药物治疗的药动学基础介绍

药物治疗的药动学基础介绍目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第2页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第3页,共69页，2024年2月25日，星期天药物的体内过程与药动学药物动力学(Pharmacokinetics,PK)，研究药物随时间变化的体内过程规律的一门学科。完整的体内过程包含如下四个部分（ADME）吸收(absorption，A)分布(distribution，D)代谢(metabolism，M)排泄(excretion，E)第4页,共69页，2024年2月25日，星期天药物的体内过程与药动学第5页,共69页，2024年2月25日，星期天药物的吸收吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。消化道给药注射给药肺部给药经皮给药需要理解的几个概念：峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)第6页,共69页，2024年2月25日，星期天药物的分布分布是指药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运至组织器官的过程。需要理解的几个概念血脑屏障（BBB）胎盘屏障表观分布容积（Vd）血浆蛋白结合率第7页,共69页，2024年2月25日，星期天药物的代谢药物代谢指药物进入体内后被酶催化的过程，药物代谢可将活性药物转化为无活性的代谢产物，即为灭活，也可将无活性或活性较低的药物转变为有活性的药物，称为活化。需要理解的几个概念I相代谢II相代谢CYP450第8页,共69页，2024年2月25日，星期天药物的排泄排泄是指药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物主要的排泄器官需要理解的几个概念消除速率常数（K）半衰期（t1/2）清除率(CL)第9页,共69页，2024年2月25日，星期天小结药物动力学概念药物动力学包含吸收、分布、代谢、排泄四个过程需要理解的几个概念峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率、I相代谢、II相代谢、CYP450、消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、清除率(CL)第10页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第11页,共69页，2024年2月25日，星期天给药方案的药动学基础给药方案是指在治疗方案确定的基础上如何实施给患者的用药的计划表给药方案包含给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔等内容依据药物的动力学特点确定给药方案第12页,共69页，2024年2月25日，星期天给药途径的选择消化道给药静脉内给药肌内注射皮下注射肺部给药皮肤粘膜给药其它第13页,共69页，2024年2月25日，星期天单次给药方案的药动学基础血管外给药静脉给药第14页,共69页，2024年2月25日，星期天多次给药方案的药动学基础静脉注射多次给药口服多次给药第15页,共69页，2024年2月25日，星期天给药方案的设计原则根据半衰期设计给药方案根据平均稳态血药浓度设计给药方案根据血药浓度范围设计给药方案第16页,共69页，2024年2月25日，星期天小结给药方案包含哪些内容给药途径有哪些给药方案的设计原则第17页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第18页,共69页，2024年2月25日，星期天特殊人群的药动学特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人。特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，这些差异影响着特殊人群的药动学。第19页,共69页，2024年2月25日，星期天儿童药动学特点药物的吸收胃肠功能不全；肌肉血流少；粘膜吸收好药物的分布体液多，脂肪少；蛋白结合率低；BBB功能不全药物的代谢肝药酶不足，代谢能力差药物的排泄肾功能不全第20页,共69页，2024年2月25日，星期天儿童药动学特点儿童合理用药病情重、起病急的应取较大量，病情轻取偏小剂量；用药时间短，要求很快达到目的者取大剂量；药物毒性小、安全性高的可取大剂量；个人体质好，体重超过标着者，可取较大量；慢性病、用药时间长者宜用小剂量；药物毒性大、安全范围小，宜用小剂量；个人体质差、营养不良或对药物敏感者取小剂量。第21页,共69页，2024年2月25日，星期天老年人药动学特点药物的吸收胃pH升高；胃动力变差；胃与肝脏血流减少药物的分布体液少，脂肪多；血浆蛋白减少药物的代谢肝功能下降，代谢能力差药物的排泄肾功能减弱第22页,共69页，2024年2月25日，星期天老年人用药基本原则选药合理合适的剂型和恰当的剂量恰当联合用药老年人药动学特点第23页,共69页，2024年2月25日，星期天药物建议剂量改变理由抗生素氨基糖苷类按GFR*减量GFR减低青霉素类按GFR*减量GFR减低抗心律失常类奎尼丁减量血浆清除率减低丙吡胺按GFR*减量GFR减低普鲁卡因胺按GFR*减量GFR减低利多卡因减量肝血流量减少地高辛按GFR*减量GFR减低精神系统药物地西泮减量，给药间隔延长中枢神经系统敏感性增高，半衰期延长丙米嗪减量未明（可能生物利用度增加）阿米替林减量未明（可能生物利用度增加）利尿药噻嗪类减量反应增强呋塞米减量反应增强华法林减量组织凝血因子生成的敏感性增高老年人给药时需调整剂量的常用药老年人药动学特点第24页,共69页，2024年2月25日，星期天妊娠与哺乳期妇女药动学特点充分考虑妊娠与哺乳期妇女用药后药物对胎儿和新生儿的影响药物的吸收胃酸分泌减少；胃肠蠕动变慢；呕吐药物的分布血浆容积、体液、脂肪增加药物的代谢肝药酶活性增加药物的排泄心输出量增加，肾小球滤过率增加第25页,共69页，2024年2月25日，星期天妊娠期胎盘药动学特点药物的吸收羊水肠道循环药物的分布肝脏药物分布多；血脑屏障不全；血浆蛋白含量低药物的消除肝脏、肾脏功能不全；经胎盘返回母体消除为主第26页,共69页，2024年2月25日，星期天妊娠期用药的基本原则1979年美国FDA制定，妊娠期常用药的选择一般将药物分为5类。A类：已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。B类：动物试验及在人类未证实对胎儿有危害，动物试验说明对胎畜无危害，但对人类尤其对妊娠3个月情况及其后6个月有否危害缺乏充分研究的报道，多种临床常用药属于此类。C类：对动物及人均无充分研究，或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道，这类药物临床选用最困难，而很多常用药都属于这类药。D类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疚病的效益明显地超过这些危害。X类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。一般药物手册都附有妊娠期常用药按此分类表，供临床用药检索。第27页,共69页，2024年2月25日，星期天妊娠期用药的基本原则妊娠期用药一般应遵循以下原则妊娠期用药必须有明确的指征，尽量避免妊娠早期（妊娠l～l2周）用药。在医生指导下用药，尽量单一、小剂量用药，避免联合和大剂量用药；尽量选用老药，避免使用新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物。

