流行病学实验研究专题知识讲座

流行病学实验研究专题知识讲座流行病学实验研究专题知识讲座第1页

流行病学试验研究是流行病学中常见研究方法之一。是指在研究者控制下，给研究对象施加干预办法，以观察其对疾病或健康状态影响。其成功是否主要取决于研究者控制试验条件能力。主要包含：临床试验、现场试验和小区试验。流行病学实验研究专题知识讲座第2页

与观察性队列研究相比：前瞻、设置对照、施加干预、验证病因假说能力强。重复性好，但结论外推受限。流行病学实验研究专题知识讲座第3页一、概述一、试验指对研究对象有所“干预”。

流行病学试验是指研究者控制下，人为地改变研究对象一个或多个原因，前瞻性观察‘干预’效应。假如一个或多个原因改变是因为自然原因造成，称“自然试验”。流行病学实验研究专题知识讲座第4页二、流行病学试验历史回顾最早流行病学试验研究：试验动物传染病流行模型研究早期流行病学试验研究是：临床治疗试验研究，经典例子是JamesLind关于坏血病研究，Goldberger关于糙皮病研究和GeorgeBaker关于铅绞痛研究。早期人群试验：传染病疫苗预防试验（现场试验）。小区试验：1945年美国饮水加氟预防龋齿研究。流行病学实验研究专题知识讲座第5页三、流行病学试验分类一）分类1、临床试验：又称为治疗试验，是临床上用来判断药品或疗法是否有效医学研究。研究对象是病人，在医院或其它医疗环境下进行。2、现场试验：指在现场环境下对自然个体进行试验，给予干预包含治疗或预防，健康教育或行为改变办法，生物或社会环境改变办法等。接收干预单位是个体。3、小区干预试验：选择整个小区进行试验，干预是针对整个小区。接收干预单位是群体。流行病学实验研究专题知识讲座第6页二）设计方法1、随机化对照设计设置对照组，随机分配研究对象到两组中。受控条件好。2、类试验（半试验）设置对照组，但不能做到随机化分组，或没有对照组。受控条件较差。流行病学实验研究专题知识讲座第7页四、流行病学试验设计标准1、设置对照影响流行病学试验结果原因很多，极难经过试验室或其它外在条件控制来消除，设置对照使在研究刚开始时候，两组在相关方面相当近似或可比。这么试验结果组间差异才能归于干预效应。

**设置对照应注意防止对照组受到“沾染”，或试验组有额外“协干预”存在。

流行病学实验研究专题知识讲座第8页2、随机化

将研究对象随机分配到试验组和对照组中去，以平衡两组中已知和未知混杂原因（使非处理原因在组间分配均衡），从而提升两组可比性。流行病学实验研究专题知识讲座第9页3、盲法指在临床试验中，不让受试者、研究者和其它相关工作人员知道受试者接收是何种处理、从而防止主观原因影响而造成效应测量不可比。因研究对象或研究者主观原因造成偏倚可来自设计阶段、搜集资料阶段和分析阶段。均可用盲法加以消除。流行病学实验研究专题知识讲座第10页五、流行病学试验偏倚1、向均数回归试验前含有异常高或异常低极端测量值受试者，再测量时其测量值有自发向均数靠近倾向。2、情景效应试验所特有情景所造成效应。3、失访偏倚

