药物化学第十一章激素

药物化学第十一章激素第一节前列腺素

Prostaglandins前列腺素PGPGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可终止妊娠和催产。PGE1、PGE2、PGA可抑制胃液分泌，保护胃壁细胞，治疗胃溃疡，出血性胃炎及肠炎。PGI2对血小板有多种生理作用，抗血栓药物研究的重要对象。第2页,共36页，2024年2月25日，星期天米索前列醇Misoprostol

抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡和妊娠早期流产。第3页,共36页，2024年2月25日，星期天第二节肽类激素

PeptideHormones肽类激素：主要由下丘脑及脑垂体分泌的通过肽键连接成的氨基酸。胰岛素A7B7A20B19AB

调节体内糖代谢，用于治疗糖尿病。第4页,共36页，2024年2月25日，星期天降钙素

用于治疗高血钙症及骨质疏松症。第5页,共36页，2024年2月25日，星期天第三节甾体激素

SteroidHormones

环戊烷多氢菲母核

四环脂烃化合物第6页,共36页，2024年2月25日，星期天按化学结构分类雌甾烷类雄甾烷类孕甾烷类反-反-反顺-反-反顺-反-顺第7页,共36页，2024年2月25日，星期天按药理作用分类甾体激素性激素肾上腺皮质激素雄激素孕激素雄性激素蛋白同化激素雌激素糖皮质激素盐皮质激素孕甾烷雌甾烷雄甾烷第8页,共36页，2024年2月25日，星期天§1甾体雌激素甾体雌激素的衍生物：戊酸雌二醇、炔雌醇

天然甾体雌激素：雌二醇、雌酮、及雌三醇雌二醇Estradiol第9页,共36页，2024年2月25日，星期天一、吸收与代谢治疗卵巢功能不全所引起的疾病。二、作用三、结构改造目的：为了得到长效、口服或其它专一用途。吸收：口服后在肝及胃肠道中迅速失活，故口服无效，常制成霜剂、栓剂或贴剂通过皮肤或粘膜吸收。代谢：在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式成为水溶性化合物从尿中排出。第10页,共36页，2024年2月25日，星期天将雌二醇17β位的OH做成酯，药物的稳定性和脂溶性增加，在体内缓慢水解释放出雌二醇，作用时间长，为长效药物，但仍不能口服。戊酸雌二醇第11页,共36页，2024年2月25日，星期天炔雌醇17α位引入乙炔基之后，在肝中17β-羟基的硫酸酯化代谢受阻，在肠胃道也可抵御微生物降解作用，使失活变慢。

口服有效，强度是雌二醇的15~20倍。

口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。第12页,共36页，2024年2月25日，星期天§2非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素：己烯雌酚--二苯乙烯类化合物抗雌激素：他莫昔芬—三苯乙烯类化合物第13页,共36页，2024年2月25日，星期天1244′己烯雌酚Diethylstilbestrol第14页,共36页，2024年2月25日，星期天反式己烯雌酚雌二醇反式已烯雌酚有雌激素样作用是因为它的结构和天然甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似。

都具有一个大体积的刚性和惰性的母环；

母环两端都有能形成氢键的基团，和受体结合；

两个形成氢键的基团间的距离为14.5Å；

空间长度和宽度均为8.55Å和3.88Å。第15页,共36页，2024年2月25日，星期天他莫昔芬Tamoxifen

氯米芬的靶器官为生殖器官，用于治疗不孕症。

他莫昔芬的靶器官为乳腺，用于治疗乳腺癌。

雷洛昔芬的靶器官为骨骼，用于治疗骨质疏松。第16页,共36页，2024年2月25日，星期天§3雄性激素和蛋白同化激素雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对其化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物。对雄性激素化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。第17页,共36页，2024年2月25日，星期天丙酸睾酮TestosteronePropionate一、结构特点

丙酸酯化合物

雄甾烷母核上有△4-3-酮及17β-OH取代雄性激素第18页,共36页，2024年2月25日，星期天二、来源睾酮、睾丸素最早发现的天然雄激素，作用时间短，口服无效。甲睾酮口服长效丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯第19页,共36页，2024年2月25日，星期天三、稳定性性质相对稳定，遇光、热不易分解，长期密封也不易分解。

