围手术期脑保护策略

关于围手术期脑保护策略缺血性脑损伤是欧美发达国家第三致死病因即使存活，也残留后遗症一些实验和临床研究……第2页,共61页，2024年2月25日，星期天内容脑生理学脑缺血病理生理学缺血预处理和神经再生脑缺血影响因素脑缺血预防治疗第3页,共61页，2024年2月25日，星期天

脑缺血及脑损伤是围术期间最严重的并发症，尽管发生率较低，但在某些手术其发生率较高，如心脏手术后神经系统并发症达2~6%，颈动脉内膜剥脱术则为2.1~15%，神经外科手术，如颅内动脉瘤或动静脉畸形手术更易发生脑缺血。第4页,共61页，2024年2月25日，星期天脑生理学重量：占体重2%血流量：占心输出量15~20%动脉：颈内动脉（2/3血流量），椎动脉（1/3血流量），形成Willis动脉环脑血流量：脑灰质60~100ml/100g/min脑白质25ml/100g/min平均50ml/100g/min脑耗氧量：3.5~4ml/100g/min（50%维持神经元电活动，另50%维持细胞内环境恒定）第5页,共61页，2024年2月25日，星期天脑缺血病理生理学(一)脑CBF20ml/100g/minEEG等电位15ml/100g/min诱发电位不能引出10ml/100g/min细胞膜内外离子梯度不能维持(缺氧性去极化→释放大量神经递质（谷氨酸）→钙超载→神经元死亡)第6页,共61页，2024年2月25日，星期天脑代谢率高,不能贮存基本代谢物质(氧,葡萄糖),对缺血、缺氧特别敏感海马CA1，CA2，CA3，CA4及齿状回对缺血最敏感全脑缺血后，脑大部分神经元蛋白质合成被抑制仅持续数小时，但CA1神经元缺血后，其蛋白质合成功能几乎不恢复脑缺血病理生理学(二)第7页,共61页，2024年2月25日，星期天脑缺血分类第8页,共61页，2024年2月25日，星期天第9页,共61页，2024年2月25日，星期天缺血预处理保护作用与内源性erythropioetin(EPO),即红细胞生成素产生有关短暂缺血后哺乳动物脑内缺血边缘区的星形胶质细胞产生EPO↑缺血边缘区神经元EPO受体上调EPO与EPOR结合后→修复蛋白生成↑，兴奋性神经递质及炎性介质产生↓→抑制神经元凋亡，促进神经再生和血管再生预处理和神经再生预处理第10页,共61页，2024年2月25日，星期天EhrenreichH,etal.MolecularMedicine,2002病人研究发现，静脉注射重组EPO（每天一次，持续3天）→中枢神经系统内EPO升高60~100倍，与脑损伤有关的胶质细胞标志物S100水平下降→减小了脑梗死面积，改善了病人愈后该结果尚需多中心，大样本前瞻性研究予以证实（若确认，术前、术中，甚至脑室内使用）EPO能增加Hct，加重缺血损伤第11页,共61页，2024年2月25日，星期天小鼠实验发现，活化神经干细胞能诱发神经再生和成神经细胞（neuroblast）向脑梗死区迁移小鼠大脑中动脉闭塞2小时后，NO和人类骨髓基质细胞能促进神经和血管再生临床尚无令人信服资料预处理和神经再生神经再生ChenJ,etal.BrainRes,2004第12页,共61页，2024年2月25日，星期天脑缺血影响因素正常体温时脑耐受缺氧仅5分钟16℃时可耐受缺氧34分钟以上将体温降至33~34℃对脑缺血、缺氧研究较多体温第13页,共61页，2024年2月25日，星期天低温深度低温常用于体外循环手术17～20℃耐受缺血5分钟（37℃）耐受缺血60分钟（17℃）实施较困难（价格贵、风险）GreelyWJ,etal.JThoracCardiovascSurg,1991第14页,共61页，2024年2月25日，星期天中度低温24～32℃（不需循环支持）复温休克（rewarmingshock）Michenfelder（1979，1980）研究较多临床上尚未成功

SteenPA,etal.Anesthesiology,1980第15页,共61页，2024年2月25日，星期天浅低温Busto（1987）报导体温下降2-6℃明显改善小鼠组织学结果NataleandD’Alecy（1989）体温下降6℃能改善猪全脑缺血模型神经功能Clifton等对闭合性颅脑外伤病人研究发现，浅低温无保护作用

