原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座

原料药及制剂质量研究

资料撰写基本要求

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第1页一、相关法规原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第2页国家药品监督管理局[]1号文件

《药品研究试验统计暂行要求》原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第3页《全国整理和规范药品市场秩序专题行动方案》

（国办发[]51号）原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第4页整理和规范药品研制,生产,流通秩序工作方案国食药监办[]465号原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第5页二.主要内容(一)选题立项前期调研与文件查询;(二)药品研究试验统计基本要求;(三)药学部分研究资料撰写基本要求;原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第6页(一)选题立项前期调研与文件查询原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第7页立项前资料查询

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第8页网络文件和光盘检索IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，搜集药理学、药剂学和药品评价等方面文件信息Medline由美国国立图书馆建立，搜集约4000各种期刊，范围广、信息量大中国生物医学文件光盘数据库Rxlist-TheinternetDrugIndex（hett://，无偿网，收录大量新上市或即将上市药品、产品）原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第9页“119”模式1”个目录----《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》“1”本书----《药品临床信息参考》“9”个网站----SFDA、CDE、SIPOesp@cenet、menet、Google、Baidu、CNKI、DXY原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第10页《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》：

是基本医疗保险、工伤保险基金支付药品费用标准。查询结果：（1）《目录》中有没有该药______？（2）________药品_______类？（3）剂型情况_______________？（4）限定情况_______________？原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第11页《药品临床信息参考》药审中心编著可查到信息：（1）化学名、商品名及英文名；（2）组成成份；（3）临床应用；（4）药理；（5）注意事项；（6）不良反应；（7）药品相互作用；（8）给药说明；（9）使用方法用量；（10）制剂及规格原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第12页国家食品药品监督管理局（SFDA）网站/基础数据库：公告通告：药品临床同意信息：药品注册同意信息：

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第13页药品审评中心（CDE）网站/受理目录浏览

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第14页国家知识产权局（SIPO）网站/国内专利检索原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第15页欧洲专利局网站/国外专利查询原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第16页中国医药经济信息网http://

（1）价格查询（2）国内新药数据库原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第17页

Google与Baidu两个综合性网站信息互补（1）说明书（2）原料起源（3）转让信息（4）上市情况（5）市场前景

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第18页中国知识资源总库/

（1）信息有依据,文章有出处;（2）多学科研究报道，如制剂、分析、药理、合成等；（3）文件综述。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第19页丁香园论坛

/bbs/

丁香园药学系列数据库beta1.0版

/

丁香园国际疾病标准编码查询系统（ICD-10）

/bm/

丁香园惯用临床药品说明书

/sms/

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第20页开发立项工作中需

注意问题原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第21页目标市场—发病率、发病趋势—市场容量—进入障碍—可能拥有率目标市场概况—国际市场、国内市场—相同产品、同类产品—销售趋势⑴市场原因原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第22页流行病学调研;同类产品调研;成长性市场;成熟性市场;隐性市场原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第23页(2)技术原因项目所处阶段和地位作用机制、疗效、安全性、剂型国内外研发觉实状况申报数量、正在研发厂家、技术标准（药典、国家标准、试行）研究文件药学、主要药效学、普通药理、毒理、临床研究资料关键技术主要瓶颈技术技术实现模式与本身研发能力适应性、技术实现模式选择、与技术战略匹配性原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第24页----合成路线

a.分析原料药合成路线设计是否有依据原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第25页普通程序:a.对拟合成目标化合物进行文件调研，设计或选择合理合成路线；b.对所选择路线进行初步分析，对该化合物国内外研究情况、知识产权情况有一个总体认识；c.对所采取工艺有一个初步评价.原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第26页理想药品工艺路线应该是：①化学合成路径简易，即原辅材料转化为药品路线要简短；②需用原辅材料少且易得，并有足够数量供给；③中间体轻易以较纯形式分离出来，质量合乎要求标准，最好是多步反应连续操作；④可在易于控制条件下进行制备，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少而且易于治理；⑦操作简便，经分离、纯化易到达药用标准；⑧收率最正确、成本最低、经济效益最好。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第27页实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第28页原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第29页

此法合成克霉唑质量很好；不过这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有对应安全办法，而使生产受到限制。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第30页

线路2

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第31页

此法合成路线较短，原辅材料起源方便，收率也较高。不过这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第32页线路3

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第33页本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，不过实践证实：不但原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应缺点，更适合于工业化生产。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第34页实例2.头孢类△2异构体母环结构以下：原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第35页反应机理以下:原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第36页溶剂季铵化后百分比Ratio△3/△2

CH2Cl2

42/35

FreonTF70/9

Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第37页

实例3：仿制喹诺酮药品：

碳酸二乙酯碳酸二甲酯闪点 77ºC 13ºC毒性 对皮肤接触有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第38页原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯闪点 85ºC 60ºC毒性3.2-6.4mg/kg <2.0mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第39页b.分析所采取起始原料﹑试剂是否易得,是否有标准原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第40页C.对合成设备分析

