组织工程与监管科学

一、分类和管理属性的界定首先，TEMP需要进行适当且清晰的分类和管理属性界定，如医疗器械、组合产品或药品/生物制品。基于特定TEMP主要作用机理的界定可能较为复杂，但这将决定其未来的监管途径。前面提到的产品MACI在美国被界定为生物制品并按此监管。另一种名为INFUSETM的TEMP骨移植物是应用于可吸收胶原海绵载体的重组人骨形态发生蛋白-2，其在美国被界定为组合产品并按此监管。如果TEMP被界定为医疗器械，则按照其风险和相关控制程序，可将其分为Ⅲ类或Ⅱ类器械进行管理。二、临床前评价TEMP的临床前研究和评估可能需要新的工具、方法、标准或指导性文件，这些都可能会严重影响其监管进程和商业化过程。具有科学挑战性的例子包括但不限于以下内容：•如何评估人体组织与TEMP中含有的活细胞和生物材料支架之间的相容性问题？•如何追踪和评估支架中活细胞的转归情况？•如何确认无法进行终端灭菌的TEMP终产品的质量？•如何在TEMP重塑组织期间和之后评估再生组织的形态和功能？•如何评估TEMP支架降解、细胞转归和组织再生的协同作用？三、生产制造生产制造被广泛认为是TEMP商业化的最主要瓶颈之一。这是由于TEMP的制造过程比传统医疗产品更为复杂，其规模生产和质量控制均存在巨大挑战。与传统的医疗产品相比，TEMP需要精心设计的原材料以及可能包括的活细胞和生物活性因子。因此，为了可安全高效地生产并确保最终产品的质量，生产商需要在先进的基础设施和制造技术上进行大量投资。技术上的挑战可能包括但不限于：•如何建立受控的TEMP专用生产设施？•如何确认和认证TEMP的生产设备？•如何对TEMP实施过程确认？关键过程参数是什么？四、质量体系为确保TEMP的安全、有效、质量和性能，需要运行以良好生产规范（cGMP）或质量体系法规（QSR）为代表的健全的质量管理体系（QMS）。在质量管理体系下，应考虑并规范TEMP管理所具有的独特特征和受益风险水平。质量上的挑战可能包括但不限于：•对于属于组合产品的TEMP，如何建立满足医疗器械和药品/生物产品要求的质量体系？•如何为包括活细胞和（或）生物因子在内的原材料制定指标和检测标准？•如何开发重要性能的在线、无创检测方法和标准，以准确评估TEMP？•如何开发和确定TEMP批量质量的标准？五、临床评价为了促进TEMP的临床转化，需要对其进行充分的临床评价，包括符合良好临床试验规范（GCP）的，选择适当适应证、对照组、主要和次要终点的临床试验。以下几个方面需要特别考虑：•对于属于组合产品的TEMP，如何协调医疗器械和药品/生物产品临床试验的不同要求？•如何根据适应证按照统计学的考虑设计临床试验？•如何确定TEMP的金标准或对照组？•如何应用循证研究方法来设计临床试验和评估临床数据？六、上市后评价最后，即使在成功获得监管部门批准和市场商业化之后，产品的上市后评价也将需要深刻贯彻科学意识。这些评价需要通过科学及基于证据的途径予以实现。“真实世界研究”会收集真实世界的数据并将其转换为可用的真实世界证据。所有上述监管和技术的挑战都需要通过科学和循证方法加以解决。因此，监管科学得以启动和发展。与源于好奇心和兴趣的科学相比，监管科学由监管机构的使命、愿景和需求驱动。监管科学概念最初的提出并不是来自对医疗产品的监管。20世纪70年代，新成立的美国环境保护署（EPA）发现，当他们不得不在没有足够科学证据的情况下做出公共决策时，他们的处境很困难。1985年春，EPA的A.AlanMoghissi博士成立了非营利组织“监管科学研究院”，以“在科学与监管体系之间的交界处”进行科学研究。曾在日本国立卫生科学研究所工作的MitsuruUchiyama博士被认为是第一个提出日本监管科学概念（1987年）的人。1990年，哈佛大学的SheilaJasanoff教授在她的著作Thefifthbranch:scienceadvisersaspolicymakers中对“监管科学”一词进行了分析和严格的描述，其指出监管科学与政策科学不同，并将监管科学进一步扩展到制药行业。她认为“监管科学是为监管决策服务的科学技术知识体系”。直到21世纪初，监管科学的概念才被美国FDA等监管机构采用，并发展成为一个多学科、跨领域的科学范畴，用于评估医疗产品的安全性和有效性。