药理学第三十八章内酰胺类抗生素

1药理学第三十八章内酰胺类抗生素一二青霉素类头孢菌素类本章主要内容三其他β-内酰胺类第2页,共34页，2024年2月25日，星期天临床上最常用的抗菌药物β-内酰胺类抗生素(β-lactamantibiotics)是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。抗菌机制、耐药机制基本相同。包括:青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素非典型β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素的概述第3页,共34页，2024年2月25日，星期天青霉素的基本结构：母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）+侧链（RCO）第一节青霉素类抗生素6-APA第4页,共34页，2024年2月25日，星期天青霉素G(pencilinG，苄青霉素)第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基（-CH2）性质：干粉稳定，水溶液不稳定①室温放置24h失效并产生致敏物，现用现配②易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用剂量用国际单位“U”表示一、窄谱青霉素类（天然青霉素）第5页,共34页，2024年2月25日，星期天作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解杀菌

激活细菌自溶酶→细菌自溶抗菌作用机制细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。PG对葡萄球菌的杀菌作用第6页,共34页，2024年2月25日，星期天粘肽三维网状结构青霉素结合蛋白（PBPS）细胞壁-内酰胺类抗生素第7页,共34页，2024年2月25日，星期天繁殖期杀菌药，抗菌谱较窄大多数G+球菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、敏感的金葡菌G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌少数G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌。螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体。放线杆菌抗菌作用与抗菌谱重点第8页,共34页，2024年2月25日，星期天对G＋作用强，对G－作用弱对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱对人和哺乳动物细胞无影响G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药对G-杆菌不敏感对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效

抗菌特点人体细胞没有细胞壁，不受β-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性第9页,共34页，2024年2月25日，星期天敏感的G+球菌、G+杆菌感染的首选药溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎等。脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎(大剂量)螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）G+杆菌感染（破伤风、白喉等）放线菌病临床应用重点第10页,共34页，2024年2月25日，星期天毒性很低1.局部反应高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）局部肌肉疼痛，局部周围神经炎青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者。大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍不良反应第11页,共34页，2024年2月25日，星期天2.赫氏反应用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药不良反应第12页,共34页，2024年2月25日，星期天3.变态反应--过敏反应—主要不良反应最常见

3%～10%轻：皮肤过敏：荨麻疹、药疹。重：过敏性休克。发生率0.4～1.5/万，死亡率1/10万。不良反应重点荨麻疹、药疹的临床症状第13页,共34页，2024年2月25日，星期天过敏反应预防原则一问二试三观察四治疗过敏性休克抢救原则争分夺秒如何预防？第14页,共34页，2024年2月25日，星期天详细询问病史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；注射青霉素后必须至少观察30分钟；严格掌握适应症，避免局部用药；必须备好急救药品和急救设备。防治：重在预防切记！第15页,共34页，2024年2月25日，星期天优点：①杀菌作用强（高效）②毒性低（低毒）③价格便宜（价廉）缺点：①不耐酸（口服无效）②不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达90%）③抗菌谱窄（窄谱）④过敏反应（过敏性休克发生率高）青霉素G评价半合成青霉素第16页,共34页，2024年2月25日，星期天二、半合成青霉素分类苯唑西林甲氧西林萘夫西林氯唑西林双氯西林氟氯西林氨苄西林阿莫西林海他西林美坦西林匹氨西林羧苄西林替卡西林磺苄西林呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林耐酶广谱抗铜绿假单胞菌广谱抗G-杆菌美西林匹美西林替莫西林第17页,共34页，2024年2月25日，星期天双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林

特点：耐酸耐酶可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障适应症：主要用于耐PG的金葡菌感染双氯西林作用最强耐酶青霉素类第18页,共34页，2024年2月25日，星期天广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等

特点：广谱耐酸——可口服，不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；适应症：对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。第19页,共34页，2024年2月25日，星期天羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、阿洛西林、美洛西林

特点：不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效；对铜绿假单胞菌作用强。适应症：治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和败血症。烧伤继发铜绿假单胞菌感染。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素第20页,共34页，2024年2月25日，星期天美西林、匹美西林、替莫西林等

特点：窄谱对G-杆菌作用强，对G+作用弱。对铜绿假单胞菌无效适应症：主要用于G-杆菌所致的尿路感染抗G-杆菌青霉素第21页,共34页，2024年2月25日，星期天是一类广谱半合成抗生素基本结构：母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）＋侧链第二节头孢菌素类抗生素7-ACA第22页,共34页，2024年2月25日，星期天抗菌作用机制相似抗菌谱广，杀菌力强对β-内酰胺酶较稳定，不易耐药过敏反应发生率低与青霉素部分交叉过敏性毒性小，主要为肾毒性根据抗菌谱、抗菌强度对β-内酰胺酶的稳定性及对肾脏的毒性分为4代。与青霉素相比它有如下特点第23页,共34页，2024年2月25日，星期天一、头孢菌素—分类第1代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢噻肟头孢他啶头孢曲松头孢克肟头孢甲肟头孢哌酮头孢匹罗头孢吡肟头孢克定第2代第3代第4代第24页,共34页，2024年2月25日，星期天G+强于第二、三代。G-弱或无效。G+与第一代相似或稍差。G-有效。大肠埃希菌、肺炎克氏菌、变形杆菌流感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌属G+弱于前两代头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用与第一代相当。G-有效。肠杆菌、沙雷菌属、淋球菌G+杀菌。G-杀菌。对耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。二、头孢菌素--抗菌谱第1代第2代第3代第4代第25页,共34页，2024年2月25日，星期天三、头孢菌素--抗铜绿假单孢菌活性无效

有效头孢哌酮头孢他啶第1代第2代第3代第4代无效有效第26页,共34页，2024年2月25日，星期天四、头孢菌素--对

-内酰胺酶稳定性耐青霉素酶但可被G-菌产生的β-内酰胺酶破坏稳定稳定性高稳定性高第1代第2代第3代第4代第27页,共34页，2024年2月25日，星期天五、头孢菌素--临床应用敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染可用于严重的、危及生命的混合感染；也能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。对第三代头孢菌素耐药的细菌感染耐药金葡菌感染口服用于轻中度感染和尿路感染第1代第2代第3代第4代第28页,共34页，2024年2月25日，星期天六、头孢菌素—不良反应肾毒性降低基本无肾毒性无肾毒性大剂量使用肾毒性二重感染二重感染第1代第2代第3代第4代过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。第29页,共34页，2024年2月25日，星期天不良反应常见为过敏反应，罕见过敏性休克，但是用药前仍应详细询问过敏史，首次用药后密切观察20min。头孢类抗生素是否要作皮试？？胃肠道反应肾毒性其它：低凝血酶原血症------头孢孟多、头孢哌酮？？第30页,共34页，2024年2月25日，星期天四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代+++--+++耐药金葡菌感染第二代++++-+++各类敏感菌感染第三代+++++++-严重感染第四代++++++++++++-各种严重感染第31页,共34页，2024年2月25日，星期天头孢菌素作用特点小结抗菌谱：一代比一代广。前3代对G+菌的作用一代比一代弱，而对G-菌的作用一代比一代强；第四代对G+、G-的作用都较强。对铜绿假单胞菌：第一代、第二代无效，第三代作用较强，第四代高度敏感。对β-内酰胺酶的稳定性：一代比一代稳定。肾毒性：一代比一代低。第三代和第四代都能透入脑脊液，脑脊液浓度高。第32页,共34页，2024年2月25日，星期天头孢菌素评价优点：①高效②低毒、过敏反应少③耐酸④耐酶