对每步反应所需设备进行分析;是否需特殊设备?原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第41页D.对合成成本分析判断合成该产品是否值得?原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第42页----制剂

a.分析制剂剂型选择

是否合理原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第43页

主要考虑原因：(a)药品理化性质和生物学性质(b)临床治疗需要(c)临床用药安全性、顺应性原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第44页（a）药品理化性质和生物学性质剂型设计要考虑药品理化性质和生物学性质，方便充分发挥药品效力，或克服药品本身一些缺点。

普通特征：药品硬度、密度、结块性、流动性、可压性和吸湿性等，对制剂成型、稳定性、崩解性等都有亲密关系。味苦、有臭气药品，病人难以接收；易挥发、易潮解、易风化药品，要预防在使用和贮存过程中逸散和改变。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第45页多晶型现象

一个物质能形成两种以上晶体结构，称为多晶型。

同质异晶体不但物理性质不一样，生物利用度和生物活性也往往有显著差异。如:无味氯霉素;晶型与制剂稳定性相关。如:醋酸可松混悬液;在一定条件下晶型之间能够相互转化。如:利福平。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第46页

溶解度和溶解速率

对固体制剂来说，要求药品有较大溶解度和溶解速率。药品溶解度低于１％和溶解速率小于1.0mg/min(cm2)都存在吸收和生物利用度问题，需要经过剂型研究改进提升。药品溶解速率与其总表面呈百分比关系。增加药品表面积，可经过微粉化或制成固体分散剂。如:灰黄霉素﹑尼莫地平﹑联苯双酯;将药品作成盐类也是增加溶解度和溶解速率惯用方法，如:新生霉素﹑甲苯磺丁脲钠等.原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第47页粒子大小

药品颗粒大小能影响制剂外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。混悬液粒子普通控制在１０μ以下，不适当粒度将影响混悬液稳定性和微粒沉降速度。粒度与药品吸收关系亲密，尤其是溶解度小或溶解迟缓药品。如:地高辛灰黄霉素等。一些长期有效制剂，药品在较长时间内迟缓释放和吸收，需要有较大粒度。如:胰岛素锌混悬注射剂等。吸收不受溶解速率限制药品，如水溶性大和一些弱碱性药品，粒度大小不关主要，因为碱性药品吸收经常受胃排空速率限制，而不受溶解速率限制。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第48页油水分配系数和解离度

药品吸收既取决于药品在吸收部位pH下终究有多少呈分子型，又与这些分子型药品有多大脂溶性相关。改变药品pKa值和油水分配系数常是改变药品吸收一个路径。在一系列pH条件下药品鼻腔吸收速率常数与油水分配系数间有良好线性关系。滴眼剂经眼角膜透入眼球内起治疗作用,角膜组织含有脂质部分亲水部分;其它如口腔吸收、直肠吸收、皮肤吸收均与药品pKa值和分配系数相关;pＨ分配学说也适合用于药品分布和排泄。分配系数大分子型易透过血脑屏障，与显示中枢药理作用直接相关。肾小管重吸收受药品pKa值和尿pＨ改变影响；脂溶性越大，重吸收越好。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第49页药品稳定性

药品稳定性对剂型设计也十分主要。适当剂型往往能够使药品稳定化，降低变质。复方制剂各成份之间，有时出现配伍改变，不但要了解单药稳定性，对各成份之间可能发生物理或化学改变，也要有充分预计。在剂型处方确定前应对药品稳定性加以研究:

测定药品对热、光、氧、湿稳定性；不一样pＨ和湿度下溶液稳定性；药品与辅料之间稳定性；以及复方制剂各成份之间稳定性等。依据不稳定原因，可经过剂型设计、选择适当辅料、控制生产条件等尽可能防止药品分解破坏。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第50页药品生物学特征

药品吸收、分布、代谢与排泄大多数药品吸收属于被动吸收；代谢普通属于一级动力学模型；主动吸收药品口服缓控释怎样设计（胃内滞留）药品“首过效应”（肝脏、胃肠道等）溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第51页药品药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（对缓控释制剂设计有指导意义）生物学影响原因（尤其是年纪及不一样人群，生理及病理等）制剂初步评价体外溶出（介质等条件选择、质控标准合理性等）动物试验（体外、体内等）体内外相关性初步评价等原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第52页实例1:将不稳定药品由粉针剂

大输液

穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：----加大了处方设计难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。----增大了生产中控制难度，如需保持充氮。----最终产品稳定性较差，造成贮存条件比较苛刻，使用期较短。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第53页实例2：克拉维酸钾/阿莫西林

