恶性肿瘤靶向治疗新进展

关于恶性肿瘤靶向治疗新进展恶性肿瘤靶向治疗的概念由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展，人们对肿瘤形成过程的基因、受体、传导信号、新生血管等一系列细胞生物特性有了进一步的认识，临床上设计以特征改变为靶点，直指肿瘤细胞的治疗方法，称之谓靶向治疗。第2页,共48页，2024年2月25日，星期天靶向治疗的特点具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性。对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用.针对靶点的用药是个体化治疗的基础。其毒副反应机制与化疗药物不同。一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规化疗联合应用有显著的增效作用。第3页,共48页，2024年2月25日，星期天目前主要靶向治疗药物的分类小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼。抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（C-225）。抗HER-2的抗体，如赫赛汀。Ber-AbI和Ｃ－kit酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。抗CD33的单抗(GO)第4页,共48页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤新生血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，如贝伐单抗（Avastin）、血管内皮抑制素-恩度、参一胶囊等.具有多靶点的靶向药物，如:索拉非尼、范德他尼等据报道用于临床的靶向药物已接近80多种,但属于EGFR和VEGF两类药物占60%以上,而且均取得一定疗效.第5页,共48页，2024年2月25日，星期天常用的靶向治疗药物及临床

研究结果第6页,共48页，2024年2月25日，星期天伊马替尼（格列卫、IM）2001年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物，它是一个具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括：Ber-AbI异常融合蛋白基因和Ｃ－kit基因等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）有突出疗效。用药方法：400mg/d1口服，最大剂量600mg/d1毒副反应：恶心，腹泻，皮疹，肌痉挛和骨痛等。第7页,共48页，2024年2月25日，星期天IM治疗CML的临床研究CML的遗传学特征为t（9：22）染色体易位，从而产生Ber-AbI异常融合基因，该基因成为治疗慢粒的最理想靶点，IM作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。综合文件报告：RR88-95%，并可达到细胞遗传学转阴，急变期亦可有60%的疗效。近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为CML治疗的早期一线治疗药物。第8页,共48页，2024年2月25日，星期天多国家、多中心随机研究表明（Ⅲ期临床1106例）第9页,共48页，2024年2月25日，星期天格列卫治疗胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究分子生物学研究发现，GIST的发生是Ｃ－kit基因突变的结果，KIT是Ｃ－kit基因编码的蛋白产物，通过免疫组化检测CD117和CD34阳性结果是GIST的诊断依据，是格列卫治疗的又一临床适应症。GIST的治疗以手术为主，但对复发、转移的晚期病人放、化疗无效。近年来，格列卫的靶向治疗成为治疗GIST的成功范例。第10页,共48页，2024年2月25日，星期天ST-1571临床研究结果86例GIST晚期患者入组。400mg/d1和600mg/d1疗效无显著差异。客观有效率PR59%受益率89%第11页,共48页，2024年2月25日，星期天北京肿瘤医院沈琳等报告

（2006年CSCO会议）第12页,共48页，2024年2月25日，星期天吉非替尼（易瑞沙、Irassa）

吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属于EGFR家族中的一员。表皮生长因子（EGF）在肿瘤增殖、细胞分化、细胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。EGFR是激活EGF受体。已知大部分NSCLC表达率增加，小细胞癌表达率很低。以EGFR为靶点阻断EGFR信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法。第13页,共48页，2024年2月25日，星期天吉非替尼适应症用法2000年日本批准上市，2004年美国批准上市，2005年2月在中国上市.主要适应症：非小细胞肺癌用法：250mg/d1副作用：以皮疹和腹泻为主，部分病人有间质性肺炎（0.2%-0.4%）。第14页,共48页，2024年2月25日，星期天吉非替尼治疗治疗NSCLC疗效最早一项IDEA12研究报告PR11.8%，受益率43%日本一项大样本研究结果PR29.4%，疾病控制率62.8%来自中国的二期临床报告153例，CR2例，PR41例，客观有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。第15页,共48页，2024年2月25日，星期天INTEREST研究第1个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、开放、平行组、国际多中心的III期临床研究比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移NSCLC的疗效研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计总共入组1466例，亚裔323例，中国5家研究中心中国医学科学院肿瘤医院北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院交通大学附属上海胸科医院广东省人民医院第16页,共48页，2024年2月25日，星期天研究设计*modifiedHochbergprocedureappliedtocontrolformultipletesting;CT,chemotherapy;PS,performancestatus吉非替尼

