脓毒血症讲义

脓毒血症讲义对脓毒症的认识“sepsis（脓毒症）”来源于古希腊词,意为“腐烂的肉”十七世纪八十年代,Leeuwenhock第一次用“animalcules()”描述细菌但直到200,Koch,Pasteur,

Semmelweis

和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到细菌与感染之间的关系1914年,Schottmueller报道病原菌进入血流是机体产生症状和体征的原因,从而改变了对“sepsis”的现代理解主要内容概念流行病学病理生理机制诊断特征治疗与脓毒血症相关的几个概念全身炎症反应综合征（SIRS）是指机体对不同原因的严重损伤所产生的系统性炎症反应，并至少具有以下临床表现中的2项：1、体温大于38℃或小于36℃2、心率大于90次/分钟3、呼吸急促，频率大于20次/分钟或过度通气、PaCO2小于32mmHg4、血白细胞计数大于1.2万或小于４千，或未成熟（杆状核）中性粒细胞比例大于10%与脓毒血症相关的几个概念脓毒血症（Sepsis）是指感染所引起的SIRS严重脓毒症（Severesepsis）伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压的Sepsis脓毒症休克（Septicshock）为Severesepsis的一个亚型，是指虽然进行了充分的液体复苏治疗，但仍然存在持续的低血压和组织灌注下降与脓毒血症相关的几个概念多器官功能障碍综合征（MODS）指严重创伤、休克和感染等过程中,短时间内同时或相继出现了两个或两个以上的系统、器官功能损害和障碍与脓毒血症相关的几个概念败血症(septicemia)病原菌侵入血流并迅速繁殖后，产生大量毒素和其他代谢产物所引起的急性全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)

菌血症(bacteremia)细菌在血流中短暂出现的现象，一般无明显毒血症表现真菌病毒寄生虫血源性感染菌血症败血症其他SIRS其他创伤烧伤胰腺炎全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系SIRS,sepsis,severesepsis,andsepticshock反映的是针对感染的炎症反应的连续过程这种分级不单是反映感染的严重程度，更反映针对感染的炎症应答的强弱，从SIRS到休克的连续过程与死亡率相关SIRS参数3项以上阳性可预测进展为脓毒症,以及器官功能异常和死亡的高风险脓毒症流行病学美国每年发生严重脓毒症人数＞750,000病死率高达30%～50%每小时有25名患者死于严重感染或感染性休克是ICU的首要致死原因是第10位致死原因死亡率与急性心梗相近！流行病学原发感染部位的变化

1990年以前:腹部目前:肺部其中:肺炎40%

腹腔内感染20%

导管和原发性菌血症15%

泌尿系感染10%FriedmanG,etal.CritCareMed,1998,26:2078-86流行病学病原微生物学（严重脓毒症和休克）革兰阴性菌，以往多

革兰阳性菌

真菌寄生虫感染约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大病理生理机制涉及复杂的细胞激活过程细胞因子等炎症介质的释放中性粒细胞,单核细胞和微血管内皮细胞的激活