CliftonGL,etal.NEnglJMed,2001第16页,共61页，2024年2月25日，星期天低温并发症低血压心律失常凝血障碍感染WassCT,etal.IntAnesthesiolClin,1996第17页,共61页，2024年2月25日，星期天轻度低温（33℃）能减轻全脑缺血所致神经损伤缺血期间或缺血后轻度低温亦能减轻局灶性缺血所致脑损伤缺血后立即恢复脑血流灌注，则低温的保护效果更好，如果是持续脑缺血（脑血管闭塞），则低温的保护效果较差必须警惕低温对心肌抑制或导致严重心律失常低温动物研究第18页,共61页，2024年2月25日，星期天499例在33℃行颅内动脉瘤夹闭病例，并与501例在36.5℃手术进行比较性研究轻度低温对愈后无影响（低温组65%愈后较好，而正常体温组63%愈后良好）低温组菌血症发生率较正常体温组高（P<0.05）低温术中低温（一）ToddM,etal.NEJM,2005第19页,共61页，2024年2月25日，星期天为什么临床结果与实验室动物模型结果不一致呢？动物模型均是出血性中风动物模型出血性中风动物模型在颅内出血之前或期间均已存在低温低温对病人的保护作用被手术损伤，如低温前出血或术后血管痉挛等削弱低温术中低温（二）第20页,共61页，2024年2月25日，星期天HindmanBJ,etal.Neurosurgery,1999临时夹闭动脉瘤超过20分钟者仅少数病人降温过程较长低温可能对严重颅内动脉瘤或临时夹闭耗时较长病人有保护作用建议对颅内高风险手术患者提前实施降温第21页,共61页，2024年2月25日，星期天SafetyMonitoringBoard批准392病人参加的多中心研究对ICP影响：低温组病人（ICP>30mmHg）ICP降低占59%，而正常体温组仅占41%对死亡率影响（低温组28%VS正常体温组27%）对血电解质影响低温术后低温（一）CliftonGC,etal.NEJM,2001第22页,共61页，2024年2月25日，星期天尽管低温组每天补充电解质，但血镁、钾、磷仍降至危险水平低温术后低温（二）PoldermanK,etal.Neurosurg,2001第23页,共61页，2024年2月25日，星期天392例颅脑闭合伤病人（年龄16~65岁）随机分成2组，均接受标准治疗（年龄、外伤类型及严重轻度等差异无显著性）低温组（外伤后6h内中心体温降低33℃，维持48h）正常体温组外伤后6个月恢复状况死亡率：低温组28%VS正常体温组27%（P=0.79）低温组在医院停留时间较正常体温组长，且并发症较多结论：颅脑外伤后轻度低温不改善其愈后低温颅脑外伤后低温CliftonGL,etal.NEnglJMed,2001第24页,共61页，2024年2月25日，星期天77例心跳骤停患者，随机分成2组低温组（43例，自主循环恢复2小时内中心体温降至33℃，维持12小时）正常体温组（34例）低温组49%愈后较好(21/43)正常体温组26%愈后较好(9/34)(P=0.045)结论：心跳骤停后低温能改善患者愈后BernardSA,etal.NEnglJMed,2002心跳骤停后低温低温第25页,共61页，2024年2月25日，星期天HypothermiaforNeuroprotectionaftercardiacarrestsystematicreviewandindividualpatientdatameta-analysis资料来源：Medline,Embase,Cinahl,PascalHolzerM,etal.CritCareMed,2005第26页,共61页，2024年2月25日，星期天纳入标准：心跳骤停6h内实施低温排除标准：无对照组观察时间：复苏后半年内结论：心跳骤停后轻度低温能改善患者愈后，提高生存率(半年内),半年后则需要进一步研究第27页,共61页，2024年2月25日，星期天WassCT,etal.Anesthesiology,1995高温，特别是头部高温，能加重缺血所致神经损伤脑缺血性损伤者或脑缺血性损伤高风险者应避免体温升高，如低温后复温高温影响第28页,共61页，2024年2月25日，星期天正常人脑灌注压60~150mmHg时CBF维持恒定高血压患者自动调节范围右移颅脑外伤者维持正常CBF需较高CPP脑灌注压(CPP)第29页,共61页，2024年2月25日，星期天ChanKH,etal.Neurosurgery,1993颅脑外伤者CPP应该大于70mmHg