应用可能对胎儿有害的药物时，要权衡利弊后再决定是否用药，若病情急需应用肯定对胎儿有危害的药物，应先终止妊娠再用药。第28页,共69页，2024年2月25日，星期天哺乳期的合理用药影响药物从母乳排出的因素有以下方面：药物游离型浓度梯度

游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白结合率发生改变会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运；药物分子大小

分子越小越易转运，相对分子质量小于200时，血浆与乳汁中药物浓度近似；血浆与乳汁的pH正常乳汁pH为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物易转运到乳汁中，其转运量个体差异较大；药物的脂溶性

乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁中。第29页,共69页，2024年2月25日，星期天哺乳期的合理用药药物对乳婴的影响药物对乳婴的影响水合氯醛昏睡茶碱激动不安地西泮镇静、肌张力减退抗甲状腺药甲状腺功能减退苯巴比妥乏力、嗜睡四环素牙齿及骨发育异常乙醇大剂量导致酩酊状态氯霉素骨髓抑制对乳婴有显著影响的药物第30页,共69页，2024年2月25日，星期天小结特殊人群包含哪些人群儿童的药动学特点与用药原则老年人的药动学特点与用药原则妊娠及哺乳期妇女的药动学特点与用药原则第31页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第32页,共69页，2024年2月25日，星期天疾病状态下的药动学肝功能异常患者的临床药动学肝清除率：单位时间内肝脏有效清除入肝含药的血流量，即单位时间内有多少血浆所含药物被完全清除影响肝清除率的因素：肝血流量、肝代谢能力第33页,共69页，2024年2月25日，星期天疾病状态下的药动学肝功能异常患者的临床药动学肝脏疾病对药物体内过程的影响：胃肠排空延迟肝腹水可增加水溶性药物的分布经肝药酶代谢的药物消除变慢药物蛋白结合率降低胆汁排泄减少第34页,共69页，2024年2月25日，星期天疾病状态下的药动学剂量变化范围条件不变或少量调整1.轻度肝病2.药物主要经肾排泄，患者无肾功能障碍3.肝病不影响由代谢途径对药物的消除4.药物肝提取率低