神经内分泌反馈的参与

补体,凝血和纤溶系统的激活LPSLBP单个核细胞巨噬细胞中性粒细胞CD14TLR4MD2LPS信号启动介质产生和释放放大信号和传递到其他细胞和组织内毒素脓毒症机制分子复合物病理生理机制内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化道细菌移位的结果内毒素水平与高并发症相关发热病人菌血症的早期标志内毒素水平测量:难于精确测定Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性)化学发光分析法：可靠而迅速,需进一步确证免疫在感染进程中起重要作用局部炎症全身炎症(SEPSIS)适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染严重脓毒症、DIC、脓毒性休克凝血紊乱失控的全身炎症(SEPSIS)反应可以造成免疫功能紊乱(细胞免疫功能下调)免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加巴塞罗那宣言针对严重脓毒症和脓毒症休克对人类的巨大危害和挑战,2002年10月在西班牙巴塞罗那召开的欧洲危重病医学学术会议上,由欧洲危重病医学会(ESICM)、美国危重病医学会(SCCM)和国际感染论坛(ISF)共同签署了全球性拯救脓毒症运动倡议(SurvivingSepsisCaign,SSC),同时发表了著名的《巴塞罗那宣言》。巴塞罗那宣言Phase1Phase2Phase3呼吁全球的医务人员、卫生机构和政府乃至公众应高度认识和重视严重脓毒症和脓毒症休克,力争5年内将全身性感染患者的病死率降低25%作为行动目标。制定严重脓毒症和脓毒症休克管理指南,旨在提高对严重感染的认识并努力改善预后。将致力于治疗指南的临床应用和疗效评估,以期最终降低严重脓毒症患者的病死率。在评估指南中临床疗效的同时,将根据临床研究的进展和新的依据,每年对指南进行修订。脓毒症的诊断标准感染:已证明或疑似的感染,同时含有下列某些征象一般特点

1.发热(T>38)或低体温（中心体温<36）2.HR>90次/分或超过年龄对应正常值以上2个标准差3.心动过速4.意识变化5.明显水肿或液体过负(24h超过20ml/kg)6.无糖尿病诊断下出现高血糖（>7.7mmol/L）脓毒症的诊断标准1.WBC>12000，或<4000，或WBC正常，不成熟粒细胞>10%2.C反应蛋白(CRP)增高(比正常高2个标准差)3.降钙素原(PCT)增高(比正常高2个标准差)组织灌注参数1.无法解释的高乳酸血症2.毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑炎症参数脓毒症的诊断标准血液动力学

低血压（SBP<90mmHg,MAP<70mmHg，或SBP减少>40mmHg,或小于两个标准差值）组织低灌注

1.高乳酸血症（>3mmol/L）2.毛细血管再充盈减少脓毒症的诊断标准器官功能障碍参数1.低氧血症（Pac2/Fio2<300）2.急性少尿（充分液体复苏后持续2h以上UO<0.5ml/kg/h）3.肌酐升高>0.5mg/dL或44.2umol/L4.凝血异常（INR>1.5或APTT>60s）5.腹胀(肠鸣音消失)6.血小板减少（PLT<10W）7.高胆红素血症（总胆红素>4mg/dL或70umol/L）严重脓毒症的诊断脓毒症引起的组织低灌注或器官功能障碍（以下任何一项均由感染引起的）

：1.脓毒症诱发低血压2.乳酸水平超过测量上限3.充分液体复苏后持续2h以上UO<0.5ml/kg/h4.无肺炎情况下急性肺损伤（Pac2/Fio2<250）5.有肺炎情况下急性肺损伤（Pac2/Fio2<200）6.肌酐>176.8umol/L7.胆红素>34.2umol/L8.PLT<10W9.凝血功能障碍（INR>1.5）脓毒症诱发组织低灌注的定义：感染引起低血压、乳酸盐升高或少尿。脓毒症休克的诊断严重脓毒症加上急性循环衰竭,其特点是尽管血容量已经补足,仍然有除了脓毒症外别的原因无法解释的持续性动脉低血压尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时（S<90mmHg，或比患者平时的血压降低40mmHg）；或需要用血管收缩剂维持收缩压≥90mmHg或平均动脉压≥70mmHg顽固性脓毒症休克：脓毒症休克>1h，对液体和血管收缩剂无反应多器官功能障碍综合征：一个以上器官功能障碍，需要干预去维持内环境的稳定器官功能障碍一些普遍使用的标准血流感染的易患因素G－菌糖尿病淋巴增殖性疾病肝硬化烧伤创伤性检查中性粒细胞减少症停留尿管憩室炎，内脏穿孔G+菌静脉导管植入机械装置烧伤中性粒细胞减少症静脉吸毒化脓性链球菌感染真菌中性粒细胞减少症使用广谱抗生素脓毒症的特征脓毒症诊断与定义中遇到的一个关键的问题是疾病过程的异质性，不同基础疾病感染及反应是不同的影响脓毒症的发展以及结局的因素可以用PIRO分类P(predisposingfactor)易患因素I(infection)感染R(response)机体反应O(organdysfunction)