胶囊剂克拉维酸钾是β-内酰胺酶抑制剂，与头孢类抗生素组成复方制剂。美国药典23版、24版收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等各种剂型，惟独没有胶囊这一剂型。因胶囊壳本身含水量就在13.0～14.0%，含水量太低，还会造成囊壳脆裂。而克拉维酸钾吸湿性很强，非常不稳定，含水量必须严格控制在1.5%以下，所以经普通干法制粒工艺灌装胶囊，是无法保持其稳定性。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第54页实例3：硫普罗宁胃溶性制剂肝功效调整剂硫普罗宁，含有较强胃刺激性，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂或其它剂型。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第55页

(b)临床治疗需要

剂型设计首先要依据临床治疗需要。

抢救危重病人，急症患者，或昏迷病人，选择速效剂型，和非经口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等；药品作用需要持久延缓，则可用缓释片剂、微型胶囊剂等长期有效剂型；局部用药，依据显效部位采取对应外用剂型，如栓剂、锭剂等。剂型还要与给药路径相适应，经胃肠道吸收药品选取各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、散剂和内服液体制剂等；不经胃肠道给药，包含，注射给药（各种注射剂型），呼吸道给药（吸入剂、气雾剂），皮肤给药（洗剂、膏剂），粘膜给药（滴眼剂、膜剂）等）。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第56页实例1：酒石酸美托洛尔小针

大输液酒石酸美托洛尔（5mg/5ml)适应症：

----室上性快速型心律失常；----急性心肌梗塞患者心肌缺血、快速心律失常和胸痛；----诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。临床上对以上适应症（心血管急症治疗），均采取静脉推注给药，并需进行监测。所以，作成大输液,采取静脉滴注给药依据不足。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第57页实例2：抗结核药品

粉末气雾剂

将抗结核药品作成粉末气雾剂，每日给药剂量仅为9～13.5mg/日，且给药后大部分集中在咽部和口腔内，极难抵达病灶（肺泡）部位和巨噬细胞内，与深部结核杆菌接触，发挥抑菌和杀菌作用。结核病为一慢性感染性疾病，疗程长（最少一年），而且结核杆菌极易对任何单药产生耐药。依据世界卫生组织推荐治疗标准和方案，必须采取三种以上药品联合使用，用药剂量必须严格掌握。所以气雾剂这种剂型极易造成结核杆菌产生耐药性，而且也完全不可能代替口服或注射路径全身用药。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第58页实例3：浓度依赖型抗生素

缓释制剂

环丙沙星缓释片（CiproXR)开发商：德国拜耳企业年12月13日美FDA同意环丙沙星缓释片（500mg规格）上市;年8月27日又同意该企业环丙沙星缓释片（1000mg规格）上市。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第59页制剂学特点:CiproXR是一双层薄膜衣片：

——含有速释（immediaterelease）和控释（controlledrelease）两层。其中速释部分约占总剂量35%，控释部分约占总剂量65%。——含有两种类型环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型环丙沙星在每一层百分比不一样。——每片CiproXR规格为500mg(含有500mg环丙沙星)，其中287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为环丙沙星形式。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第60页药代动力学特点（人体药代参数）Cmax(mg/L)AUC0-24h(mg·h/L)T1/2(h)Tmax(h)§CIPROXR500mgQDCIPROXR250mgBID1.59±0.431.14±0.237.97±1.878.25±2.156.6±1.44.8±0.61.5(1.0-2.5)1.0(0.5-2.5)CIPROXR1000mgQDCIPROXR500mgBID3.11±1.082.06±0.4116.83±5.6517.04±4.796.31±0.725.66±0.892.0(1-4)2.0(0.5-3.5)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第61页结论:达稳态时，缓释制剂Cmax高于普通制剂，Tmax相当，AUC等效。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第62页临床适应症：

环丙沙星缓释片500mg（CiproXR)【使用方法用量】口服500mg,每日一次,连服3天;【适应证】用于治疗急性单纯性尿路感染。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第63页达稳态时服用CiproXR500mg每日一次AUC与服用普通片250mg每日二次AUC基本等效，服药后第1天和第5天Cmax:CiproXR较普通片分别高35%和37%。

CiproXR给药后以原型排泄到尿中总量相同，与普通片每日二次给药相当。但给药后12h尿液中浓度显著高于普通片。

正是这些独特处方设计、PK/PD研究数据以及III期临床研究结果支持了单纯性尿路感染适应证，CiproXR500mg可在不降低疗效前提下降低每日给药次数。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第64页

氟喹诺酮类缓控释制剂立题

合理性提议

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第65页ⅰ关注PK/PD模型研究:

a.时间--依赖型

包含

-内酰胺类、红霉素、克林霉素等。其半衰期较短,抗菌作用与致病菌接触时间相关,与药品峰浓度关系较小。当浓度到达一定阈值,其杀菌力保持相对稳定。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第66页b.浓度--依赖型包含氟喹诺酮类、氨基糖苷类和甲硝唑等。该类药品对致病菌杀菌作用取决于药品浓度,而与作用时间关系不亲密。药品浓度越高杀菌作用越强，并表现连续长久药效以及PAE。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第67页对于浓度依赖性抗生素药效学参数为:

AUC/MIC

和Cmax/MIC，普通要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生改变，尤其是Cmax/MIC值会降低，结果可造成疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不宜开发成为缓释制剂。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第68页

ⅱ耐药性

缓释制剂释放行为和体内药品代谢过程显著不一样于普通制剂，组织内药品浓度较低，不能到达临床治疗所需要冲击浓度和/或杀菌浓度，而是长久处于抑菌浓度范围，易于诱导耐药性产生。在开发一个抗生素缓释制剂之前，提议检索相关文件或进行对应临床研究确认普通剂型临床应用中耐药情况。若该普通制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第69页ⅲ适应症缓释制剂与普通制剂药代动力学行为显著不一样，局部组织器官药品浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官药品浓度必须到达治疗所需要药品浓度。不能简单地将普通制剂适应症全部转变为缓释制剂适应症，而应依据本身药代动力学和药效学研究结果来分析。

普通缓释制剂适应症较窄,作用比较局限。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第70页ⅳ制剂技术

所选取制备技术应充分考虑临床治疗需要求,处方组成、吸收部位等应有试验基础。如拜耳企业研制盐酸环丙沙星缓释片处方设计与经典缓释制剂不一样,其组成为35%速释部分和65%缓释部分，并采取了双层片制备技术。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第71页(c)临床用药安全性与顺应性药品做为一个特殊商品，其使用安全性和顺应性也是剂型选择中需要关注问题。

如:

长期有效缓释剂型能够使短效药品在较长时间内起作用，维持平稳血药浓度，降低服药次数；局部吸收全身作用剂型，如口腔鼻腔等腔道粘膜给药和透皮吸收剂型能够降低药品对胃肠道刺激，或防止首过效应；靶制剂利用载体将药品导向病灶器官，能增加疗效，降低全身毒副作用；。

口服溶液、泡腾片、分散片——可便于老年、儿童及吞咽困难患者服药。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第72页实例1：司帕沙星滴眼剂据报道，美国全身用药临床试验1585例中就有126例（7.9%）发生了严重光毒性反应，有口服一次即可发生。为此FDA已向医生发出警告，并在说明书中注明本品限用于：（a）院外取得性肺炎感染；（b）慢性支气管炎急性发作。还注明在用药期间及停药后5天内要防止接触日光、阳光及紫外光，且发生光毒性反应患者在症状未恢复及症状消失后5天之内仍不能接触日光、阳光及紫外光，以免光毒性再次发生。鉴于以上原因，该品作成滴眼剂局部使用，安全性是无法确保。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第73页实例2：解热镇痛药及抗生素

口腔崩解片解热镇痛药及抗生素等类药品，剂量较大，且味苦。工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂----加大片重；为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。增加生产难度和成本。研制单位将普通片一个剂量药品分成4－8片服用，在口腔有限唾液量情况下,增加了患者用药不方便性。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第74页

实例3：为将难溶性药品制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性作法:

为使药品溶解，利用其在酸中溶解性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为确保溶解稀释后药液pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量5％碳酸氢钠注射液以调整pH值。这一过程必定造成临床使用复杂性。还可能会造成临床使用安全性隐患，不但增加了染菌机会，同时也会直接影响药品质量和稳定性。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第75页b.分析处方中原辅料是否易得,是否有标准?

重点:辅料合理性原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第76页c.分析制剂制备工艺是否

简便、可行原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第77页⑶疗效和安全原因注意对国外已上市品种或同类品种不良反应进行跟踪调研。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第78页例:盐酸奈法唑酮片是美国百时美施贵宝（BristolMyersSquibb）企业研制开发抗抑郁药。含有抗抑郁和抗焦虑双重作用，可改进焦虑症状、睡眠障碍。本品于1994年首次在加拿大上市，其后在美国、澳大利亚、英国、西班牙等国相继上市，商品名为Serzone。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第79页年FDA就已要求该企业对该药说明书进行修改:

增加其可造成肝脏毒性，引发肝衰竭“警告”，并将既往使用奈法唑酮曾出现过肝功效异常患者列为“禁忌”，在“注意事项”中增加说明因为无法预测本品肝脏损伤情况，所以对有活动性肝脏疾病患者不应使用本品，用药者使用过程中应严密监测肝功效。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第80页在年12月，全球有26例肝脏衰竭（与该药相关）汇报。其中10名患者为此进行了肝移植，并有13名患者所以死亡，其中有5名患者是在肝移植后死亡。FDA关于本品不良反应监测汇报中，从1994年到年第一季度，证实与奈法唑酮相关肝损害最少有53例，其中21人造成肝衰竭（11例死亡)。本品与其它抗抑郁药品相比没有独特治疗优势；定时血清转氨酶检验当前尚不能预测本品对肝功效损害；尚无可靠方法对哪类/那位患者会发展成肝衰竭进行预测。