流行病学实验研究专题知识讲座第11页第二节临床试验一、临床试验概述一）临床试验分期1、I期临床试验试验室和动物试验过后，在人体（10~30人）进行药理学、药代动力学、安全性、安全剂量范围、副作用研究。2、II期临床试验随机盲法对照试验，初步评价药品有效性，深入评价安全性，推荐临床剂量（100~300人）。流行病学实验研究专题知识讲座第12页3、III期临床试验扩充多中心（大于3个）随机对照试验（1000~3000人），深入评价有效性，监测副作用。4、IV期临床试验新药上市后长久用药效果监测。远期效果及罕见副作用监测。流行病学实验研究专题知识讲座第13页二）临床试验分类1、平行设计两组或多组对象同时由同一研究者给于不一样处理，并进行随访。两组除了处理不一样外，其余条件均保持相同。随机化方法使每一受试者分配到试验组和对照组机会均等，能够很好保持两组均衡性。流行病学实验研究专题知识讲座第14页2、交叉设计每个受试者次序接收两种或两种以上处理，在不一样处理之间有洗脱间期，即每个受试者先后作为不一样处理组组员，既接收治疗又作为对照。常见于同一个药品两种或各种配方临床试验。随机化方法决定受试者接收处理次序，能够很好保持受试者特征在各组之间可比。流行病学实验研究专题知识讲座第15页3、析因设计各种处理原因交叉形成不一样组合，对他们同时进行单独作用和交互作用评价。4、序贯设计对陆续或序贯进入每一批受试者取得数据后，及时进行分析，一旦能够做出结论就能够结束试验。这么能够防止样本浪费。流行病学实验研究专题知识讲座第16页三）临床试验对照组类型抚慰剂对照内部对照空白对照阳性对照剂量-反应对照外部对照流行病学实验研究专题知识讲座第17页四）临床试验盲法

1、开放试验不用盲法试验。如手术效果评价

2、单盲试验受试者不知道自己接收是何种处理，而研究者和资料处理者知道处理分配情况。能够防止来自于受试者方面干扰。流行病学实验研究专题知识讲座第18页

3、双盲试验受试者和研究者均不知道处理分配情况，仅研究设计者知道处理分配。能够防止来自于研究者和受试者双方面干扰。当疗效和安全性指标受主观原因影响较大、或使用综合评价指标时，必须使用双盲试验。4、三盲试验受试者、研究者和资料分析者都不知道处理分配情况流行病学实验研究专题知识讲座第19页五）临床试验研究对象选择1、应有入选和排除标准2、符合纳入标准受试者应按次序尽可能纳入3、受试者能取得健康效应4、受试者知情同意流行病学实验研究专题知识讲座第20页二、随机化对照试验设计与分析指在有对照试验中，受试者成为处理组或对照组是随机分配。一）平行随机化对照试验指受试者随机进入试验组和对照组，同时给予不一样处理，而且在试验中一直处于相同条件。流行病学实验研究专题知识讲座第21页1、设计1）按要求从研究总体中选取合格病例2）将受试者随机分配到试验组和对照组3）给予治疗和对照处理，盲法随访，观察结果4）资料分析、总结汇报流行病学实验研究专题知识讲座第22页

有效试验组随访病例选取随机无效总体样本分配有效对照组随访无效流行病学实验研究专题知识讲座第23页2、样本含量1）随访疗效为分类资料四个参数：试验组治疗有效率对照组有效率检验水准（第一类错误概率）检验效能（把握度）流行病学实验研究专题知识讲座第24页2）随访疗效为定量资料四个参数试验组观察指标均数和标准差对照组观察指标均数和标准差检验水准（第一类错误概率）检验效能（把握度）流行病学实验研究专题知识讲座第25页流行病学实验研究专题知识讲座第26页3、随机分配1）成组比较试验完全随机分组方式，大样本能够很好保持均衡2）配对比较试验配对随机分配方式，小样本保持均衡。流行病学实验研究专题知识讲座第27页4、治疗随访1）治疗方案2）试验期随访

洗脱筛选期排除以前用药效应

随访期统计受试者研究资料（治疗前统计、用药统计、不良反应统计、各次随访检验统计、失访病例原因等）

疗效指标效应值改变、治愈、缓解、有没有复发、并发症以及生存时间等流行病学实验研究专题知识讲座第28页5、资料分析定量指标：定性指标：生存资料：流行病学实验研究专题知识讲座第29页二）交叉随机化对照试验指每一个受试者既接收试验处理又接收对照处理，其先后次序经过随机化来确定试验流行病学实验研究专题知识讲座第30页1、设计1）按要求从研究总体中选取合格病例2）随机化决定受试者接收治疗和对照次序3）第一次给予治疗和对照处理，盲法随访、观察结果4）进入洗脱间期，确认第一次作用消失5）第二次给予治疗和对照处理，盲法随访、观察结果6）资料分析、总结汇报