第30页,共61页，2024年2月25日，星期天Schwarz,S,etal.Stroke,2002升高动脉血压（MAP达正常者120%）可改善持续脑缺血患者愈后，如中风患者（未溶栓)，但有导致再出血风险，建议缓慢升高MAP，超过正常值10~15%相反，低血压加重缺血或创伤所致脑损伤，如增加脑梗死面积建议使用α受体激动药，如phenylephrine,尽管收缩脑血管，但不减少CBF第31页,共61页，2024年2月25日，星期天正常血糖水平时，脑无糖贮备，乳酸性酸中毒作用受到限制高血糖时，脑神经元糖贮备增加，一旦缺血，乳酸生成急剧增加→严重酸中毒→诱发神经元坏死血糖脑内葡萄糖有氧无氧38ATP、CO2、H2O2ATP、乳酸第32页,共61页，2024年2月25日，星期天MarnerDS,etal.Stroke,1992

PulsinelliWA,etal.AmJMed,1983动物模型及人体研究发现，高血糖增加全脑或局灶性脑缺血后脑损伤(增大梗死面积),胰岛素治疗后不同程度地改善临床愈后高血糖是决定脑中风愈后独立因素但通过随机前瞻性大样本研究并未得到预期结果，尽管如此，高血糖还应积极治疗高血糖第33页,共61页，2024年2月25日，星期天AnerRN,etal.MetabBrainDis,2004血糖逐渐降至40mg/dL(2.2mmol/L)时EEG主要波形从α、β波变为δ、θ，若降至20mg/dLEEG则为直线，并诱发癫痫发作，神经元损伤（特别是海马区）若血糖水平控制在80~110mg/dL，低血糖发生率5%，若控制在100~140mg/dL则发生率0.2%低血糖低血糖致脑损伤第34页,共61页，2024年2月25日，星期天WassCT,etal.MayoClinProc,1996血糖水平建议维持于100~180mg/dL(5.5~10.0mmol/L)第35页,共61页，2024年2月25日，星期天影响脑血流重要因素，低PaCO2降低CBF和ICP降低CBF是否加重脑损伤？？中风患者预防性使用过度通气有无任何有益效果？？PaCO2第36页,共61页，2024年2月25日，星期天低PaCO2显著降低脑缺血区CBF，增加脑缺血区域（RutaTS,etal.Anesthesiology,1992）颅脑外伤后预防性使用过度通气，导致外伤后3~6月病情恶化BrainTraumaFundation建议，颅脑外伤早期，避免使用预防性过度通气PaCO2第37页,共61页，2024年2月25日，星期天总之，对颅脑外伤或脑缺血患者，过度通气有潜在性增加脑损伤风险，不宜长期使用或达到目的后立即停止PaCO2第38页,共61页，2024年2月25日，星期天癫痫常发作于颅内病变患者癫痫发作常增加脑血流和脑血容量和ICP即使脑血流灌注正常，癫痫发作若未即时控制，常可导致神经元坏死癫痫能被苯二氮卓类，巴比妥类，依托咪酯及丙泊酚及苯妥英钠等控制癫痫预防第39页,共61页，2024年2月25日，星期天脑保护技术和药物治疗麻醉诱发神经元凋亡和长时程学习（LTL）功能缺失最大限度缩短全麻时间，是对大脑最好的保护措施短暂脑缺血（TIA）可以减轻随后出现脑中风症状（缺血预处理）缺血后再实施低温，其保护作用非常小Jevtovic–TodorovicV,etal.JNeuroscience2003MarkgrafCG,etal.JNeurosurg,2001第40页,共61页，2024年2月25日，星期天全麻药巴比妥类对动物局灶性缺血模型有保护作用，但对心脏骤停脑复苏后脑无保护作用【机制不清，可能与脑盗血现象(reversestealphenomenon)有关】Nussmeier等发现大剂量巴比妥类能改善心脏瓣膜置换病人术后第十天神经功能状况Zaiden等揭示巴比妥类对冠脉搭桥病人无神经保护作用

NussmeierNA，etal.Anesthesiology，1986ZaidenJR，etal.Anesthesiology，1991第41页,共61页，2024年2月25日，星期天异氟烷↓CMR，但扩张脑血管局灶性动物脑缺血模型有保护作用未发现对人类脑保护作用Michenfelder等历时14年(2223例颈内动脉内膜剥离术病人)发现，使用异氟烷时，出现脑缺血EEG脑血流量10ml/100g/min，而使用氟烷则为20ml/100g/min，安氟烷介于两者之间