器官功能障碍PIRO概念

P年龄,酗酒,激素或免疫抑制剂免疫学监测,遗传因素I部位特异性(如肺炎,腹膜炎)X-线,CT扫描,细菌学R全身不适,体温,心率,呼吸频率WBC,CRP,PCT,APTTO血压,尿量,Glasgow昏迷指数氧合指数,肌酐,胆红素,血小板临床其他检查

年龄参与调节机体对脓毒症的反应病史也是一个因素,如肝硬化或接受免疫抑制治疗遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用,并

且调节个体对治疗的反应大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相

关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等P感染的特点由微生物种类、感染源决定结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%,肺部感染34%(p<0.01)I

感染的微生物种类和感染部位与死亡风险相关性不同个体对感染的反应是不同的,同一病人在不同时间的反应也不同机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现与否，以及白细胞,C反应蛋白,和PCT等指标上升的程度来评价然而,这些指标都不是脓毒症特异的,在其它情况下也会发生变化。而且这些指标的变化也存在时间滞后性。基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应个体的免疫反应状态R

脓毒症的结局与器官功能障碍的程度相关，后者可以通过各种评分系统来评价最常用的是序贯器官衰竭评分这个评分系统与APACHEⅡ和简化的急性生理评分(SAPS)不同，只评价死亡的风险,而不将MODS的各种程度个体化O治疗策略早期复苏诊断抗生素治疗感染源控制感染预防（SOD+SDD）液体疗法血管加压类药物正性肌力药物糖皮质激素血制品的使用机械通气镇静、镇痛和肌松剂血糖控制肾脏替代治疗预防深静脉血栓形成预防应激性溃疡营养第一部分严重脓毒症的治疗

第二部分严重脓毒症支持治疗第一部分严重脓毒症的治疗A.初始复苏1.对脓毒症诱发组织低灌注患者（经过最初的液体冲击后持续低血压或者血乳酸浓度≥4mmol/L）采取规范化的定量复苏。应当在识别低灌注后的第一时间进行而不是延迟到患者入住ICU后才实施。在进行初始复苏的最初6小时内，脓毒症诱发低灌注的复苏目标应包括以下所有作为治疗方案的一部分（等级：1C）：a）中心静脉压（CVP）8–12mmHgb）平均动脉压（MAP）≥65mmHgc）尿量≥0.5mL·kg·时d）上腔静脉血氧饱和度（Scvo2）或者混合静脉氧饱和度分别是（Svo2）70%或65%。A.初始复苏2.对于乳酸水平上升标志着组织低灌注的患者，采用定向化复苏使患者乳酸恢复正常（等级：2C）。液体复苏

早期目标导向性治疗(earlygoal-directedtherapy，EGDT)早期：一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧状态，即应开始积极补充液体恢复容量，保证组织灌注目标：是指在诊断严重脓毒症(脓毒症休克)后最初6小时内达到稳定血流动力学、改善组织灌注，重建氧平衡指导：在血流动力学监测下指导的液体复苏治疗：液体复苏采取的措施严重脓毒症和(或)脓毒症休克患者经补液20－40ml／kg后仍呈低血压状态，或不论血压水平如何而血乳酸升高(≥4mmol/L)，即开始进行EGDTEGDTEarly—Goal—Directed—Therapy—要求一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧状况，即应开始积极补充液体恢复容量，保证组织灌注。对不同性质的休克，早期容量复苏的共同要求是恢复缺失的血管内容量。目标应达到稳定血流动力学、改善组织灌注、重建氧平衡。液体复苏的起点可从收缩压≤90mmHg、血乳酸≥4.0mmol/L开始，直至血流动力学目标达到——尿量>0.5ml/kg/h、MAP>65mmHg、CVP：8～12mmHg、ScvO2或SvO2>70%。