油注射液进入体内吸收缓慢，有长效作用。四、吸收及生物转化体内的活性形式--二氢睾酮体内的贮存形式--△4雄烯二酮第20页,共36页，2024年2月25日，星期天

有男性化倾向及肝脏毒性副作用苯丙酸诺龙蛋白同化激素睾酮的19位去甲基、A环取代及A环骈环均可使蛋白同化作用增强，雄性作用降低。

为最早使用的同化激素第21页,共36页，2024年2月25日，星期天§4孕激素

天然孕激素

半合成孕激素孕酮类孕激素--以黄体酮为先导化合物，如醋酸甲羟孕酮19-去甲睾酮类孕激素--以睾酮为先导化合物，如左炔诺孕酮--黄体酮第22页,共36页，2024年2月25日，星期天黄体酮Progestetone一、结构特点

孕甾烷母核，具有△4-3,20-二酮

与睾酮仅17β取代基不同天然孕激素第23页,共36页，2024年2月25日，星期天

胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临床只能进行以油剂肌肉注射。二、代谢三、作用具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因而是天然的避孕药。第24页,共36页，2024年2月25日，星期天醋酸甲羟孕酮目前最常用的口服避孕药孕酮类孕激素第25页,共36页，2024年2月25日，星期天19-去甲睾酮类孕激素左炔诺孕酮Levonorgestrel一、结构特点19去甲基雄甾烷、19去甲基孕甾烷、雌甾烷13位乙基取代

具有光学活性：光学活性的产生不是因为新的手性中心，而是C13位的乙基受到C17位羟基的阻碍不能旋转，右旋体无效。第26页,共36页，2024年2月25日，星期天二、发现睾丸素妊娠素炔诺酮左炔诺孕酮不呈现雄激素活性，而具有孕激素样活性孕激素活性为妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；短效口服避孕药第27页,共36页，2024年2月25日，星期天

孕激素活性是炔诺酮的100倍，抗雌激素活性亦大

10倍。三、作用特点

口服吸收完全，生物利用度极好。四、评价最先实现工业化生产全合成甾体激素。药效、药代总评价优于炔诺酮，副作用少，是世界广泛使用避孕药。第28页,共36页，2024年2月25日，星期天§5抗孕激素米非司酮Mifepristone11-二甲氨基苯基--孕激素转成抗孕激素17-丙炔基--口服稳定9,10-双键--共轭性增加一、结构特点

炔诺酮的结构修饰物第29页,共36页，2024年2月25日，星期天

有独特的药代动力学性质，较长的消除半衰期平均为34h，血药峰值与剂量无明显关系。二、药代动力学特点三、作用机制在靶细胞上竞争性与孕激素和皮质激素受体结合，抗孕激素和抗皮质激素。妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕与前列腺素类药合用。

口服吸收迅速，在肝中有明显首过效应，代谢为N-

去甲基，N-去双甲基和丙炔醇。四、作用第30页,共36页，2024年2月25日，星期天§6肾上腺皮质激素盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡，其代谢拮抗物用于利尿，以钠潴留活力作为其活力大小的指标。糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系，是一类重要的药物，以肝糖原沉积及抗炎作用作为其活力大小的指标。

11和17位均有含氧基团取代11和17位仅有其一，或均没有含氧基团第31页,共36页，2024年2月25日，星期天可的松氢化可的松

作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。天然的糖皮质激素糖皮质激素衍生物糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、盐两种活性分开以减少副作用。第32页,共36页，2024年2月25日，星期天21位酯化衍生物醋酸氢化可的松--作用时间延长及稳定性增加，不改变糖皮质激素的活性。氢化可的松三个羟基，C11-OH因C19，C18位阻影响，C17-OH因侧链的位阻均不能形成酯，只有C21可被酯化。第33页,共36页，2024年2月25日，星期天C1位修饰是对皮质激素甾体母核结构改变的起点。C1、2脱氢在A环引入双键后，A环结构从半椅式变成船式，能提高与受体亲和力。醋酸氢化泼尼松△1、2衍生物--抗炎活性上升，钠潴留作用不变。第34页,共36页，2024年2月25日，星期天C6位引入氟原子后可阻止C6氧化失活；C9位引入氟原子增加了C11-OH的离子化程度。6-氟及9-氟衍生物