B型钠尿肽的临床意义

B型尿钠肽（B-typeNatriureticpeptide

）

（BNP）

2021/3/29星期一1钠利尿肽家族的发现1981年deBold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽(AtrilNatriureticpeptide简写ANP）的发现。此后，相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类，按英文字母次序命名为BNP、CNP和DNP，统称为钠利尿肽家族。2021/3/29星期一2BNP的发现脑钠素（BrainNatriureticpeptide简写BNP）最早由日本学者Matruo在1988年从猪脑中首先分离出，故命名脑钠素。后来发现人脑、脊髓和心肺组织均可分泌BNP，但左心室是主要分泌场所，是利尿利钠系统的一种内源性血管活性肽，故又称为B型利钠肽。在BNP刚发现的2年内就有实验证明HF时血浆BNP浓度升高，重度HF时BNP升高更明显，其是由于HF时心肌扩张而快速合成BNP释放入血。2021/3/29星期一3B型脑钠肽

（B-typenatriureticpeptide，BNP）心室肌细胞分泌32个氨基酸组成的多肽心室容量、压力负荷增加室壁张力的改变BNP分泌升高与许多疾病（心血管、非心血管）相关钠尿肽受体：A、B型参与其生物活性作用C型参与其体内清除2021/3/29星期一4BNP和NT-proBNP

Prepro-BNP(134aa)Pro-BNP(108aa)信号肽(26aa)BNP77-108NT-proBNP1-76无活性有活性

(32aa)心肌细胞血浆裂解H2N176COOHCOOHH2N771082021/3/29星期一5BNP＆NT-proBNPNT-proBNP无生理活性血液半衰期较长(120min)血浆和血清稳定性好清除：肾脏肾病病人水平相对高BNP的1-10倍BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血浆和血清稳定性差清除：C受体、少数肾脏及中性内切酶受肾功能影响小2021/3/29星期一6BNP的生理作用抑制肾素－血管紧张素－醛固酮的分泌，提高肾小球滤过率，利钠、利尿舒张血管平滑肌、扩张动静脉降低血压、心脏前负荷抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、抗冠脉痉挛阻断交感神经系统、抑制肾上腺皮质激素的释放抑制纤溶酶原激活物抑制物（PAI）抗血栓形成心血管系统——保护作用2021/3/29星期一7影响BNP的因素——生理因素性别：女性突出年龄：随年龄增长而增长种族：美国黑人相对于白人有更大的差异性肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低

活动：BNP浓度上升药物因素：ß受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等2021/3/29星期一8影响BNP的因素——病理因素心血管疾病心力衰竭心肌缺血（心绞痛、ACS）高血压、左室肥厚房颤心脏瓣膜病心脏淀粉样变性限制性心肌病肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、OSAS肺栓塞肾功能不全感染、败血症贫血蛛网膜下腔出血肝硬化非心血管疾病2021/3/29星期一9（一）BNP和心力衰竭可用于:帮助心力衰竭的诊断，鉴别呼吸困难

2001年FDA批准，特异性99%，敏感性92%BNP<100pg/ml时，诊断心衰的阴性预测值97.7%

评估疾病的严重程度指导治疗、评估疗效用于危险分层、判断预后2021/3/29星期一10EuropeanHeartJounal,2008,29:2388-2442ESCGuidelinesofacuteandchronicHF2008Clinicalexamination,ECG,ChestX-rayEchocardiographyNatriureticpeptidesBNP<100pg/mLNT-proBNP<400pg/mLBNP>400pg/mLNT-proBNP>2000pg/mLBNP100-400pg/mLNT-proBNP400-2000pg/mLchronicHFunlikelyUncertaindiagnosisChronicHFlikely诊断2021/3/29星期一11All55-6465-7475+AgeAllnon-CHFNon-CHFMaleNon-CHFFemaleBNPLevelsinNon-CHFPatientsBNP(pg/mL)050100(n=478)2021/3/29星期一12ADHF中的BNP水平分布

(pg/mL)在初期评估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP评估.在ADHERE项目中仅3.3%的患者初始BNP水平<100pg/mLFonarowetal,JACC2007inpress2021/3/29星期一13BNPlevelsandNYHAclassofHFNYHAClass BNPlevel(pg/ml)I 244+286II 389+374III 640+447IV 817+4352021/3/29星期一14BNP：评估心衰严重程度平均值（pg/mL）范围（pg/mL）NYHAI级83.149.4—137NYHAII级235137—391NYHAIII级459200—871NYHAIV级1119728—>1300WieczorekSJ,etal.[J].AmHeartJ,2OO2,144(5):834-8392021/3/29星期一15因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性，而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性，所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性.2021/3/29星期一16根据出院前BNP水平作出的Kaplan-Meier曲线显示累积死亡率和再入院率BNP<250pg/mlafter“normal”treatmentBNP>250pg/mlBNP<250pg/mlafter“intensive”treatmentTarone-Ware’stest<0.001.172021/3/29星期一17BNP在急性充血性心力衰竭

住院治疗和结果评价05001000150020002500admissionfollow-up(pg/mL)n=22 Endpoints:13deaths 9re-admissions(30d)n=50 NoEndpointsBNP+233pg/mL

BNP-215pg/mL Cheng,…,Maisel.JACC2001;37:386-912021/3/29星期一180246810BNP≤80pg/mL(n=1251)BNP>80pg/mL(n=1274)PercentofPatients(%)

Death

30daysP<0.005foreachcomparisonBraunwald.NEnglJMed.2001.

