感染病患者多重耐药菌感染风险诊断

关于感染病患者多重耐药菌感染风险诊断抗感染药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950’s

大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.第2页,共54页，2024年2月25日，星期天DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol第3页,共54页，2024年2月25日，星期天临床关注的耐药问题

ResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金匍菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌

–青霉素和大环内酯耐药

革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs-喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯酶（KPC,NDM-1?）-碳青酶烯耐药在中国出现和蔓延非发酵菌(假单孢菌/不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷,碳青霉烯类第4页,共54页，2024年2月25日，星期天InfectionControlAntibioticstewardshipVREMRSAABESBLK.pneumoniaeAntibioticControlandInfectionControl:TheTwoSidesoftheResistance“Coin”RekhaMurthy.ImplementationofStrategiestoControlAntimicrobialResistanceChest2001;119;405-411ControlofAntibioticResistance第5页,共54页，2024年2月25日，星期天经验性抗感染治疗的基本原则耐药背景下的个体化治疗理性回归/责任所在第6页,共54页，2024年2月25日，星期天慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热

-WBC不高/淋巴增高（无感染灶）－病毒！

-WBC增高/中性粒增高/核左移－可能细菌！－部位/病原体？－原发性菌血症？慢性发热

－IE、布病、慢性感染灶？结核病？－非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断第7页,共54页，2024年2月25日，星期天27-year-oldmanwithacutelymphocyticleukemia.51-year-oldmanwithchronicmyelogenousleukemia.22-year-oldwomanwithadultT-cellleukemia.67-year-oldwomanwithadultT-cellleukemia.61-year-oldmanwithinterstitialfibrosis;patientwasreceivingchlorambucilforchroniclymphocyticleukemia.COP第8页,共54页，2024年2月25日，星期天RapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)

合格标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗

目标治疗经验性治疗和目标治疗的统一第9页,共54页，2024年2月25日，星期天选择哪种抗菌药物

感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功不全/肝功不全/肝肾功能联合不全其它因素

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

评估病原体

-有的而放矢！评估耐药性

-到位不越位！病情严重性评估+第10页,共54页，2024年2月25日，星期天-个体化评估-特殊修正因子

先期抗菌药物对细菌学及其耐药性影响

不同部位感染-病原体的流行病学从病原学认识感染性疾病SSSSPCP第11页,共54页，2024年2月25日，星期天抗菌谱(coverage)组织穿透性(tissuepenetration)耐药性(resistance,specificallylocalresistance)－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

－药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选择的基本原则第12页,共54页，2024年2月25日，星期天评价病原体耐药可能？

是否耐药菌？

-了解耐药病原体流行状况

参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药-合理用药的精髓病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染

第13页,共54页，2024年2月25日，星期天S.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]第14页,共54页，2024年2月25日，星期天评价病原体耐药可能？

是否耐药菌？

-了解耐药病原体流行状况

参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药-合理用药的精髓病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染

第15页,共54页，2024年2月25日，星期天中国大陆ESBL的发生率%

WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.year细菌耐药监测结果如何解读？第16页,共54页，2024年2月25日，星期天实验室药物敏感性监测的解读意义-反映了耐药趋势/告诫要谨慎使用抗菌药物

-影响选择药物/考虑耐药性对疗效的影响不足

-实验室收集菌株/大型教学医院/ICU

抗生素选择压力导致耐药性高估！-没有临床背景资料/不能用于指导个体化用药

(年龄、基础疾病、社区/医院感染、前期抗菌药物使用情况)

第17页,共54页，2024年2月25日，星期天aExceptnonfermenters/non-Pseudomonasspecies.AdaptedfromCarmeliY.Predictivefactorsformultidrug-resistantorganisms.In:RoleofErtapenemintheEraofAntimicrobialResistance[newsletter].Availableat:www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf.Accessed7April2008;DimopoulosG,FalagasME.EurInfect