百时美施贵宝企业在年1月8日从欧洲市场撤出本品。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第81页⑷知识产权原因专利问题行政保护中药品种保护新药保护过渡期、监测期原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第82页⑸国家政策原因注册管理方法技术指导标准标准新技术和产品审评尺度申报审批时间注册流程……原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第83页

⑹企业本身原因生产范围

营销网络

资本实力原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第84页构建信息资源管理和

项目决议系统目标

躲避客观原因引发项目风险重点工作范围

新药项目立项调研、医药信息资源整合、历史项目数据库构建、咨询教授管理、竞争情报、合作者沟通管理、组织项目论证、项目风险跟踪与汇报原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第85页(二)药品研究试验统计规范化要求原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第86页药品注册管理方法（征求意见稿）----年3月9日第二章药品注册基本要求第十一条…药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行真实性、完整性和准确性核查，以及同意上市前现场生产检验。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第87页

原始统计是进行科学研究和技术总结原始资料，为确保新药研究科学性和规范化、原始统计必须做到:

统计原始---不得写“回想录”

内容真实、完整、准确---不得伪造、编造数据,预防漏记

书写清楚、整齐---不得随意涂改原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第88页正式统计前十大事项

1.统一带有页码试验统计本

缺页——不可撕漏页——没有空页2.由专员——领用、偿还、发放、登记原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第89页项目名称：代号Z3--xxB--xxW--xx分项名称参加试验者自己签名分项负责者总项负责者至

页最终填写至

年

月

日最终填写3.原始统计本封面填写原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第90页试验题目：

试验日期：

年

月

日天气：

温度：

℃相对湿度：

%试验者：f

试验目标：g

4.表头填写1).试验题目：统一代号2).试验日期3).天气、温度、相对湿度4).试验者：本人署名原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第91页5.写错字或增添数据只能划一道，署名，注明时间及原因原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第92页

6.竖用横写、字迹清楚---原始统计应用兰黑墨水或碳素笔书写;----用微机打印数据与图谱，应剪贴于统计适宜处;----不宜粘贴，可另行整理装订成册并加以编号;----关键数字不得与其它字联在一起。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第93页7.妥善保留预防水渍墨渍污渍（动物粪便）卷边破损缺失原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第94页8.注意:原始统计内容不得外泄;不得交由无关人员翻看。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第95页9.试验结束后：项目责任人签署认可意见阶段试验后：室主任签签署认可意见原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第96页10.归档：试验完成日起一月内归档。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第97页

统计开始后十大事项原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第98页试验统计内容

试验名称试验目标试验设计方案试验时间试验材料试验方法试验过程观察指标试验结果和结果分析等内容原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第99页试验名称

试验目标经过……考查……评价……原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第100页

试验设计方案:

（1）明确把握试验目标，即需要验证科学事实；（2）严格恪守试验原理，试验所依据科学原理；（3）恰当选择试验对象；（4）细心注意对试验条件、材料用具和装置理化条件和生物学方法处理后，认真研究试验装置设计严密性和合理性；（5）合理设计试验步骤，要注意试验步骤关联性和延续性，试验操作程序性；（6）精心设置对照组试验，控制和消除无关变量对试验结果影响；（7）提出假设条件，预测结果，假设是对可见现象作出能够检测解释，假设成立是否依赖证据；（8）仔细观察试验现象，详细统计试验结果；（9）认真分析原因，全方面讨论结果，不论试验成功是否都要分析原因，对试验要进行多角度、全方位分析讨论。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第101页

试验材料

动物：种属，品系，起源，合格证号微生物标准菌株临床分离菌株起源细胞：起源，传代起源原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第102页

试验材料

仪器设备：名称，型号，生产厂家，本所编号试剂：名称，规格，批号，效期，生产厂家原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第103页试验方法起源：本方法来自……简述文字图表步骤改进创新：详述说明原因、步骤、操作细节原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第104页

试验过程详细统计过程观察现象正常异常原因分析动物细胞菌株原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第105页试验结果计量指标：定性指标计算机处理图表、数据原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第106页结果分析一次/一项小结经过以上试验，认为……/得出……正结果负结果为一步试验基础（继续）说明问题（结束）原因分析原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第107页总结，数据统计方法。

结论，汇报。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第108页原始统计中存在主要问题:

不原始。后整理、誊录;统计过于简单。没有研制过程中原始数据,只有结果;

内容不完整。原始统计使用活页纸;无连续编号;无试验人员签字;无试验方案;试验次序前后颠倒。

错误较多。试验统计中试验用药品名称、委托试验单位、试验方法和数据与申报资料不符;统计有涂改。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第109页试验统计中应关注