(EH<0.3)，用药时间短5.药物肝提取率高

(EH>0.7)，静脉给药且用药时间短6.无药物敏感性改变降低25%的剂量1.由肝消除的药物量低于剂量的40%，无肾功能障碍2.药物肝提取率高

(EH>0.7)，静脉给药，且药物蛋白结合无大变化3.药物的肝提取率低

(EH<0.3)，用药时间短4.药物有较大的治疗指数降低25%以上剂量1.药物代谢受肝病影响，用药时间长2.药物治疗范围窄，药物蛋白结合率有显著变化3.药物肝提取率高，由胃肠道给药4.药物由肾排泄，肾功能有严重损害5.由于肝病使药物敏感性改变肝病患者用药剂量调整第35页,共69页，2024年2月25日，星期天疾病状态下的药动学肾功能异常患者的临床药动学对大多数药物来说，肾脏是药物重要的排泄器官习惯上我们常把经肾排泄称肾消除，把肝脏的代谢与药物其它消除途径合并一起称非肾消除肾衰病人的体液与电解质平衡受损，影响到胃肠与肝脏功能，血浆蛋白减少，肾脏排泄功能减弱等等，直接会影响到药物的体内行为。第36页,共69页，2024年2月25日，星期天疾病状态下的药动学肾脏疾病状态下给药方案的调整肾排泄功能的指标之一是肾小球滤过率

(GFR)，即单位时间内肾小球滤过的血浆量。临床常用肌酐的肾小球滤过率即肌酐的肾清除率

(CLcr)估计肾损伤程度，即尿液中每分钟肌酐排除量与血浆中肌酐浓度的比值。成年男性肌酐清除率为100-120ml/min，评价为120ml/min，成年女性肌酐清除率为85-125ml/min，平均值为108ml/min，70岁的老年人约为成年人的50%。第37页,共69页，2024年2月25日，星期天疾病状态下的药动学肾脏疾病状态下给药方案的调整负荷剂量的调整

在有肾衰竭的情况下，药物的表观分布容积并没有降低，所以对大多数药物来说，肾衰竭并不需要调节药物的负荷剂量。维持剂量的调整对基本依靠肾排泄而消除的药物的剂量调整可用调节剂量或给药间隔时间的两种方法来维持治疗所需的平均稳态血药浓度不变。第38页,共69页，2024年2月25日，星期天小结肝脏是药物的主要代谢器官肝功异常主要影响药物的代谢，也会间接影响到药物的吸收、分布和排泄过程肾脏是药物的主要排泄器官肾小球滤过率是评价肾功能的主要指标，通常以肌酐清除率估算肾衰时负荷剂量不变，维持剂量增大第39页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第40页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用在实际的临床用药中，患者往往同时使用多种药物，这可能会产生药物相互作用。药物相互作用指由于其它药物的存在改变了某种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）或组织对药物的敏感性等，从而影响药物的效应。今天主要讲药物的相互作用对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的影响。第41页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用药物吸收过程中的相互作用胃肠道pH值的影响螯合作用的影响胃肠运动的影响肠吸收的影响肠道菌群的影响第42页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用药物分布过程中的相互作用药物吸收入血后大部分与血浆蛋白结合。只有游离药物才会发生作用。当同时应用两种药物时，一种药物与蛋白质的可逆结合会被结合部位附近的另一种药物置换出来，而成为游离药物，这种现象成为蛋白质结合部位的药物置换作用。第43页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用药物置换相互作用药物不良反应水杨酸华法林出血甲氨蝶呤血液毒性保泰松华法林出血甲苯磺丁脲低血糖症依他尼酸口服降糖药低血糖症磺胺甲氨蝶呤血细胞减少由药物置换导致的不良反应第44页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用药物代谢过程中的相互作用

