2017铜绿假单胞感染治疗策略

呼吸系统铜绿假单胞菌感染的诊治策略2021/3/29星期一1©WorldHealthOrganization20172021/3/29星期一2Pseudomonasaeruginosa，

P.aeruginosa，PAPA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略42021/3/29星期一3革兰阴性杆菌有鞭毛无芽孢葡萄糖非发酵菌专性需氧医院感染主要病原PA的微生物特点2021/3/29星期一4黏附因子菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纤毛运动，尿液冲洗、体液流动，定植感染0102处于细胞外层，保护菌体、减少溶菌酶、补体、抗体等免疫。荚膜多糖具有亲水性且带负电荷，可阻滞吞噬细胞的表面吞噬03合成分泌多种侵袭性酶类，如碱性蛋白酶能水解补体成分C1q和C3，以及多种细胞因子和趋化因子，阻断免疫因子对细菌的作用04生物膜中的细菌处于多种代谢状态，生物膜内层的细菌代谢缓慢，易产生很强的耐药性，从而导致难治性感染05密度依赖性细菌细胞间信号传递的机制，细菌可以感知到周围同伴的存在，而表现出的行为,使菌体侵袭力增强微荚膜侵袭性酶类生物膜群体感知系统PA的侵袭机制完成黏附抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能张帆等，国际呼吸杂志2010年10月第30卷第20期P1232-12352021/3/29星期一5主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略42021/3/29星期一6PA与感染性疾病血流感染呼吸系统感染皮肤黏膜感染泌尿系统感染结构性肺病急性加重,HAP，部分CAP烧伤、创伤、手术切口等部位局部化脓性炎症菌血症、脓毒症复杂性尿路感染、急性细菌性前列腺炎（泌尿系统手术操作史）李凡等，医学微生物学第8版，P1652021/3/29星期一7PA在感染患者标本的检出率较高百分比%中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005年-2014年PA的分离率较高，占革兰阴性菌的11.6%至16.9%不等。居第2-5位。2015,2016年的最新数据显示，PA分离率分别占革兰阴性菌的12%和11%。研究菌株分离自痰液等呼吸道标本，尿液，血液，伤口脓液，粪便，生殖道分泌物等。中华医学会呼吸病学分会感染学组中华结核和呼吸杂志2014年1月第37卷第1期P9-15胡付品等，中国感染与化疗杂志2014年9月20日第14卷第5期P365-3742021/3/29星期一8我院PA检出现状2021/3/29星期一9结构性肺病PA感染医院获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染2021/3/29星期一10PA定植率3-20%1PA定植率30.6%2PA定植率40%3COPD

支气管扩张CF结构性肺病PA定植率高，对疾病及预后的影响？生成生物膜，逃避免疫增加气道炎症疾病频繁加重肺功能恶化死亡率增加结构性肺病中稳定期的PA定植*PA(Pseudomonasaeruginosa):铜绿假单胞菌1.ParameswaranGI,FutureMicrobiol.2012Oct;7(10):1129-322.W-JWangetal,IntJTubercLungDis19(5):610-6193.HectorAetal,JCystFibros.2016May;15(3):340-92021/3/29星期一11国外AECOPD患者的病原体检出情况微生物在急性加重期的作用微生物在急性加重期的作用细菌病毒流感嗜血杆菌导致20-30%的COPD加重鼻病毒导致20-25%的COPD加重肺炎链球菌导致10-15%的COPD加重副流感病毒导致5-10%的COPD加重卡他莫拉菌导致10-15%的COPD加重流感病毒导致5-10%的COPD加重铜绿假单胞菌导致5-10%的COPD加重，且多发于重症呼吸道合胞体病毒导致5-10%的COPD加重肠杆菌分离于重症，但其重要性无法鉴定冠状病毒导致5-10%的COPD加重非典型病原体腺病毒导致3-5%的COPD加重肺炎衣原体导致3-5%的COPD加重人类偏肺病毒导致3-5%的COPD加重肺炎支原体导致1-2%的COPD加重真菌肺孢子菌不确定流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌是AECOPD细菌感染患者的主要致病菌铜绿假单胞菌多见于重症SethiS,MurphyTF.NEnglJMed.2008;359(22):2355-2365.2021/3/29星期一12我国COPD患者急性加重的病原体检出情况检出率(%)研究显示：884例AECOPD患者分离出359株病原菌，其中最常见的为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及肺炎链球菌在中国革兰阴性菌为引起AECOPD的主要病原菌一项我国研究，纳入2006年11月至2008年4月中国5个地区的884例AECOPD患者，对其病原学特点进行研究分析YeFetal,ChinMedJ(Engl).2013Jun;126(12):2207-142021/3/29星期一13支气管扩张症急性加重的病原体检出情况检出率(%)革兰阳性菌研究显示：124例患者中有53例痰培养阳性，占42.7%，共培养出77株病原菌，其中革兰阴性菌50株，占64.9%，革兰阳性菌8株，占10.4%，真菌19株，占24.7%革兰阴性菌中铜绿假单胞菌居首位一项我国研究，对2009年1月至2012年10月入住的124例支气管扩张症急性加重期的患者的痰培养和药敏试验结果进行分析张盛斌等，中国感染与化疗杂志2013年9月20日第13卷第3期P380-383革兰阴性菌真菌2021/3/29星期一1417/29p＜0.04出院3年后患者死亡率(%)PA感染的AECOPD患者在出院三年后的总体死亡率高，达58.6%，显著高于对照组FEV1%PA感染无PA感染P＜0.05PA感染的支气管扩张患者的FEV1%(45.4±18.5)%，