Vol345,No.14.BNPtoRiskStratifyPatientswith

AcuteCoronarySyndromes10monthsCHFMI

DeathCHFMI2021/3/29星期一190481216Q1Q2Q3Q4

STElevationNon-STElevationUnstableAnginaMyocardialInfarctionMyocardialInfarctionn=825 565113310-monthMortality(%)

P<0.0012525patientswithACSinTIMI-16(orofibanvsplacebo)BNPlevelataverage40hours.Braunwald.NEnglJMed.2001;345(14).BNPLevel(pg/mL)5-4444-8182-138139-1456BNPtoRiskStratifyPatientswith

AcuteCoronarySyndromes2021/3/29星期一2024小时治疗期间BNP和PAW*水平的变化Msaisel,A.etal.JCardiacFailure,Vol.7,No.1,2001N=15(responders)PAWP(mmHg)HoursBNP(pg/ml)15171921232527293133baseline48121620246007008009001000110012001300PAWPBNP*Pulmonaryarterywedge.2021/3/29星期一21BNP：舒张性心力衰竭本身不能鉴别收缩性及舒张性心力衰竭需结合心超，排除收缩性心力衰竭BNP>62ng/L时,敏感性85%,特异性83%,准确性84%

（LubienE,etal.Circulation,2002,105:595-601）2021/3/29星期一22（1）Cheng等发现患者出院前BNP>950pg/mL其出院后

30天的死亡率和再住院率很高，阴性预测值高达90%。

（2）Logeart等发现BNP与出院后6个月的死亡率及再住院率相关BNP<350pg/mL——16%

BNP350-700pg/mL——60%BNP>700pg/mL——93%

ChengV,etal.JAmCollCardiol2002;37:386–91.LogeartD,etal.JAmCollCardiol2004;43:635–41.BNP：判断预后（短期）2021/3/29星期一23BNP：指导治疗、评估预后STARS-BNP研究(2007,法国）目的：观察BNP指导下的治疗能否改善预后方法：入选220例NYHAII-III级的CHF患者,基于指南治疗以BNP<100pg/ml为目标分为BNP指导组及症状指导组终点：CHF相关的再住院率及死亡率结果：平均随访15个月，BNP指导组的终点事件明显少于症状指导组（24%vs.52%,P<0.001）结论：BNP能指导CHF治疗、改善预后

PatrickJourdain,etal.JAmCollCardiol,2007;49:1733-17392021/3/29星期一24BNP和心力衰竭的治疗作用：扩张动、静脉、冠脉，降低心脏前后负荷，增加心输出量增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制RAAS系统，促进利钠利尿不影响心肌收缩力，不激活交感神经系统，不增加心率，不引起心律失常2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭2021/3/29星期一25新活素TM的处方资料通用名基因重组人脑钠肽(rhBNP)商品名新活素TM结构及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH

脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发生心功能受损时，人体产生的一种代偿性心脏保护因子。新活素TM与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构。2021/3/29星期一26药代动力学起效时间2-15min最大药效时间30minT1/218min代谢/排泄途径C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(<2%)2021/3/29星期一27适应症急、慢性失代偿性心力衰竭急性冠脉综合征（ACS）心脏导管手术心胸外科手术血浆脑利钠肽浓度升高的其他疾病2021/3/29星期一28不良反应奈西利肽不良反应有：剂量相关性低血压，室性心动过速速，心绞痛（胸痛），心搏徐缓，头痛，腹痛，背痛，失眠，头晕，焦虑，恶心，呕吐。对本品制剂中各种成分过敏的病人禁用，不应用于心源性休克病人或收缩压低于90mmHg病人的初始治疗，尽量避免用于可能或怀疑有心脏低充盈压者。2021/3/29星期一29BNP和心力衰竭的治疗VMAC研究：BNP&硝酸甘油&安慰剂（随机双盲）结果BNP较硝酸甘油显著降低肺毛细血管楔压7天或6个月的病死率、再住院率差异无显著性VMACInvestigators.JAMA,2002,287:1531-1540．Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（随机双盲）结果BNP组治疗时间短，再住院率低，6个月时的病死率亦低。提示BNP较多巴酚丁胺有效。SilverM,etal.JAMCoilCardiol,2002,39:798-803．2021/3/29星期一30HemodynamicEffectsofNesiritide

vsPlacebovsIVNTG*†*†*†††††*PublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531During3-hrplaceboperiodPlacebo n=62IVNTG n=60Nesiritide n=124After3-hrperiodIVNTG n=92Nesiritide n=154*P