几个关键点原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第110页工艺操作步骤描述

应详细原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第111页美国FDA关于原料药制备工艺指导标准对工艺流程图及操作步骤要求流程图应包含以下内容：①反应物（比如，起始原料与中间体等）与产物化学结构式；②立体构型（如存在话）；③中间体（不论是否分离出来）；④溶剂、催化剂与试剂。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第112页操作步骤a.反应所用经典设备；b.反应物（起始原料或中间体化名称及数量）；c.溶剂、催化剂与试剂（化学名称及数量）；d.条件（如温度、pH、反应时间、压力等）；e.反应终点控制。f.混合及分离过程；g.原料药及中间体可能纯化过程；h.收率范围[粗品和（或）纯品，重量和百分比]。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第113页原料药粗品分离、纯化a.粗品收率范围b.测定粗品纯度所做全部分析数据c.分离及纯化过程详细说明d.其它纯化过程；e.纯品收率范围（重量及百分比）；f.纯化方法有利于提升纯度证据（比如:产品纯化前后色谱图)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第114页存在问题1.某注射液：提供制备工艺原始纪录过于简单，仅是对生产流程简单描述，未说明详细工艺条件和操作步骤，如所用有机溶剂种类，旋转蒸发条件和时间，水化介质和时间，过滤除去杂质详细步骤等…原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第115页存在问题2.某肠溶胶囊：本品为制颗粒后包衣，然后灌装胶囊制得，但在试验纪录中未提供任何处方和工艺筛选研究资料。提供工艺步骤也过于简单，工艺过程叙述不清。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第116页工艺条件控制

应严格(工艺条件---反应装置、温度、压力、时间、溶剂、pH值、光照等)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第117页存在问题:采取湿法制粒压片工艺制备片剂，未统计颗粒干燥温度及时间；采取微粉化工艺后，未统计粒度详细要求；采取冻干工艺，未提供冻干曲线;注射剂灭菌工艺，未统计详细灭菌条件;。。。。。。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第118页制备工艺关键参数选择应明确

基本制备工艺选择确定后，应结合药品理化性质、制剂设备等原因，经过试验研究确定详细工艺参数。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第119页

存在问题1:某口腔贴片：规格较小，含药层采取粉末直接压片工艺。a.在压片过程中，药品和辅料是否保持均匀混合状态可影响成品主药含量均匀性以及两层片之间粘附力、用药后粘附时间和释药速度等；b.辅料卡波姆质轻易飘散，易吸湿；以及怎样确保在压片过程中使卡波姆与其它原辅料均匀混合;c.主药和辅料流动性（包含休止角、粉末密度等）考查;

以上关键工艺参数均没有进行研究。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第120页存在问题2:XXXX氯化钠注射液：

本品主药易氧化水解，但没有对生产工艺中充氮前后本品主药含量、相关物质改变进行监测。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第121页工艺数据积累和分析应连贯

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第122页数据积累应考虑内容:

对工艺有主要影响参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包含外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、相关物质、异构体、含量等），并说明样品批号、生产日期、制备地点、用途等。工艺数据汇报普通分为临床研究和生产研究两个阶段，可采取表格形式进行汇总。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第123页中试放大工作应重视

---试验室研究阶段---小量试制阶段---中试生产阶段原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第124页

中试放大主要任务：

a.考评试验室提供工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合工业化生产。b.确定所用起始原料、试剂或有机溶剂规格或标准。c.验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否靠近生产要求。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第125页

d.深入考评和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定数据。e.依据中试研究资料制订或修订中间体和成品质量标准、分析方法。f.依据原材料、动力消耗和工时等进行初步技术经济指标核实。g.提出“三废”处理方案。h.提出整个合成路线工艺流程，各个单元操作工艺规程。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第126页原料药中试放大中需要注意

几个问题

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第127页a.反应设备改变对反应条件影响：

试验室生产反应设备普通采取玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导轻易；而中试以上规模生产普通采取不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而需研究金属离子对反应干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以防止对反应设备损坏。

应研究重新确定反应条件，并研究这些改变对反应产物收率、纯度影响。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第128页b.反应溶剂选择、改变和革除：

中试生产时所用溶剂可能会与小试工艺及文件所用溶剂有所不一样，中试时应研究尽可能用三类溶剂或毒性较低二类溶剂替换毒性较大二类溶剂。

应重点探索溶剂改变对反应进程、反应速度和收率影响。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第129页c.搅拌与传质：

小规模生产时因为反应物体积较小，普通电磁搅拌器或电动搅拌器即可很轻易实现反应物均质。而中试研究时因为反应物体积成百倍增加，简单搅拌可能不能确保反应容器中不一样位置反应物料浓度一致性，很可能会造成反应时间改变、副产物增加。

应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度影响。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第130页

中试放大时，伴随反应容器增大、搅拌不均匀，反应器不一样位置会产生热量不均衡，反应温度不相同，从而影响反应时间和产品质量，另外，规模不一样甚至可能会使热量需求方向发生改变。