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有效试验组洗脱间期试验组样无效本有效对照组洗脱间期对照组无效流行病学实验研究专题知识讲座第32页2、样本含量同平行随机计算公式，最终样本量减半3、随机分配1）成组随机分配（分配方法同平行随机）2）先配对再随机分配流行病学实验研究专题知识讲座第33页4、治疗随访交叉试验要求两次处理随访时间不能过长，而洗脱间期足够长以去除前一次处理遗留效应。所以，不适合于处理效应连续过久或出现不可逆拮据处理。适于慢性病研究。在整个随访过程中应防止失访（脱落）评价指标同平行随机5、资料分析注意是否存在时期效应和遗留效应流行病学实验研究专题知识讲座第34页三）举例西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症平行随机对照试验流行病学实验研究专题知识讲座第35页第三节现场试验和小区试验

一、概述现场试验和小区试验指在现场环境下对自然个体进行试验，给予干预包含治疗或预防，健康教育或行为改变办法，生物或社会环境改变办法等。现场试验接收干预单位是个体，小区试验接收干预单位是群体。流行病学实验研究专题知识讲座第36页一、现场试验和小区试验分期1、解释性试验新干预办法早期小规模研究。验证在理想条件下（自愿者、依从性好）效果，外推受限。可提供有价值信息。2、示范性研究实用性研究，初步验证有效干预办法在大规模推广前研究，验证在现实条件下干预办法有效性和可行性。流行病学实验研究专题知识讲座第37页二）现场试验和小区试验设计类型1、平行随机化对照试验2、类试验流行病学实验研究专题知识讲座第38页三）现场试验和小区试验研究对象选择1、预期发病率高和基础条件很好人群2、能从干预办法中赢利最大人群3、排除对干预办法有较大风险人群流行病学实验研究专题知识讲座第39页二、类试验设计与分析

类试验是指没有随机分配甚至没有对照试验设计类型。一）非等同比较组设计是指没有随机分配平行对照设计，组间均衡性低。流行病学实验研究专题知识讲座第40页1、设计1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或群体2）将受试者匹配方式分配到试验组和对照组3）给予干预和对照处理，随访观察结果4）资料分析、总结汇报流行病学实验研究专题知识讲座第41页

有效试验组随访病例选取匹配无效总体样本分配有效对照组随访无效流行病学实验研究专题知识讲座第42页2、分组方法匹配分组1）个体匹配2）成组匹配3）整群匹配以群体为单位进行成组匹配作为对非随机补救，能够先分组再随机决定接收处理或对照。流行病学实验研究专题知识讲座第43页3、样本含量4、干预随访1）干预方案2）试验期随访A.确定随访结局健康效应改变（发病或死亡降低），现场和小区试验需要建立小区登记系统来完成结局搜集。B.防止组间“沾染”现场和小区试验研究对象行为受很多原因影响，尤其是对照组会主动寻求医疗帮助，造成“沾染”。

流行病学实验研究专题知识讲座第44页5、资料分析定性指标，定量指标，生存资料保护比指标

保护比指抚慰剂组假如接收干预办法，可降低发病或死亡百分比；或指干预组因接收干预办法而降低发病或死亡百分比。（保护功效或预防分数）

流行病学实验研究专题知识讲座第45页流行病学实验研究专题知识讲座第46页当效应指标采取有效率时，保护比计算公式为：

应用于临床试验，保护比称为治疗有效比

归因保护率指抚慰剂组假如接收干预办法，可降低发病率或死亡率；或指干预组因接收干预办法而降低发病率或死亡率。

流行病学实验研究专题知识讲座第47页二）单组时间序列设计是指仅有试验组而没有对照组，在给予干预办法后进行多时点测量试验设计。多时点测量取得是时间序列数据。流行病学实验研究专题知识讲座第48页1、设计1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或群体2）对研究群体进行屡次效应测量3）给予干预办法4）对研究对象进行屡次结局测量5）资料分析、总结汇报流行病学