Dis.2007;49–51;Ben-AmiR,etal.ClinInfectDis.2006;42(7):925–934;Pop-VicasAE,D’AgataEMC.ClinInfectDis.2005;40(12):1792–1798;ShahPM.ClinMicrobiolInfect.2008;14(suppl1):175–180.StratificationforRiskforMDRGram-NegativePathogens第18页,共54页，2024年2月25日，星期天重症感染≠耐药菌感染！重症感染≠革兰阴性肠杆菌科细菌感染！肺炎链球菌、化脓性链球菌、军团菌、肺孢子菌等均可致重症感染PCPLD对于选择抗菌药物-耐药性

VS

严重性哪个更重要？第19页,共54页，2024年2月25日，星期天PCPLD耐药菌感染

VS

严重感染-PCP和LD告诉我们什么？观点:

-耐药性判断对于合理选择抗菌药物更重要！

[包括重症感染]-即使重症感染,抗感染治疗方案仍需根据病原体及其耐药性评估来制定第20页,共54页，2024年2月25日，星期天经验性抗感染治疗的基本原则耐药背景下的个体化治疗以CAP/HAP为例第21页,共54页，2024年2月25日，星期天22CravenDE.CurrOpinInfectDis.2006;19:153-160.TheChangingSpectrumofPneumonia

CAP,HCAP,HAP"Healthcare-associatedpneumoniaisarelativelynewclinicalentitythatincludesaspectrumofadultptswhohaveacloseassociationwithacute-carehospitalsorresideinchronic-caresettingsthatincreasetheirriskforpneumoniacausedbyMDRpathogens."PneumoniaCAPaHCAPbHAPc/VAPdMorbidity&MortalityRiskofMDRPathogensa.CAP=community-acquiredpneumoniab.HCAP=healthcare-associatedpneumoniac.HAP=hospital-acquiredpneumoniad.VAP=ventilator-associatedpneumonia第22页,共54页，2024年2月25日，星期天H.influenzaeK.pneumoniaeS.pneumoniaeM.pneumoniaeL.pneumophila

C.pneumoniae第23页,共54页，2024年2月25日，星期天Community-acquiredpneumoniainEurope**WoodheadM.EurRespJ2002;20:Suppl.36,20-27病原体排序肺链

Spneumoniae非典型病原体

atypicals

流感嗜血杆菌

Hinfuenzae卡他莫拉菌

Mcatarrhalis金葡菌

Saureus革兰阴性肠杆菌

GNB……流感流行后/坏死性肺炎MRSA?√√√√??第24页,共54页，2024年2月25日，星期天HistoryofMRSAinU.S.‘59青霉素上市第一个MRSA菌株出现HealthcareassociatedMRSACA-MRSACA-MRSA爆发于不同人群儿童中出现没有“经典”危险因素的MRS感染‘98MMWR报告4例健康儿童死于MRSA感染‘99CA-MRSA成为SSTI的主要原因‘04‘05在美国侵袭性MRSA导致18,650死亡

第25页,共54页，2024年2月25日，星期天Community–AcquiredMRSAIncontrasttotheriseinnosocomialMRSAfrom1990tothepresent,growingawarenessofcommunity-acquiredMRSAhasoccurredthroughpublishedreportsofMRSAoutbreaksforwhichtraditionalriskfactorswerenotidentified.Necrotizingpneumonia,UnitedStatesandEurope1980OutbreakinDetroit,Mich2/3ofpatientswereIVDUMid1990sChildrenw/oidentifiableriskfactorsLate1990s