0.05vsplacebo†P

0.05vsIVNTG

PCWP–PlaceboPCWP–IVNTG

PCWP–NesiritideEndofPlacebo-ControlledPeriodTimeonStudyDrug(hr)00.250.51236912243648–9–8–7–6–5–4–3–2–10†

**ChangeFromBaselinein

PCWP(mmHg)2021/3/29星期一31VMAC:DyspneaImprovement

*AddedtostandardcarePublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531Dyspneaat3hrProportionofSubjects(%)Nitroglycerin*

(n=143)Nesiritide*

(n=204)Placebo*

(n=142)

40

30

20

100102030405060708090100P=0.191P=0.034MarkedlybetterModeratelybetterMinimallybetterNochangeMinimally

markedlyworse2021/3/29星期一32（二）BNP和急性心肌梗死（1）双峰：第1峰——心梗后第(16.4±0.7)hBNP(319±58)pg/ml第2峰——心梗后第5天BNP(277±66)pg/ml

（2）单峰：心梗后第(16.4±0.7)hBNP变化形式形成机制心肌缺血早期心室功能不全大面积心室重构急性心梗后心功能不全2021/3/29星期一33（二）BNP和急性心肌梗死反映心肌缺血程度、左室功能受损程度（正相关）预测AMI后左室重构情况（正相关）评估早期再灌注疗效(再灌注治疗,BNP低）用于AMI的危险分层，预测AMI预后2021/3/29星期一34BNP：预测ACS远期预后美国Morrow等人研究ACS患者随访BNP的预测价值1999-2003年、大规模多中心前瞻性研究（4497例）主要终点：2年内全因死亡或新发充血性心力衰竭结果：(1).

死亡230例，新发CHF163例(2).BNP升高(>80ng/L)与死亡或新发CHF相关(3).4个月时新发BNP升高，死亡和新发CHF风险升高(4).

进入试验时BNP水平升高而4个月时BNP低于80ng/L,仅有中度风险升高的趋势MorrowD.A,etal.JAMA.2005Dec14;294(22):2866-71.2021/3/29星期一35BNP和短暂性心肌缺血稳定性心绞痛：心肌缺血BNP升高短暂的左室功能不全心室壁压力增高不稳定心绞痛：急性期炎症反应有关2021/3/29星期一36具有较高的基础BNP水平的冠心病病人易出现发作性心肌缺血短暂性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上能反映心肌缺血的严重性以往研究发现BNP和短暂性心肌缺血2021/3/29星期一37BNP和其他心血管疾病（1）高血压、左室肥厚高血压患者BNP升高BNP升高与心肌肥厚程度、相对室壁厚度指数相关，与高血压程度无关（2）心脏瓣膜病

BNP与二狭、主狭与静息射血分数、峰值压力、瓣口面积及瓣膜流速呈负相关与瓣膜阻力及室壁运动指数呈正相关预测生存率2021/3/29星期一38BNP和其他心血管疾病（3）房颤房颤与BNP升高有直接关系孤立性房颤患者BNP水平比窦性节律者高BNP水平反映房颤患者左室功能失调及左房增大程度BNP预示老年非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的危险性2021/3/29星期一39（4）肥厚性心肌病无明确心衰的肥厚性心肌病患者，血浆BNP水平就有所升高，其升高与初始的心室重构有关BNP和其他心血管疾病（5）限制性心肌病(RCM)&缩窄性心包炎(CP)有相似临床表现的RCM患者比CP患者的BNP水平高（825.8±172.2pg/mlvs128±52.7pg/ml,p<0.001）LeyaFS,etal.JAmCollCardiol,2005,45(11):1900-22021/3/29星期一40BNP和其他心血管疾病（7）心脏淀粉样变性

BNP升高：心脏舒张功能障碍淀粉沉积引起心肌坏死

BNP是心脏淀粉样变性预后的预测因子约60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多为无临床表现的心室舒张功能不全BNP在单纯舒张功能不全早期已升高，并随病变加重而升高（早期诊断的敏感指标）（6）糖尿病心肌病2021/3/29星期一41BNP和肺部疾病BNP≤200pg/mL，诊断ARDS的特异性为91％BNP≥1200pg/mL，BNP诊断急性肺水肿的特异性为92％COPD、肺心病BNP升高机制：(1)肺动脉高压引起右心室负荷增加(2)缺氧(3)血浆内皮素水平增高BNP水平与右心压力、肺动脉压力呈正相关肺栓塞预测急性肺栓