MichenfelderJD，etal.Anesthesiology，1987第42页,共61页，2024年2月25日，星期天依托咪酯↓CMR，减少脑电活动但加重动物脑缺血模型脑损伤作用人类尚未试用

PolisTI,etal.AnesthesiolClinNorthAmerica1997第43页,共61页，2024年2月25日，星期天丙泊酚↓CMR对动物模型产生有限脑保护作用长时间输注,特别小儿,丙泊酚输注综合征Roach等发现(225心脏瓣膜置换病人)大剂量丙泊酚对神经功能无保护作用

RoachGW，etal.Anesthesiology1999第44页,共61页，2024年2月25日，星期天氯胺酮NMDA受体拮抗剂（谷氨酸，天门冬氨酸），抗炎作用Nagles发现氯胺酮可能对CPB病人产生有限度保护作用，进一步试验正在研究

Nagles,etal.AnesthAnalg,2004第45页,共61页，2024年2月25日，星期天氙气（Xenon）60%氙气能明显减轻小鼠体外转流所致神经功能障碍Maze在人体研究已获得令人鼓舞效果

CottrellJ,etal.Anesthesiology，2008

第46页,共61页，2024年2月25日，星期天研究发现，利多卡因通过阻断梗死边缘区神经元凋亡而具有保护作用，机制与促进细胞色素C释放并激活caspase-3有关药物利多卡因（阻断钠内流）LeiB,etal.Anesthesiology,2002第47页,共61页，2024年2月25日，星期天体内外实验均表明，小剂量利多卡因具有一定神经保护作用FriedE,etal.JPhysiolLond,1995Raley-SusmanKM,etal.JNeurophysiology,2001Martinez-SanchezM,etal.Neuroscience,2004第48页,共61页，2024年2月25日，星期天65例心脏瓣膜置换术病人分成利多卡因组和对照组利多卡因组连续48h使用Lidocaine，血浆浓度6~12μmol/L观察指标：神经、心理和记忆指标（术后10天，10周及半年）结果：小剂量利多卡因对脑有一定保护作用MitchellSJ,etal.AnnThorSurg,1999第49页,共61页，2024年2月25日，星期天118例冠脉搭桥患者，随机分成对照组和利多卡因组利多卡因组：体外预充液4mg/kg利多卡因，单次静脉注射1.5ml/kg，然后4mg/min予以维持实验方法：术前与术后第4天测量神经心理指标结果：利多卡因组术后认知功能障碍发生率18.6%，对照组40%(P=0.028)结论：术中使用利多卡因，具有一定神经保护作用，降低术后早期认知功能障碍发生率WangD,etal.AnesthAnalg,2002第50页,共61页，2024年2月25日，星期天Mitchell发现利多卡因明显降低POCD发生率75%vs40%(10d)75vs46%(10w)48%vs28%(6m)

CottrellJ,etal.Anesthesiology,2008第51页,共61页，2024年2月25日，星期天阻断配体及电压门控型钙内流，扩张脑血管增加CBF(SaverJL,etal.Stroke,2004)44~92岁中风病人20例，（80%缺血，20%出血）镁用法：负荷剂量4g，然后24h内使用16g结果：10%病人愈后较好，没有出现严重并发症结论：安全、有效，具有一定保护作用(Lancet,2004,363:439)随机大样本实验（2386病例）结果，镁不仅无神经保护作用，而且增加死亡率药物镁第52页,共61页，2024年2月25日，星期天方法：大剂量甘露醇(1.4g/kg)与常规剂量(0.7g/kg)比较结果：大剂量甘露醇能显著缩小病人增大瞳孔6个月临床愈后较好病例数明显多于常规剂量组药物大剂量甘露醇CruzJ,et.JNeurosurgery,2004第53页,共61页，2024年2月25日，星期天1938年CourvilleCB(AnnSurg,1938)报道了N2O致皮层神经元空泡形成，脑白质坏死而导致病人死亡60年后，Jevtovic-Todorovic(NatureMed,1998)报道了N2O引起鼠脑皮层神经元内质网和线粒体空泡形成药物N2O（一）第54页,共61页，2024年2月25日，星期天机制a.N2O是NMDA受体阻滞剂（NM