需要尤其注意提升供热/冷设备功率和效率，并严格检测反应器中不一样位置反应温度。

d.热量传导：原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第131页e.所用原材料、试剂、溶剂级别改变对反应影响：

小规模生产原材料、试剂、溶剂普通采取分析纯或化学纯产品；而规模化生产时普通采取工业级原材料。原材料级别、纯度改变可能会对终产品纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应进行。

应在中试时进行不一样级别原材料替换研究。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第132页f.新生成杂质研究与控制：

因为上述原材料级别和各反应条件改变，产物中可能会产生小试工艺中没有新杂质。

在中试研究中重点对该问题进行研究。假如该新杂质量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生原因，并深入研究降低其生产量。同时还需考虑新杂质安全性问题。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第133页g.有机溶剂残留量控制：

试验室生产时样品干燥普通采取红外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，产品有机溶剂残留量控制很轻易实现；而中试及生产规模样品普通采取普通干燥箱或自然干燥。

应重新考查中试规模产品有机溶剂残留量是否合格。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第134页h.晶型控制：

因为终产品量不一样，中试样品与小试样品精制时容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不一样，因而产品晶型可能也会有所改变。

对于制剂为口服固体制剂原料药，尤其是难溶性药品，应重点考查中试和小试时样品晶型是否一致。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第135页i.三废处理：

试验室规模三废产生量较小，轻易处理；而中试规模生产时三废生成量成百倍、千倍增加。

应深入研究三废循环利用和无坏处理，以降低成本和减小对环境污染。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第136页存在问题:

试验研究纪录中未从大生产角度对工艺进行评价和验证申报生产时未提供大生产工艺纪录资料;即使提供了大生产工艺，但未说明大生产工艺与原小试工艺异同，或者工艺有改变但未说明改变原因等，没有从大生产角度评价工艺合理可行性;原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第137页实例:

如某氯化钠大输液：中试放大工艺产品质量检验结果显示，相关物质检验结果为4.8%~5.0%。而本品质量标准中相关物质程度定为5％，可见中试生产产品相关物质已靠近程度。而试验研究纪录中结论却为:本品中试放大产品较稳定。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第138页正面实例1:

XX化学原料药制备原料名称投料量分子量规格产地(略)反应过程:9:155℃,搅拌下加入50ml硫酸;9:20室温,搅拌下加入100mlL-苯---(略);10:30TLC法监测(略);-----13:50停顿反应;14:10对反应物进行处理,过滤;----反应结果:没有产物生成.原因分析:

1)配料比有误差;2)反应温度控制不好;3)采取TLC法监测灵敏度不够;---------原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第139页正面实例2:XXXX片处方筛选过程

初步设计处方1(略)按上述百分比称取原辅料，混匀后进行压片（常规工艺）

试验现象与结果：

所得片剂硬度和脆碎度均不好（轻轻一掰就碎了，做脆碎时20片中有2片完全碎了，崩解时间在40″左右）.

原因分析：

1）经观察发觉，此次所用原料药与以前所用外观方面有差异，较为蓬松。2）经观察发觉，此次用硬脂酸镁与以前所用不一样,有结块现象，且颜色发黄；3）物料混合后，物料粘性较大，流动性稍差。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第140页研究考查工作:

1)微晶纤维素影响考查(略)

结果：脆碎度0.68％，有所改进，但仍不理想，有一片裂片；崩解时间41″;硬度比上述1中所得制剂有所改进，但仍不理想。

2)预胶化淀粉影响考查(略)

结果：脆碎不合格，有3片裂片.

3)硬脂酸镁影响考查(略)

结果：脆碎度不合格，快要二分之一发生裂片。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第141页4)硬脂酸镁和微晶纤维素共同影响考查

结果：脆碎度不合格，10片中有3片裂片,硬度也较差;

5)处方中辅料百分比考查（1）

结果：脆碎度0.68%，有改进，但片面掉粉严重，崩解时间也延长至1′30″左右;

6)处方中辅料百分比考查（2）

结果：脆碎度不合格，为1.36％，有一片掉了一边，崩解时间1′20″;原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第142页7)处方中辅料百分比考查（3）

结果：脆碎度0.32％，合格无裂片现象硬度也很好崩解也合格

上述处方试验重复了两遍，每次压数十片，结果重复性良好。

确定最终处方(略)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第143页正面实例3:XXXX冻干粉针

冷冻干燥条件选择：

1#将分装10瓶溶液置冷冻干燥机中冻干开机，将温度降至－40℃，预冻4小时(包含降温时间)预冻至要求时间后，观察预冻样品外观…抽真空，使干燥升华预置温度分别设为－5℃，10℃，35℃升温速度均为5℃/小时各温度连续时间（包含升温时间）分别设为:－5℃、10℃、35℃8h10h6h原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第144页冻干曲线图:原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第145页

检验样品：发觉成形性很好，但有严重“飞边”现象，且以手触之，较潮;