大部分药物在肝脏为肝微粒体酶催化代谢而灭活影响肝药酶活性的药物会产生相互作用96%的药物由细胞色素P450酶代谢在细胞色素P450家族中约有50%的药物代谢需要CYP3A4的参与，因此其临床意义非常重要第45页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用诱导剂底物相互作用利福平酮康唑伊曲康唑使口服酮康唑和伊曲康唑的AUC降低80%-90%，合并用药治疗真菌感染应增加剂量拉莫三嗪丙戊酸钠同服利福平600mg5天，可使拉莫三嗪的AUC降低44%，丙戊酸钠的口服清除率增加40%。维拉帕米硝苯地平口服利福平600mg12天，可使维拉帕米的AUC降低97%，使硝苯地平的口服生物利用度下降36%普萘洛尔使普萘洛尔的口服清除率增加2-3倍华法林口服利福平600mg21天，可使华法林血药浓度降低58%，凝血酶原时间延长56%，因此合用利福平须检测华法林的抗凝效应环孢素使环孢素浓度降低，降低移植物存活率第46页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用抑制剂底物相互作用红霉素辛伐他汀可使辛伐他汀的Cmax及AUC分别增加3.4和6.2倍，可能发生肌酸激酶水平升高和肌肉压痛等。西沙必利延长QT间期，发生尖端扭转型室性心动过速，可导致死亡环孢素提高环孢素血药浓度3-10倍，可能发生腹痛和高血压等不良反应伊曲康唑阿普唑仑使阿普唑仑的AUC增加2-3倍，延长消除半衰期，增加不良反应甲泼尼龙使甲泼尼龙的AUC增加2.6倍，半衰期延长2倍利托那韦华法林增强华法林作用，合用时应减少华法林的剂量克拉霉素完全抑制其代谢产物生成，使克拉霉素的AUC增加77%地尔硫卓西沙必利延长Q-T间期，可能导致晕厥甲泼尼龙使甲泼尼龙的AUC增加2.6倍，半衰期延长1.9倍葡萄柚汁非洛地平使非洛地平的AUC增加2.4倍，血压下降幅度增加1倍第47页,共69页，2024年2月25日，星期天药物体内过程的相互作用药物排泄过程中的相互作用肾小管重吸收过程中的相互作用解离型药物的解离程度与其pKa和所处环境的pH相关肾小管分泌过程中的相互作用有机酸的分泌主要通过阴离子分泌机制进行，而有机碱的分泌通过阳离子分泌机制进行。第48页,共69页，2024年2月25日，星期天小结药物相互作用可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。对药动学影响最大的几个因素肝药酶的抑制和诱导血浆蛋白的置换肾小管的主动分泌与重吸收受影响第49页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第50页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测治疗药物监测(Therapeuticdrugmonitoring,TDM)基于药物动力学原理，运用现代分析手段测定血液或其他体液中的药物浓度，从而制定合理的给药方案，以期达到提高疗效，避免或减少毒性、发挥最佳治疗效果的目的。第51页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测血药浓度与疗效和不良反应的关系剂量-浓度-效应Emax方程：血药浓度一般可分为三个区域第52页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测治疗药物监测的指征治疗指数低，毒性反应大的药物，如地高辛、奎尼丁个体间血液浓度差异大的药物，如苯妥英钠具有非线性药动学特征的药物，例如苯妥英钠，其剂量稍有增加，血药浓度急剧增加，极易发生毒性反应某些疾病状态下，如肝肾功能损害导致药物代谢物或排泄受损第53页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测治疗药物监测的指征判断药物毒性反应，当药物的中毒症状与疾病本身的症状类似，临床无明确的判别标准时。如地高辛可用于治疗室上性心律失常，而其毒性反应也可表现为室上性心律失常，可通过监测血药浓度，区别症状是由于血药浓度过高引起的还是症状尚未得到控制导致，从而对剂量进行调整。某些药物采用特殊治疗方案时，如大剂量甲氨蝶呤用于化疗时。联合用药发生相互作用，药物相互作用可能会改变药物体内过程，影响疗效，因此需要监测药物进行剂量调整。第54页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测药物类别药名治疗浓度范围抗生素庆大霉素4~10mg/L（峰浓度）；0.5-2mg/L（谷浓度）卡那霉素15~25mg/L（峰浓度）；<5mg/L（谷浓度）妥布霉素4~10mg/L（峰浓度）；0.5~2mg/L（谷浓度）阿米卡星20~30mg/L（峰浓度）；<10mg/L（谷浓度）万古霉素25~40mg/L（峰浓度）；5~15mg/L（谷浓度）强心苷类地高辛0.8~