1998-Athletes/sportsteams1999-NativeAmericans2000

Prisonandjailpopulations2003IVDU=intravenousdrugusers.GroomAVetal.JAMA.2001;286:1201-1205.HeroldBCetal.JAMA.1998;279:593-598.CDC.MorbMortalWklyRep.2001;50:919-922.NaimiTSetal.JAMA.2003;290:2976-2984.ZetolaNetal.LancetInfectDis.2005;5:275-286.LevineDPetal.AnnInternMed.1982;97:330-338.CDC.MorbMortalWklyRep.2003;52:793-795.GilletYetal.Lancet.2002;359:753-759.CDC.MorbMortalWklyRep.1999;48:707-710.第26页,共54页，2024年2月25日，星期天RemainsanuncommoncauseofCAP

-CDCsurveillancestudyofinvasiveMRSA1-~0.74/100,000-EMERGEncyIDNETStudyGroup(12U.S.ERs)2

MRSAaccountedfor2.4%ofallCAP;5%ofICUCAPButhasemergedasacauseofsevereCAP

Comparedtonon-MRSACAP,patientswere2:Moreill(morelikelytobecomatose,requireintubation,pressorsanddieintheER)MoreCXRabnormalities(multipleinfiltrates,cavitation)Mortalityrate14%(upto50%insomestudies)EpidemiologyofMRSACommunity-AcquiredPneumonia(CAP)1KlevensJAMA2007;298:1763-1771;2MoranCID2012;54:1126-33第27页,共54页，2024年2月25日，星期天ApproachtoEmpiricTherapy:CAPEmpirictreatmentforMRSAisrecommendedforsevereCAPdefinedby:ICUadmissionNecrotizingorcavitaryinfiltratesEmpyemaDiscontinueempiricRxifculturesdonotgrowMRSA

LiuCID2011;52;285-322中国社区MRSA流行病学？我们怎么办？ValentiniAnnofClinMicro2008第28页,共54页，2024年2月25日，星期天CharacterizationofCA-MRSAAssociatedwithSkinandSoftTissueInfectioninBeijing:HighPrevalenceofPVL+ST398AprospectivecohortofadultswithSSTIbetween2009.01~2010.08at4hospitalsinBeijing501SSTIpatientswereenrolled-Cutaneousabscess(40.7%);impetigo(6.8%);cellulitis(4.8%)S.aureusaccountedfor32.7%(164/501)-5isolates(5/164,3.0%)wereCA-MRSA-mostdominantSTwasST398(17.6%)-prevalenceofPVLgenewas41.5%(66/159)inMSSA.王辉

PLoSONE,2012;7(6):e38577.到目前为止CA-MRSA所致CAP尚无报告第29页,共54页，2024年2月25日，星期天EpidemiologyofMRSAH-MRSAReservoires-hospitals-LTCFs5geneticbackgroudsH-MRSAincommunity-patientswithriskfactors-contactwithpatientswithriskfactorsTruecommunity-MRSA-nohealthcare-associatedriskfactors-withPVLgeneshealthcarecommunityAcquiredOnsetH-MRSA感染危险因素:年龄>65岁，严重基础疾病，伤口广谱抗生素使用，住院时间延长，多次住院侵袭性操作（气管插管、切开/植入血管导管）合理使用抗MRSA药物糖肽类/利奈唑胺第30页,共54页，2024年2月25日，星期天PredictionofMRSAinPatientswithNon-NosocomialpneumoniaBMCInfectiousDiseases2013,13:370doi:10.1186/1471-2334-13-370RetrospectivestudyfromJanuary2008toDecember2011.943culture-positiveMRSAandnon-MRSApneumoniaoutsidethehospitalIdentifiedriskfactorsassociatedwithMRSApneumonia.第31页,共54页，2024年2月25日，星期天Community-acquiredpneumoniainEurope**WoodheadM.EurRespJ2002;20:Suppl.36,20-27病原体排序肺链