在血流动力学监测下指导的液体复苏血流动力学监测手段包括压力监测、容量监测及组织灌注监测。

包括输注不同液体（晶体、胶体），使用血管活性药物或正性肌力药物，以及提升血液携氧能力的措施。液体复苏时应注意晶体液恢复生理需要量，微循环障碍的患者输注人工胶体有望改善微循环灌注和预后，应避免盲目使用白蛋白。

EGDT流程中心静脉插管动脉插管如果CVP<8mmHg，输注晶体液，直至CVP到8—12mmHg如果MAP<65mmHg或>90mmHg，使用血管活性药物，直至MAP达到65～90mmHg如果ScvO2<70%，输注浓缩红细胞至Hct>30%，如果ScvO2仍<70%，注射正性肌力药直至ScvO2>70%上述步骤如果仍不能达到目标，重复第二步；如能达到，则继续保持稳定的血流动力学SSC推荐的脓毒症集束化治疗意见

黄金3h测量乳酸浓度抗生素治疗前进行血培养予以广谱抗生素低血压或乳酸≥4mmol/L给予30ml/kg晶体液进行目标复苏白金6h低血压对目标复苏效果差立即予以升压药脓毒症休克或乳酸≥4mmol/L容量复苏后仍持续低血压：需立即测量CVP和Scvo2初始乳酸高于正常患者需重复测量乳酸水平

B.筛查及改进C.诊断筛查及改进1.潜在感染的危重患者进行严重脓毒症的筛查有利于早治疗(1C)2.严重脓毒症的治疗需以医院为基础的改进(UG)诊断1.如无明显延误使用抗生素(>45min)，需在抗生素使用前进行培养（1C）。至少从导管血（留置时间>48h）和外周血获得两套血培养结果（需氧和厌氧）（1C）除非该导管最近才植入（<48小时）