显著低于对照组，肺功能更差治疗失败率(%)多重耐药和泛耐药PA显著增加CF发作期患者的治疗失败率，分别为45.5%、61.1%p=0.006p=0.003结构性肺病PA感染的危害：增加患者死亡率、增加临床治疗失败率使患者FEV1显著降低结构性肺病PA感染患者预后差，病情严重AlmagroP,etal.Respiration.2012;84:36-43.田欣伦,等.中国呼吸与危重监护杂志.2013;12(6):576-580.ParkinsMD,etal.CHEST.2012;141(2):485-493.53/152

(45.4±18.5)%(58.2±27.4)%多重耐药PA感染泛耐药PA感染2021/3/29星期一15结构性肺病PA感染医院获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染2021/3/29星期一16HAP中PA的分离率居高不下分离菌株数在北京、上海和广州6所大学教学医院回顾调查2001年1月至2003年12月间呼吸道标本培养致病菌阳性的HAP病例。共有562例患者入选，分离出致病菌918株，前五位分别为：胡必杰等中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期P112-116NO.12021/3/29星期一17不同发病时间的HAP中病原体构成差异细菌名称早发HAP中发HAP晚发HAPP值菌株构成比（%）菌株构成比（%）菌株构成比（%）铜绿假单胞菌2414.67716.67024.20.012金黄色葡萄球菌1911.67115.35820.00.050MRSA137.96814.75619.30.005克雷伯菌属3018.36714.43512.10.192嗜血杆菌属74.381.7000.003肺炎链球菌42.420.4000.006胡必杰等中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期P112-116早发性HAP以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例