Spneumoniae非典型病原体

atypicals

流感嗜血杆菌

Hinfuenzae卡他莫拉菌

Mcatarrhalis金葡菌

Saureus革兰阴性肠杆菌

GNB……√√√√??第32页,共54页，2024年2月25日，星期天CAPduetoGNBANSORP,2002-2004,912CAP93(10.1%)werecausedbyGNB肠杆菌科-K.pneumoniae(59),Enterobacterspp.(7),S.marcescens(1)非发酵菌-P.aeruginosa(25),A.baumannii(1),Highermorbidityandco-morbiddiseasesSepticshock,malignancy,CVdisease,smoking,hypoNa,dyspneaHighermortality

18.3%vs6.1%(p<0.001)(Kangetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2008;27:657)第33页,共54页，2024年2月25日，星期天PrevalenceofESBL+EnterobacteriaceaeinCAP?+=102/1052＝9.7％Invitroactivitiesofertapenemagainstdrug-resistantSpneumoniaeandotherrespiratorypathogensfrom12AsiancountriesDiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease56(2006)445–450.11/102＝13％91/102＝87％第34页,共54页，2024年2月25日，星期天高龄Advancedage误吸Aspiration护理院Nursinghomeresident(nowHCAP)基础心肺疾病Underlyingcardiopulmonarydisorders

-不包括结构性肺疾病近期抗生素暴露RecentAbx疾病严重性(hintforG–ve/legionella)CAP-革兰阴性杆菌及耐药评估CID2005第35页,共54页，2024年2月25日，星期天CAP-铜绿假单胞菌及耐药性评估-严重结构性肺疾病

severestructurallungdisease,(bronchiectasis,severeCOPD)-近期抗生素暴露

recentantibiotictherapy

-近期住院特别是入住ICU机械通气recentstayinhospital(especiallyintheICUforMV)AdaptedfromMandellLA,etal.ClinInfectDis.2003;37:1405–1433.-易患因素:误吸风险-老年、脑血管病等-临床综合征:吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸CAP-厌氧菌评估第36页,共54页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类的地位?

-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星ß-内酰胺类＋新大环内酯类

-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！

-如何选择ß-内酰胺?

CAP经验性治疗中的两个方案的实践第37页,共54页，2024年2月25日，星期天喹诺酮在CAP治疗中具有重要地位呼吸喹诺酮(RespiratoryFQs)

多重耐药肺链(MDRSP)

非典型病原体

ESBL阴性肠杆菌科细菌

MSSA环丙沙星/大剂量左氧氟沙星

用于铜绿假单胞菌的联合治疗√√√√第38页,共54页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类的地位ß-内酰胺类＋新大环内酯类（如何选择ß-内酰胺?）-没有PRSP危险因素-青霉素类(!?)

-无需覆盖耐药肠杆菌科、铜绿:

抗肺链为主－酶抑制剂复合制剂－氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/棒酸

头孢菌素呋辛、曲松、噻肟而非哌酮、他啶抗肠杆菌科－优选他啶哌酮然后噻肟、曲松-需覆盖耐药肠杆菌科、铜绿

头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶（铜绿）碳青霉烯（肠杆菌科优选厄他培南、非发酵菌选亚胺培南和美洛培南）第39页,共54页，2024年2月25日，星期天怀疑HAP、VAP或HCAP晚发(>5days)HAP或

MDR病原体的危险因素否是窄谱抗菌药物广谱抗菌药物-针对MDR病原体HAP初始经验性抗菌药物选择的流程图ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416既往90天内曾经使用过抗菌药物住院时间为5天或更长在社区或其他医疗机构抗生素耐药出现的频率高存在HCAP相关危险因素90天内住急性病院两天及以上家庭内输液治疗（含抗生素）30天内有过持续透析家庭外伤治疗家庭成员有耐多药病原体感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗阴性预计值的价值更大第40页,共54页，2024年2月25日，星期天StratificationofHAPPatientsatRiskforMDROrganismsThedifferencesnotfirmlysettledAvailabledataindicateinspontaneouslybreathingpts-potentiallydrugresistantmicroorganismsmayplayaminorrole-GNEB(abxsusceptible),Saureus(MSSA)andSpneumoniaeasleadingpathogens-spontaneouslybreathingVSventilatedEwigS,TorresA,etal.(1999)Bacterialcolonizationpatternsinmechanicallyventilatedpatientswithtraumaticandmedicalheadinjury.Incidence,riskfactors,andassociationwithVAP.AmJRespirCritCareMed159:188–198RelloJ,TorresA(1996)MicrobialcausesofVAP.SeminRespirInfect11:24–31第41页,共54页，2024年2月25日，星期天MechanicalVentilationIsAssociatedWithaSignificantlyIncreasedIncidenceofRespiratoryTractMRSAInfectionPujolMetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.1998;17:622-628.AprospectivecohortstudyconductedtodefinetheclinicalandepidemiologicalcharacteristicsofMRSAVAPacquiredduringa