监管科学通过新方法、新标准和新工具为TEMP提供了巨大的机会，以帮助评估TEMP的安全性、有效性、质量和性能，并助其创新和尽快上市（图1）。早在2010年，美国FDA就开始了其监管科学计划，通过促进相关的科学实践以实现监管使命和愿景。自2016年12月美国批准《21世纪治愈法案》以来，FDA为再生医学高级疗法（RMAT）建立了新的快速产品开发计划，该法案第3033节对RMAT产品进行了描述，包括多种医疗产品，如TEMP、细胞疗法、人类细胞和组织产品，或者此类疗法及产品的任何组合产品。图1.体现科学、监管科学和监管之间关系的典型例证——从组织工程概念到组织工程医疗产品的转化。2017年11月，FDA宣布了其全面的再生医学政策框架，以鼓励创新和获得突破性的安全有效的医疗产品。为了进一步促进包括TEMP在内的RMAT的监管科学计划，FDA还开发了有关如何制定和使用标准的指导性文件，并与NexightGroup和标准协调机构（SCB），如美国国家标准与技术研究院（NIST）、国际标准化组织（ISO）和美国材料与试验协会（ASTM）等，共同协调来制定RMAT标准。最近FDA的设备与放射健康中心（CDRH）的科学与工程实验室（OSEL）办公室发布了多种监管科学工具，这些工具旨在帮助评估包括TEMP在内的创新医疗产品。得益于FDA监管科学计划的运行，创新性TEMP诸如可植入和组织工程化的人类脱细胞血管（HAV;Humacyl®）等通过成为RMAT而进入快速审评通道。在全球范围内，监管科学的发展均促进了创新医疗产品的开发，如在欧洲和日本的TEMP。TEMP被欧洲药品管理局（EMA）认定为高级疗法医疗产品（ATMP）。EMA监管科学的首要战略目标是“促进科学技术与药物开发的融合”，而“支持将ATMP转化为患者治疗”是该战略目标的核心建议之一。EMA了解到，包括TEMP在内的ATMP具有巨大的潜力，既可以满足目前尚未满足的临床需求，又可以提供传统疗法无法达到的更加丰富的治疗方法。EMA采取多项行动来加强核心建议。其中一项是在早期计划、方法开发和临床评价中提供帮助。EMA的高级治疗委员会（CAT）进一步发布了TEMP的临床评价相关文件，其中提出了各种考虑因素，包括预期用途、研究设计、临床安全性和疗效终点等。日本PMDA与FDA并行在2010年左右开始了其监管科学活动，2018年PMDA建立监管科学中心，以进一步加强产品审评和安全监管。日本《药事法》（PAL）的修正，使得TEMP等成为新添加的“再生医学产品”，进而有条件批准了其首个再生医学产品HeartSheet。中国NMPA也已启动其监管科学计划。2018年8月，NMPA举办了首次医疗器械监管科学论坛，这是中国监管科学发展中的里程碑，也是随后一系列监管科学活动的起点。2019年4月，NMPA启动“中国药品监管科学行动计划”（RSAP），重点围绕“创新、质量、效率、体系、能力”五大主题，推动监管理念、制度、机制创新，加快推进我国从“制药大国”向“制药强国”迈进。RSAP明确了三项重点任务：①建设3~5家药品监管科学研究基地；②启动一批监管科学重点项目；③推出一批药品审评与监管新制度、新工具、新标准、新方法。自RSAP启动以来，全国的大学和研究机构共建立了12个监管科学研究基地，并且NMPA已认定了117个重点实验室。这些研究基地和实验室为中国监管科学的发展提供了坚实的基础和强大的技术支持。“药械组合产品”以及“细胞和基因治疗产品”项目是NMPA在2019年4月发起的第一批共9项监管科学重点项目中的两个项目。TEMP项目已被考虑成为第二批即将启动的监管科学重点项目之一。这三个项目都与再生医学产品有关。TEMP项目的研究目标之一是研究TEMP的监管模式，其中包括TEMP的属性界定原则和考虑因素、质量体系要求以及非临床和临床评价要求。另一个研究目标是使用新的工具、标准和方法建立TEMP的安全性和有效性评价系统，如可用于评价支架对TEMP中细胞安全性和功能影响的新工具、标准和方法。总之，医疗产品与每个人的健康和生命安全直接相关，而创新技术将带来巨大的市场机会以及监管挑战。对于医疗产品来说，迫切需要通过新工具、标准、