250mg/day多西他赛75mg/m2

每三周方案1:1随机分组入组病例年龄≥18岁生存预期≥8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗

(至少1次含铂方案)体力评分PS0-2主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物研究终点Doulliardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea第17页,共48页，2024年2月25日，星期天结论总生存期易瑞沙与多西他赛相似EGFR基因复制数高表达的患者中总生存期并未支持易瑞沙显著优于多西他赛的假设药物安全性资料易瑞沙优于多西他赛生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛Doulliardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea第18页,共48页，2024年2月25日，星期天INTEREST的研究意义第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球III期临床研究第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当，但更加安全、生活质量更高易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案第19页,共48页，2024年2月25日，星期天现在一般认为Irassa对下列人群

相对有效女性患者不吸烟患者东方人，特别是亚洲人肺腺癌，特别是肺泡癌

关于亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔患者与种族基因有关。第20页,共48页，2024年2月25日，星期天埃罗替尼（Tarceva）

埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（Her-/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂,作用机制与Irassa大致相同，并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性，抑制肿瘤细胞增埴、侵袭和转移.在2005年ASCO会议报告确认，Tarceva可以延长NSCLC生存期，并使生存质量明显提高。第21页,共48页，2024年2月25日，星期天主要适应症:非小细胞肺癌.近年来文献报道该药对胰腺癌有一定疗效.联合Avastin治疗肾癌有效.用法:150mg/dl口服主要副作用:皮疹和腹泻第22页,共48页，2024年2月25日，星期天西妥昔单抗（C-225，Cetuximab）C-225是一种EGFR的IgG，人鼠嵌合的单克隆抗体。它可与多种肿瘤细胞的EGFR特异性结合，竞争阻断EGFR与其他配体的结合，起到酪氨酸激酶抑制剂作用，阻断细胞内信号传导途径，从而干扰肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞凋亡。第23页,共48页，2024年2月25日，星期天临床研究表明，Ｃ-225单药对直结肠癌，头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效．联合化疗可增效。2005年ASCO会议一项Ⅱ期临床研究结果认为：Ｃ-225＋FOLFOX4作为一线方案治疗EGFR表达阳性的直结肠癌，CR9%，PR63％，中位PFS12.3个月。第24页,共48页，2024年2月25日，星期天2007年ASCO会议报告:C-225联合铂方案与其他含铂方案相比，中位生存时间(MST)是10.1:7.4月，延长了2.7个月，使25年来晚期/转移头颈部鳞癌全身治疗首次得到延长.第25页,共48页，2024年2月25日，星期天利妥昔单抗（美罗华，Ritaximab）利妥昔单抗是一组具有鼠抗CD20变异区域的人类IgG1单抗。美罗华进入人体特异性结合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞，导致Ｂ细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。第26页,共48页，2024年2月25日，星期天美罗华的治疗适应症惰性淋巴瘤：包括小细胞淋巴瘤、淋巴浆细淋巴胞瘤、滤泡型淋巴瘤等和其他CD20阳性的NHL。单用有效，联合CHOP方案可以明显增效。值得提出的是，近年来在治疗弥漫性大Ｂ细胞性淋巴瘤取得明显疗效。美罗华(R)＋CHOP方案治疗CD20阳性的弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤已成为标准一线方案。第27页,共48页，2024年2月25日，星期天美罗华的用法及疗效用法：375mg/m2加入1mg/ml浓度的N.S缓慢滴注，每周一次，４－８周为一疗程．如联合CHOP方案，可在美罗华用药后第二天化疗。主要毒副作用是预防过敏，可有皮痒和周身疼痛的症状。第28页,共48页，2024年2月25日，星期天R-CHOP方案在成人和老年DLBCL