晚发性HAP以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主2021/3/29星期一18结构性肺病PA感染医院获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染2021/3/29星期一19铜绿假单胞菌引起的CAP重症CAP比例(%)PA引起的CAP发病率低，占4%（77/2023），临床预后差30天死亡率(%)住院天数（天)PA引起的CAP其他病原菌引起的CAP研究共纳入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原学诊断。由PA引起的CAP共77例，占4%。PA中32%为多重耐药菌，68%为非多重耐药菌。CillonizCetal,Chest2016Aug;150(2):415-252021/3/29星期一20CAP患者特点其他病原菌(n=1946)铜绿假单胞菌(n=77)P值平均年龄（y）65.271.40.008既往抗生素使用人数（%）400（21.5）24（34.3）0.012吸入性皮质激素人数（%）360(18.8)33(44.6)＜.001COPD患者人数（%）341（17.9）29（38.7）＜.001既往肺炎史患者人数（%）268(14.3)21(28.0)=0.001PA引起的CAP的临床流行病特点PA引起CAP患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮质激素使用比例，COPD患者的比例，既往肺炎史比例较其他病原体引起CAP患者高。CillonizCetal,Chest2016Aug;150(2):415-25.2021/3/29星期一21主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略42021/3/29星期一22慢性气道疾病合并PA感染吸入性肺炎CAP/HAP血源性PA肺炎PA感染的临床表现中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.免疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者）发热咳嗽咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液粘稠呼吸困难加重肺功能进行性减退考虑PA感染可能2021/3/29星期一23PA感染的危险因素经常(＞4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史近期住院史病情严重(FEV1%<30%)应用糖皮质激素(近2周服用泼尼松＞10mg/d)1234以下情况提示AECOPD及支气管扩张患者PA感染危险因素，如出现其中任意两项，应考虑PA感染可能：1.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2017;37(14):1041-1057.2.成人支气管扩张症诊治专家共识编写组.中华结核和呼吸杂志.2012;35(7):485-493.2021/3/29星期一24结构性肺病PA定植率高广谱抗菌药物的使用PA检出定植or感染PA能在气道定植是由于PA能增加黏液的分泌，破坏纤毛的活力，引起上皮结构受损，影响肺的清除能力。气道寄植的PA毒力虽然较弱，但耐药性更强，更容易产生生物被膜。中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-152021/3/29星期一25PA定植或感染的鉴别临床医生与微生物学家互通信息严格掌握痰标本的正确留取方法第一次呼吸道标本PA培养阳性的临床意义较大判断是否需要抗菌药物治疗：临床表现，影像学检查等严格把握痰标本的质量，判断痰标本是否合格呼吸道标本的半定量、定量细菌培养PA定植可能大：未经治疗患者PA与常见敏感致病菌等同时培养阳性；PA与MDR菌同时培养阳性，后者占优势，PA为低浓度培养阳性中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-152021/3/29星期一26主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略42021/3/29星期一2712345PA感染的治疗原则选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式充分的疗程消除危险因素重视抗感染外的综合治疗中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-152021/3/29星期一28宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等正接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重从标本采集方法、标本质量、细菌浓度、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变PA感染抗菌药物治疗指征中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.抗菌药物治疗指征2021/3/29星期一2901抗PA青霉素及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：如哌拉西林/他唑巴坦，是治疗PA的基础用药之一03抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南02抗PA头孢菌素及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟，头孢哌酮/舒巴坦04噻肟单酰胺菌素类：氨曲南可试用于对青霉素及头孢菌素过敏及产金属酶G-感染者，多联用抗PA具有抗PA活性的抗菌药物中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-152021/3/29星期一3005抗PA喹诺酮类：环丙沙星和左氧氟沙星，左氧氟沙星口服吸收率更高，肺组织浓度更高

.2014年CHINET显示PA对左氧的敏感率为81%07多粘菌素：多粘菌素B，多粘菌素E，主要应用于XDR-PA菌株或联合治疗应用于PDR-PA菌株。此类药物肾毒性明显06氨基糖苷类：阿米卡星的活性最强，不单独用于肺部感染，耳肾毒性反应不依赖于血药浓度，主张单次给药，疗程不超过1周08磷霉素：2012年CHINET显示PA对磷霉素的敏感率为53.6%，与其他药物联用

.具有抗PA活性的抗菌药物2021/3/29星期一31我院PA药敏现状2021/3/29星期一32抗PA抗菌药物PK/PD理论的运用抗PA的喹诺酮类：左氧氟沙星和环丙沙星，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。左氧氟沙星半衰期较长，日剂量单次给药可提高疗效氨基糖苷类：肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度有“饱和现象”，日剂量单次给药可保证疗效浓度依赖性抗PA的青霉素和头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂：TAM与临床疗效密切相关，分3-4次给药抗PA碳青霉烯类：PAE较长，可延长滴注时间提高疗效时间依赖性1245磷霉素：日剂量分3-4次给药36多粘菌素：每6-8小时给药1次最为理想中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.2021/3/29星期一33抗PA抗菌药物的选择：单用or联用？中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15联用抗PA的β内酰胺类，如酶抑制剂复合制剂、头孢菌素类、碳青霉烯类抗PA的氟喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星联合协同：提高对PA的活性，降低10-20%的病死率抗PAβ内酰胺类+抗PA喹