分析原因：可能是第一次干燥（冰升华）设置温度偏高，热量太多，表面部分冰液化沸腾，而第二次干燥设置温度偏低或连续时间偏短，水分去除不够完全造成。应对预置温度和时间加以调整。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第146页

2#取出冰箱中备用预冻溶液同前操作…开机，将温度降至－40℃，预冻4小时(包含降温时间)预冻至要求时间后，观察预冻样品外观…抽真空，使干燥升华预置温度分别设为－10℃，15℃，35℃升温速度均为5℃/小时各温度连续时间（包含升温时间）分别设为－10℃，15℃，35℃7h9h8h

冻干曲线图(略)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第147页

检验样品：发觉成形性很好，但仍有轻微“飞边”现象，内部仍微潮，而外表面有一层略硬“壳”;

分析原因：可能是第一次干燥（冰升华）设置温度仍略高，35℃干燥阶段连续时间偏长。应深入对预置温度和时间加以调整。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第148页

3#取出冰箱中备用预冻溶液同前操作…开机，将温度降至－40℃，预冻4小时(包含降温时间)预冻至要求时间后，观察预冻样品外观…抽真空，使干燥升华预置温度分别设为－15℃，15℃，35℃升温速度均为5℃/小时各温度连续时间（包含升温时间）分别设为－15℃，15℃，35℃6h11h7h冻干曲线图(略)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第149页

检验样品：发觉成形性很好，为白色块状物，表面平整，无“飞边”现象，但以手触之，表面微有点硬。

分析原因：可能是最终阶段干燥时间偏长一点。拟将35℃干燥时间稍缩短一点…原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第150页

4#取出冰箱中备用预冻溶液同前操作…开机，将温度降至－40℃，预冻4小时(包含降温时间)预冻至要求时间后，观察预冻样品外观…抽真空，使干燥升华预置温度分别设为－15℃，15℃，35℃升温速度均为5℃/小时各温度连续时间（包含升温时间）分别设为－15℃，15℃，35℃6h12h6h冻干曲线图(略)原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第151页

检验样品：发觉成形性良好，为白色块状物，表面平整，无“飞边”现象，以手触压，钢铲插入，较疏松干燥。振摇不易碎;加水振摇，可快速再分散，溶液澄清，无块状物或颗粒存在。

结论:确定采取4#中冷冻干燥条件。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第152页正面实例4:XX咀嚼片质量控制关键点工序监控点监控项目频次粉碎配料混合制粒总混压片包装原辅料粉碎过程投料次序、时间干颗粒总混时间片子铝塑板装盒标签装箱异物细度、异物品种、数量30分钟筛网、含水量、颗粒度30分钟平均片重片重差异硬度外观内容、数量数量、说明书、标签内容、数量、说明书数量、装箱单印刷内容每批1次/班1次/班1次/批、班1次/批定时/班1-2次/班1次以上/班随时/班随时/班随时/班每批每箱原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第153页

确保真实性条件-原始性表达原始性基础-完整性考查完整性要求-规范性

原始统计关键--真实性完善药品原始统计管理原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第154页(三)药学部分研究资料撰写基本要求

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第155页化学药品药学研究资料综述撰写格式和内容

原料药药学研究资料综述----申报资料7制剂药学研究资料综述----申报资料7

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第156页

撰写好药学综述资料作用

(1)研发者经过对药学研究内容回顾、梳理和总结，能够更全方面地把握申报品种概况，有利于分析申报品种原料药、制备工艺、质量标准及稳定性之间相互联络；有利于分析申报品种药学内容与其安全性、有效性之间关联；有利于提升申报资料系统性和整体性。(2)一份内容完整、条理清楚、表示规范综述资料，能够使审评人员在较短时间内获取对申报品种药学内容全方面认识，快速了解申报品种主要研究情况，有利于提升审评效率。原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第157页撰写药学综述资料常见问题：(1)不能全方面反应研究结果，有缺项、漏项；(2)仅简单罗列出工艺、质量标准、稳定性等研究结果，对出现问题以及相互间联络不进行分析；(3)不关注药学研究内容与药品安全性和有效性联络，在出现有效性、安全性问题时，没有从原料药、工艺等方面查找原因；(4)条理不清楚，缺乏系统性和整体性。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第158页

原料药药学研究资料综述

格式和内容

简明介绍所研制原料药:化学名称、非专利药名或通用名;相关制剂及规格、给药路径;拟用于临床研究适应症。

原料药及制剂质量研究资料撰写的基本要求专家讲座第159页制备工艺研究

a、简述原料药制备工艺（包含工艺选择依据、起始原料、所用溶剂、

关键工艺步骤、三废处理等），明确关键工艺步骤确定依据、工艺过程控制方法和中间体质量控制标准。

b、简述制备工艺研究和验证过程和结果（包含使用设备、工艺条件

和工艺