g/L洋地黄毒苷13~

g/L抗心律失常类胺碘酮0.5~

g/L利多卡因1.5~6mg/L奎尼丁2~5mg/L普鲁卡因胺4~10mg/L丙吡胺2~5mg/L抗癫痫类苯妥英钠10~20mg/L苯巴比妥15~40mg/L卡马西平4~10mg/L丙戊酸钠50~100mg/L第55页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测平喘类茶碱8~20mg/L（扩张支气管）6~11mg/L（抢救新生儿窒息）三环类抗抑郁药阿米替林120~

g/L（阿米替林和其活性代谢物去甲替林的总浓度）去甲替林50~

g/L丙米嗪120~

g/L（丙米嗪和其活性代谢物地昔帕明的总浓度）地昔帕明75~

g/L抗躁狂药碳酸锂0.5~1.5mmol/L免疫抑制剂环孢素骨髓移植：100~200

g/L肝移植：200~300

g/L肾移植：100~200

g/L他克莫司10~

g/L第56页,共69页，2024年2月25日，星期天治疗药物监测治疗药物监测流程申请样本采集样本测定数据处理结果解释>>>>最关键的步骤第57页,共69页，2024年2月25日，星期天小结血药浓度一般可分为三个区域有效区、无效区、中毒区治疗药物监测的指征药动学相关、药效学相关治疗药物监测流程申请、采样、测定、数据处理、结果解释第58页,共69页，2024年2月25日，星期天目录药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究第59页,共69页，2024年2月25日，星期天新药的临床药动学研究新药临床药动学研究的目的与内容新药临床药动学研究旨在阐明药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，是临床制定合理用药方案的科学依据，也是药物治疗个体化的试验基础。其主要包括：健康志愿者药动学研究、药物相关适应症患者的药动学研究、特殊人群药动学研究以及药动学与药效学相关性研究。第60页,共69页，2024年2月25日，星期天新药的临床药动学研究新药临床药动学研究的基本方法健康志愿者药动学研究是新药临床药动学的基础性研究，是指定临床试验用药方案的依据。药物相关适应症患者的药动学研究等后续新药临床药动学研究除受试者为特定人群之外，其它试验调节和要求均与健康志愿者临床药动学研究相同。因此下面主要对健康志愿者药动学研究进行介绍第61页,共69页，2024年2月25日，星期天新药的临床药动学研究单次与多次给药的药动学研究受试者的选择：健康状况、性别、年龄体重、伦理要求受试者例数：8-12试验药物：药品质量，保管药物剂量：单次给药、多次给药研究步骤：单剂量、多剂量采样点确定：单剂量、多剂量药动学参数的估算：软件、参数《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》第62页,共69页，2024年2月25日，星期天新药的临床药动学研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究许多口服药物制剂的消化道吸收速