随机对照结果第29页,共48页，2024年2月25日，星期天曲妥珠单抗（赫赛汀）赫赛汀是一种人源化的受阻DNAIgG单抗，乳腺癌患者1/4呈现表皮生长因子受体Her-2高表达，检测Cerb-B2阳性，Her-2基因高表达的提示：肿瘤细胞恶性程度高、易转移、复发，对化疗药物抗拒，预后差。第30页,共48页，2024年2月25日，星期天赫赛汀用药后，与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白Her-2受体的靶点，使肿瘤细胞受到抑制，干扰癌细胞生长的进程，达到治疗目的。1998年赫赛汀被美国FDA批准上市，主要治疗Her-2阳性的乳腺癌。用法：８mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg维持。主要毒副作用是心肌损害。第31页,共48页，2024年2月25日，星期天赫赛汀治疗Her-2(＋＋~＋＋＋

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乳腺癌的疗效赫赛汀的单药有效率15-30%。2005年ASCO会议报告中显示，赫赛汀联合化疗组与单用化疗组比较，乳腺癌的复发风险减低52%，死亡风险降低33%。美国曾观察40例，Her-2(＋＋~＋＋＋

)

的转移性乳腺癌患者赫赛汀联合化疗有效率可达到70-80%。第32页,共48页，2024年2月25日，星期天NSABPB31/NCCTGN9831实验结果认为，在AC方案后，使用赫赛汀给Her-2(＋＋~＋＋＋)

乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。第33页,共48页，2024年2月25日，星期天抗CD33单抗(GO)CD33是髓系造血细胞特异性膜抗元，90%以上的AML患者表达，美国FDA批准应用首次复发的老年AML.单药的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG随机用OG+DA化疗方案治疗初诊青年AML、CR可达89%.

第34页,共48页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗1971年美国JudahFolkman教授提出的肿瘤始终依赖新生血管生成的观点。肿瘤细胞的生物特性是不受抑制的疯狂生长。肿瘤细胞的增殖是由供应其营养和氧气的新生血管决定的。阻断新生血管生成，就能控制肿瘤的生长，遏制肿瘤的侵袭、复发和转移。第35页,共48页，2024年2月25日，星期天实验证实，肿瘤在１mm3以下无需新生血管，但＞１-2mm3后没有新生血管生成，就不能供给营养和氧气，肿瘤细胞凋亡。血管内皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。第36页,共48页，2024年2月25日，星期天贝伐单抗（Avastin，Bevaizumab）Avastin是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体。用药后竞争性结合VEGF受体，使VEGF活性失效→抑制内皮细胞的有丝分裂→减少和阻断新生血管生成→切断肿瘤生长必要的营养不能形成＞１mm3以上的瘤灶，最终达到抗靶向治疗的目的。第37页,共48页，2024年2月25日，星期天Avastin2004年２月美国FDA批准用于转移性的结肠癌治疗，联合化疗为主的治疗方案成为一线治疗方案。适应症主要有直结肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。用药方法：5mg/kg静注，每两周一次。第38页,共48页，2024年2月25日，星期天Avastin疗效研究（2005年，ASCO）E3200研究证实，Avastin联合FOLFOX4治疗转移性直肠癌，较单用化疗总生存率提高32%。第39页,共48页，2024年2月25日，星期天2005年ASCO会议显示晚期乳腺癌Avastin治疗疗效以上研究表明，Avastin5mg/kg，每周一次，联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期提高近２倍。第40页,共48页，2024年2月25日，星期天Ｅ4599研究治疗结果

Ⅲb-Ⅳ期NSCLC随机对照，紫杉醇＋卡铂＋Avastin与单用紫杉醇＋卡铂疗效结果。第41页,共48页，2024年2月25日，星期天Bevaizumab由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种恶性肿瘤，除非小细胞肺癌、乳腺癌、直肠癌外，现在已有胰腺癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的临床报告。第42页,共48页，2024年2月25日，星期天血管内皮抑制素—恩度（Endostation）

在2006年CSCO会议上，另一个抗肿瘤生成靶向药物血管内皮抑制素—恩度倍受大家关注。国内24家医院进行了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机双盲结果。用法用量：7.5mg/㎡加入250-500ml生理盐水静脉点滴，连续给药１４天。第43页,共48页，2024年2月25日，星期天恩度联合化疗对晚期NSCLC的疗效对照

初治疗效对照

复治疗效对照第44页,共4