在固定温度下K是常数。介电常数（ε）水80.4甘油46乙醇25蓖麻油4.62024/4/1835药物制剂的稳定性第35页（四）离子强度影响电解质调整等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）预防氧化，加入缓冲剂调整pH。

lgk=lgko+1.02ZAZB式中，k—降解速度常数；ko—溶液无限稀释时(

=0)速度常数；—离子强度；ZA、

ZB—溶液中药品所带电荷。2024/4/1836药物制剂的稳定性第36页离子强度对反速度影响

(1):zAzB=+,μK(2):zAzB=0,μK

不变

(3):zAzB=-,μKlgk-lgk02024/4/1837药物制剂的稳定性第37页（五）表面活性剂影响表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团）增加药品稳定性。表面活性剂有时使一些药品分解速度反而加紧，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。2024/4/1838药物制剂的稳定性第38页润滑剂pH每小时产生水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解影响（六）处方中基质或赋形剂影响2024/4/1839药物制剂的稳定性第39页二、外界原因外界原因包含温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。对于制订产品生产工艺条件和包装设计都是十分主要。温度对各种降解路径（如水解、氧化等）都有影响光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药品影响较大。湿度、水分主要影响固体药品稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑问题。2024/4/1840药物制剂的稳定性第40页（一）温度影响温度升高，反应速度加紧。依据Van’tHoff规则，温度每升高10

C，反应速度约增加2~4倍。Arrhenius指数定律（K—T关系）（二）光线影响有些药品分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解反应叫光化降解，其速度与系统温度无关。这种易被光降解物质叫光敏感物质。硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可松、强松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶。2024/4/1841药物制剂的稳定性第41页（三）空气（氧）影响大气中氧是引发药品制剂氧化主要原因。抗氧剂：强还原剂（如亚硫酸盐类，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠惯用于弱酸性药液，亚酸酸钠、硫代硫酸钠惯用于偏碱性药液）链反应阻止剂协同剂（如枸橼酸、酒石酸、磷酸等）排除氧气溶液中：煮沸或以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空。2024/4/1842药物制剂的稳定性第42页（四）金属离子影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用工具等。办法：选取纯度较高原辅料不使用金属器具加入螯合剂（如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等）2024/4/1843药物制剂的稳定性第43页（六）包装材料影响玻璃：理化性能稳定，不易与药品作用，不透气。缺点为释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。塑料：透气性、透湿性、吸着性。橡胶：吸附溶液中主药和抑菌剂。（五）湿度和水分影响湿度与水分对固体药品制剂稳定性影响尤其主要。2024/4/1844药物制剂的稳定性第44页三、药品制剂稳定化其它方法（一）改进药品剂型或生产工艺1.制成固体剂型2.制成微囊或包合物3.采取直接压片或包衣工艺（二）制成难溶性盐（三）制成复合物（四）制成前体药品2024/4/1845药物制剂的稳定性第45页固体药品制剂稳定性特点普通特点：系统不均匀，多相系统药品晶型与稳定性关系：晶态、晶型固体药品之间相互作用----复方制剂、药品与辅料固体药品分解中平衡现象固体剂型化学降解动力学复杂成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理第五节

固体药品制剂稳定性特点及降解动力学2024/4/1846药物制剂的稳定性第46页第六节药品与药品稳定性试验方法稳定性试验目标:考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期。2024/4/1847药物制剂的稳定性第47页稳定性试验基本要求：①影响原因试验、加速试验与长久试验②一定规模生产（中试产品）③质量标准一致④容器和包装材料及包装应与上市产品一致⑤采取专属性强、准确、精密、灵敏分析方法2024/4/1848药物制剂的稳定性第48页一、影响原因试验(Stressingtesting)一批原料药进行（或经包装药品制剂：选择上市产品包装）置开口容器中，摊成

5mm厚薄层，疏松原料药摊成

10mm厚薄层。2024/4/1849药物制剂的稳定性第49页（一）高温试验60

C放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品风化失重情况。供试品含量低于要求程度，在40

C进行。2024/4/1850药物制剂的稳定性第50页（二）高湿度试验25

C、相对湿度（90

5）%十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。以上吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%

5%条件下，同法进行试验；NaCl饱和溶液（75

1%，15.5—60

C），KNO3饱和溶液（92.5%,25

C）2024/4/1851药物制剂的稳定性第51页（三）强光照射试验照度为4500

500Lx放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。2024/4/1852药物制剂的稳定性第52页二、加速试验(Acceleratedtesting)目标：经过加速药品化学或物理改变，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料。原料药品、药品制剂供试品三批，按市售包装40

2

C，相对湿度75

5%六个月2024/4/1853药物制剂的稳定性第53页在第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考查项目检测。若六个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在30

2

C，相对湿度60