2.可进行G试验（2B）和甘露聚糖试验（2C）；需在感染源中进行侵袭性念珠菌的鉴别诊断。3.需立即获得影像学证据确认可能感染源（UG）D.抗生素治疗

1.脓毒症休克（1B）和严重脓毒症没有出现休克（1C）确诊1h内立即静脉给予有效抗生素作为治疗目标。2a.早期经验抗感染治疗(应包括一种或多种药物），需杀死所有可能病原菌（细菌和/或真菌或病毒），而且对可疑感染源有足够的组织浓度（1B）2b.需每日重新评估抗生素药物以便降阶（1B）3.脓毒症感染证据消失后，临床医师可使用PCT水平低或类似生化指标辅助决策停用抗生素（2C）4a.对于中性白细胞减少的严重脓毒症（2B）和难治性多重耐药菌（如鲍曼不动和绿脓）（2B）可使用经验性联合抗生素治疗。严重感染出现呼吸衰竭和脓毒症休克患者，可疑为绿脓感染时可使用广谱碳青霉烯+氨基糖苷类/喹诺酮类（2B）。链球菌肺炎合并脓毒症休克患者可使用碳青霉烯+大环内酯类抗感染(2B)。D.抗生素治疗4b.经验性抗生素联合治疗不应超过3-5天。一旦获得药敏结果立即降阶为最合适的单种抗生素（2B）5.一般抗生素疗程为7-10天。临床反应差、感染源引流不畅、金葡感染、某些真菌和病毒感染或免疫缺陷患者包括粒缺患者，抗生素疗程可适当延长（2C）6.严重脓毒症或脓毒症休克为病毒源性尽早进行抗病毒治疗（2C）7.非感染源性严重炎症状态不应予以抗生素（UG）E.控制感染源F.感染预防控制感染源1.需尽早寻找和诊断或排除可能的感染源，一旦确诊12h内必须进行干预（1C）2.感染性胰周坏死需坏死组织分界后再行明确干预（2B）3.严重脓毒症需行感染源控制时，应采取创伤最小的有效干预（UG）4.严重脓毒症或脓毒症休克可疑导管源性感染，在建立其他血管通路后应立即拔出(UG)感染预防1a.可选择SOD和SDD减少VAP的发生率（2B）1b.可选择洗必泰作为口咽去污方法，减少ICU严重脓毒症患者VAP的风险（2B）。G.严重脓毒症的液体疗法严重脓毒症的液体治疗1.晶体液是严重脓毒症和脓毒症休克的液体复苏一线液体选择（1B）2.严重脓毒症和脓毒症休克不能使用羟乙基淀粉进行液体复苏（1B）3.需要大量晶体液复苏的严重脓毒症和脓毒症休克患者可使用白蛋白进行液体复苏（2C）4.脓毒症引起的组织低灌注，可疑有低血容量时可行容量负荷试验达到最少30ml/kg晶体液复苏量（一部分可使用等量白蛋白）。某些病人可能需要更快速更大量的液体容量（1C）5.液体复苏时只要出现血液动力学改善（动态参数如脉压、每搏量变异度或静态参数如动脉压、心率等）可以使用容量负荷试验（UG）H.血管加压类药物1.升压药治疗初始目标位MAP达到65mmHg(1C)2.去甲肾上腺素是一线升压药（1B）3.需要持续维持血压时，可选择肾上腺素联合使用（2B）4.可联合加压素（0.03U/min）来增加MAP或减少去甲剂量（UG）5.治疗脓毒症引起的低血压时，不推荐单一使用小剂量的加压素，抢救治疗（使用其他药物不能达到MAP目标）时可使用0.03~0.04U/min的加压素（UG）H.血管加压类药物6.仅在某些高度选择性病人如心动过速和绝对或相对心动过缓的低风险患者才可使用多巴胺替代去甲肾上腺素（2C）。7.脓毒症休克患者不推荐使用去氧肾上腺素，除非：去甲可引起严重心律失常；CO高，BP持续低；联合正性肌力药/升压药后使用小剂量加压素仍不能达到目标MAP值的抢救治疗时（1C）。8.小剂量多巴胺无肾保护功能（1A）9.所有需要升压药的患者需尽早留置动脉导管。对比去甲肾上腺素和多巴胺治疗严重脓毒症的证据总结

风险比较说明sa（95%CI）预后假定风险对应风险相对效应（95%CI）证据质量（GRADE）参加人数研究注释多巴胺去甲肾上腺素短期死亡率530/1000研究人群482/1000（440-524）RR0.91（0.83to0.99）2043（6项研究）ÅÅ中等b，c严重不良事件−室上型心律失常229/1000研究人群82/1000（34-195）RR0.47（0.38to0.58）1931（2项研究）ÅÅÅ中等b，c严重不良事件−室性心律失常39/1000研究人群15/1000（8-27）RR0.35（0.19to0.66）1931（2项研究）ÅÅ中等b，caI.正性肌力药物J.激素正性肌力药1.存在心肌功能障碍(充盈压升高及心输出量降低)或持续灌注不足的患者，推荐静脉滴注多巴酚丁胺或联合血管加压素，即使血容量足够及平均动脉压≥65mmHg(1C)。

2.不推荐增加心指数至超常水平（1B）激素1.若充分液体复苏和升压药可恢复血液动力学稳定，不推荐脓毒症休克成人患者试用静脉氢化可的松。如果不能恢复血液动力学稳定，建议单用氢化可的松200mg/d（2C）2.不推荐使用ACTH刺激试验区分脓毒症休克患者需要接受氢化可的松治疗（2D）3.如果不需要使用升压药，氢化可的松应减量（2D）4.脓毒症无休克表现不应予以激素（1D）5.若需予以激素，应使用持续剂量（2D）