诺酮类抗PAβ内酰胺类+氨基糖苷抗PA喹诺酮+氨基糖苷类双β内酰胺类碳青霉烯耐药PDR-PA肺部

感染，联合基础+多粘菌素非MDR-PA的重症患者MDR-PA单用非MDR-PA没有明显基础疾病有基础疾病/PA感染危

险因素的轻症患者，

避免近期使用过的药物2021/3/29星期一34有铜绿假单胞菌感染危险因素的CAP2011欧洲ERS下呼吸道感染指南WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):E1–E59重症社区获得性肺炎的治疗选择(有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者)抗假单胞菌头孢菌素a或酰脲青霉素/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类(首选美罗培南，用量可达6g.分3次，每次2g，3h输注)加环丙沙星b或加大环内酯类抗生素+氨基糖苷类(庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素)a：头孢他啶必须结合青霉素G覆盖肺炎链球菌b：也可选择左氧氟沙星750mg/24h或500mg每日两次，该治疗用于经验性治疗时也可覆盖革兰阳性菌2021/3/29星期一35有铜绿假单胞菌感染危险因素的CAP人群有结构性肺病患者治疗场所：住院或ICUPA危险因素：1.气道铜绿假单胞菌定植。2.因慢性气道疾病反复使用抗菌药物或糖皮质激素初始经验性抗感染药物的选择：具有抗铜绿假单胞菌活性的β内酰胺类具有抗铜绿假单胞菌活性的喹诺酮类抗PA的β-内酰胺类+抗PA的喹诺酮类/氨基糖苷类抗PA的β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类三药联合重症患者或明确耐药患者推荐联合用药中华医学会呼吸病学分会中华结核和呼吸杂志2016年4月第39卷P1-272021/3/29星期一36有铜绿假单胞菌感染危险因素的CAP《日本JRS成人社区获得性肺炎诊治指南》.2017版.门诊治疗(口服)首选新型喹诺酮类药物(西他沙星，环丙沙星，左氧氟沙星)住院治疗(静脉)首选哌拉西林，哌拉西林-他唑巴坦二线第三、四代头孢烯类药物(头孢他啶，头孢吡肟，头孢唑兰)三线新型喹诺酮类药物(环丙沙星，帕珠沙星，左氧氟沙星)四线碳青霉烯类抗菌药物(美罗培南，多利培南，比阿培南)2017日本JRS成人肺炎诊治指南针对铜绿假单胞菌抗菌药物的选择推荐2021/3/29星期一37有铜绿假单胞菌感染危险因素的AECOPD2011欧洲ERS下呼吸道感染指南以下数点提示AECOPD患者铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下数项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能①近期住院史②经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗生素应用史；③病情严重(FEV1％pred<30％)；④应用口服类固醇激素(近2周服用泼尼松>10mg/d)。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：如能口服，则可选用环丙沙星(或左旋氧氟沙星750mg/24h或500mg，每日2次)。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类。同时可加用氨基糖苷类抗生素WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):E1–E592021/3/29星期一38有铜绿假单胞菌感染危险因素的AECOPD慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2017;37(14):1041-1057.以下数点提示AECOPD患者铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下数项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能①近期住院史②经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗生素应用史；③病情严重(FEV1％pred<30％)；④应用口服类固醇激素(近2周服用泼尼松>10mg/d)。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物2021/3/29星期一39AndreC.Kaliletal,ClinInfectDis.2016Sep1;63(5):575-822016IDSA/ATS成人HAPVAP处理指南成人HAP/VAP经验治疗的抗菌药物选择：需覆盖金黄色葡萄球菌MSSA/MRSA铜绿假单胞菌其他革兰阴性杆菌2021/3/29星期一40HAP初始经验性抗菌治疗推荐非高死亡风险无MRSA危险因素非高死亡风险MRSA可能性增加高死亡风险或既往90天静脉使用抗菌药物史选择以下一项选择以下一项选择以下两项，避免2项β内酰胺哌拉西林/他唑巴坦4.5gIVq6h哌拉西林/他唑巴坦4.5gIVq6h哌拉西林/他唑巴坦4.5gIVq6h或者或者或者头孢吡肟2gIVq8h头孢吡肟或头孢他啶2gIVq8h头孢吡肟或头孢他啶2gIVq8h或者或者或者左氧氟沙星750mgIVdaily左氧氟沙星750mgIVdaily环丙沙星400mgIVq8h左氧氟沙星750mgIVdaily环丙沙星400mgIVq8h或者或者氨曲南2gIVq8h阿米卡星15-20mg/kgIVdaily；庆大霉素5-7mg/kgIVdaily；妥布霉素5-7mg/kgIVdaily或者氨曲南2gIVq8h亚胺培南50