large-scaleoutbreakofMRSA第42页,共54页，2024年2月25日，星期天TimefromHospitalization(days)TimefromIntubation(days)Late-onsetHAPEarly-onsetVAPLate-onsetVAPEarly-onsetHAP0123456701234567(AmericanThoracicSociety.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416)StratificationofPatientsatRiskforMDROrganisms-earlyonsetVSlate-onset第43页,共54页，2024年2月25日，星期天Early-onset Late-onsetpneumonia pneumonia Othersbasedon(<5days) (>5days)specificrisksS.pneumoniae P.aeruginosa AnaerobicbacteriaH.influenzae

Enterobacterspp. LegionellapneumophilaS.aureus

Acinetobacterspp.

InfluenzaAandB

Enterobacteriaceae K.pneumoniae RSV

S.marcescens Fungi E.coli

OtherGNB

S.aureus(MRSA)

GNB,Gram-negativebacilli;MRSA,methicillin-resistantS.aureusAdaptedfromAmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416.StratificationofHAPPatientsatRiskforMDROrganisms-earlyonsetVSlate-onset第44页,共54页，2024年2月25日，星期天-RecentAntibioticTherapyandPseudomonalResistanceTrouilletJLetal.ClinInfectDis.2002;34:1047-1054.P.aeruginosaVAP:34isolatespiperacillinandmulti-drugresistant;101sensitiveUseofantibiotics(imipenem,thirdgenerationcephalosporinandquinolone)within15daysofVAPincreasedPAresistancetothesameagent-patient-specificabxrotationaP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05StratificationofPatientsatRiskforMDROrganisms第45页,共54页，2024年2月25日，星期天既往应用抗生素发生CRAB的风险比(OR)KimYJ,etal.JKoreanMedSci.2012May;27(5):471-5.碳青霉烯使用是IR-MDRAB出现的唯一独立危险因素YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947StratificationofPatientsatRiskforMDROrganisms-RecentAntibioticTherapyandAcinetobacterResistance第46页,共54页，2024年2月25日，星期天RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22StratificationofPatientsatRiskforMDROrganisms-RecentAntibioticTherapyandSmaltophilia第47页,共54页，2024年2月25日，星期天医院获得性肺炎细菌学演变-抗生素选择性压力的体现早期(Early)中期(Middle)

晚期(Late)135101520肺链流感嗜血杆菌MSSAMRSA肠杆菌科细菌(抗生素敏感)

肠杆菌科细菌(抗生素不敏感)肺克,大肠肺克,大肠铜绿假单胞菌MDRXDRPDR不动杆菌MDRXDRPDR嗜麦芽窄食单胞菌抗生素选择性压力

二代头孢菌素三代头孢菌素/酶抑制剂复合制剂碳青霉烯+抗MRSA135101520第48页,共54页，2024年2月25日，星期天

hospital/ICUadmmissionLOS<7dLOS≥7dAB＝0AB+AB＋AB＝0PCs+inhibitor1stor2ndGcephalosporinWide-spectrumPCs+inhibitorOr3rdGantipseudomonalcephalosporins＋Aminoglycosidesor