给予氢化可的松时，建议连续输注，而不采用重复静推注射（等级：2D）原理阐述。几项有关在脓毒性休克患者中使用低剂量氢化可的松的随机试验显示，其具有显著增加高血糖症和高钠血症的副作用。一项小规模前瞻性研究表明，重复静推氢化可的松将显著增加血糖，而连续输注期间检测不到此峰值效应。此外，在应用弹丸式氢化可的松后的血糖峰值中可以看到个体间存在明显的变异性。虽然患者预后测量中没有显示与高血糖症和高钠血症的联系，但是良好的做法是采用避免和/或察觉副作用的方法。第二部分严重脓毒症支持治疗

SUPPORTIVETHERAPYOFSEVERESEPSISK.血制品的使用输血1.一旦纠正组织低灌注，没有出现以下情况如心肌缺血、严重贫血、急性出血或缺血性心脏病，推荐仅Hb<7g/dL时输注红细胞，成人输血目标为Hb7-9g/dL(1B)2.严重脓毒症贫血不推荐使用促红细胞生成素（1B）3.无出血或有创操作时不推荐输注新鲜冰冻血浆纠正凝血功能障碍（2D）4.严重脓毒症和脓毒症休克患者不推荐使用抗凝血酶（1B）5.严重脓毒症患者无明显出血PLT<1W时,可预防性输注PLT。建议病人有高危出血风险PLT<2W建议预防性输注PLT。活动性出血、手术或有创操作时PLT需>5W（2D）L.免于球蛋白M.硒N.rhAPC免疫球蛋白严重脓毒症或脓毒症休克患者不推荐静脉使用免疫球蛋白（2B）硒严重脓毒症患者不推荐静脉使用硒（2C）rhAPC提供SSC对rhAPC的推荐意见发展大多数IVIG研究均是小规模研究，有些有方法上的缺陷，唯一的大规模研究（n=624）显示免疫球蛋白没有作用（210）。硒补充不会显著影响新感染的发生（OR，0.81；95%CI，0.57−1.15），也不会影响6个月死亡率（OR，0.89；95%CI，0.62−1.29）。另外，硒也不会显著影响住院时长、抗生素使用天数以及改良的“序贯器官衰竭估计”分值（227）。本推荐意见不排除使用低剂量硒作为标准矿物质的一部分

O.机械通气(ARDS)1.脓毒症引起的ARDS的目标潮气量为6ml/kg（1Avs12ml/kg）2.ARDS患者需监测吸气末平台压，被动复张肺的早期平台压目标上限≤30cmH2O(1B)3．创伤肺不张需用PEEP避免呼吸末肺泡塌陷（1B）4.脓毒症引起的中度或重度ARDS需给予较高的PEEP（2C）5.脓毒症严重顽固性低血氧需行肺复张（2C）6.脓毒症引起的ARDS且Pao2/Fio2≤100mmHg需保持头高位(2B)O.机械通气(ARDS)7.脓毒症机械通气患者需维持头高位30~45°，减少误吸风险，防止VAP（1B）8.仅少数脓毒症引起的ARDS患者可使用NIV（无创面罩），需慎重评估利弊（2B）9.严重脓毒症机械通气患者需定期行自主呼吸试验评估是否脱机风险。脱机标准：可唤醒；血液动力学稳定；无新发潜在严重疾病；低呼吸机条件，低呼吸末压支持；面罩或鼻导管低流量给氧氧合可维持。自主呼吸试验成功后可考虑拔管（1A）10.脓毒症引起的ARDS不推荐常规使用肺动脉导管（1A）11.确诊脓毒症引起的ARDS无明显组织低灌注表现，建议行限液策略（1C）12.脓毒症引起的ARDS无特殊适应症，如支气管痉挛等，不推荐使用β-2激动剂（1B）P.镇静、镇痛和肌松药镇静、镇痛和肌松药1.机械通气的脓毒症患者，达到具体滴定终点，尽可能少用持续或间断镇静（1B）2.脓毒症无ARDS应尽可能避免使用肌松药。需使用肌松药时可考虑必要时间断给予或持续泵入4小时监测阻断深度（1C）3.脓毒症ARDS早期Pao2/Fio2<150mmHg，可短期使用肌松药（<48h）Q.血糖控制血糖控制1.严重脓