钙拮抗剂和利尿剂在高血压治疗中的合理应用

钙拮抗剂和利尿剂在高血压治疗中的合理应用

钙拮抗剂治疗高血压的地位第2页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂的历史回顾40多年前合成异搏定60年代心痛定问世70年代初Fleckenstein提出钙拮抗剂（CCBs)概念70年代后用于心绞痛、心律失常、HMC等治疗70年代末用于高血压治疗90年代安全性方面争议及探讨第3页,共67页，2024年2月25日，星期天

二氢吡啶类 非二氢吡啶类

短效短效

Nifedipine（心痛定）Diltiazem（合心爽）

长效

Verapamil（异搏定）

NifedipineGITS（拜心同）Gallopamil

Amlodipine（络活喜）长效

FelodipineER（波依定）VerapamilSR（缓释异搏定）

NicardipineSR DiltiazemSR

（合贝爽）

Lacidipine

钙拮抗剂化学结构分类第4页,共67页，2024年2月25日，星期天

二氢吡啶类CCBs作用特点降压幅度强，剂量与疗效呈正相关，个体差异较小。长期降压效果好、服药依从性好。可与各类降压药物合用，明显增强降压作用。治疗禁忌症少，不影响血脂、血糖等代谢。缺点：开始治疗阶段有反射性交感活性增强。第5页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂应用的争论（1）增加冠心病发病增加癌症及消化道出血的危险对糖尿病和肾脏保护无益处1995年Furberg：CCB（尤其是短效制剂）第6页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂应用的争论（2）1997年WHO/ISH专设委员会作了反驳

有关CCB的证据，不能肯定对心肌梗死、肿瘤及出血有影响或不利第7页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂应用的争论（3）入组8项试验37872例患者，比较不同降压药对心血管事件的影响结论：ACEI与长效CCB降压可显著降低血管事件及心血管病的死亡率2000年WHO/ISH荟萃临床试验协作研究（BPLT)第8页,共67页，2024年2月25日，星期天钙拮抗剂应用的争论（4）2002Pahor等(包括Furberg）荟萃9项试验比较CCB与其他一线降压药结论：患者达到同样收缩压、舒张压水平时

AMI、心力衰竭及主要心血管事件风险

CCB明显高于利尿剂、B受体阻滞剂和

ACEI第9页,共67页，2024年2月25日，星期天钙拮抗剂应用的争论（5）ALLHAT试验

人群：33357例高危高血压人群，随访4-8年

药物：比较利尿剂、长效钙拮抗剂、ACEI主要终点：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要终点:总死亡、脑卒中、冠心病联合终点及心血管病联合终点设计之初一个不容忽视的背景—CCB的安全性争议第10页,共67页，2024年2月25日，星期天钙拮抗剂应用的争论（5）ALLHAT试验结论主要终点：三种药物控制血压<140/90mmHg同样减少致死性冠心病及非致死性心肌梗死的发生且各年龄、性别、是否糖尿病结果一致次要终点:死亡率：CCB最低脑卒中：CCB比利尿剂进一步减少7%第11页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂应用的争论（5）ALLHAT试验结论

证明CCB在心脏安全性、癌症、消化道出血与肾功能方面都是安全的

Williams指出：新的信息可消除对CCB治疗高血压安全性及有效性的担心

Kaplan指出：Furberg等对CCB表现的忧虑该平息了第12页,共67页，2024年2月25日，星期天钙拮抗剂降压随机试验(已发表)

研究药物样本及随访时间结果STONE(1998) 心痛定1632例30月 降中风,降心血管事件及死亡Syst-China(1987) 尼群地平2379例48月降中风,降心血管事件CNIT(1986) 心痛定683例58月降中风,降心血管事件Syst-Eur(1997) 尼群地平4695例6年 降中风,降心血管事件及冠心病HOT(1993) 非洛地平19193例,2.5年降中风,降心血管事件及死亡INSIGHT(1996) 控释硝苯地平6321例4年降中风,降心血管事件及死亡STOP-2 非洛地平、6614例降中风,心血管事件依、伊、阿替Nordil 硫氮卓酮/利/β10,881例5年心血管管事件与总死亡似β/D第13页,共67页，2024年2月25日，星期天四组中国CCBs降压治疗效果试验药物样本随访结果STONE心痛定1632>30月 中风↓57%,总心脏事件↓41%CNIT心痛定68358月 中风↓50%,总心脏事件↓44%Syst-China尼群地平236748月 中风↓38%,总心脏事件↓37Hot-China非洛地平合计4694例第14页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂的降压效果P<0.005NSNSACEI钙拮抗剂利尿剂15105

SBPmmHgAmJHypentens2001,14:241b阻滞剂第15页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂对心脑血管事件的影响第16页,共67页，2024年2月25日，星期天Syst-Eur

Lancet1997;350:757

Syst-China

JHypertens1998;16:1823Strokes -30%Strokemort -58%Mortality -39%CVSmort -39%CVSendpt -37%Strokes -42%Strokemort -44%Mortality -14%CVSmort -27%CVSendpt -26%NitrendipineintreatmentofISHintheelderly第17页,共67页，2024年2月25日，星期天HeartfailuresShanghaiTrialOfNifedipineIntheElderlySTONE-RiskReductionGong,L.etal.,JHypertens1996;14:1237-45AlleventSeverearrythmiaSuddendeathsStrokesMyocardialinfarctions%-59-85-53-57-68-6第18页,共67页，2024年2月25日，星期天Reductionofeventswith

antihypertensivetherapy20-25%35-45%

Antihypertensive

therapyCHFStrokeMI-20-0-40-60>50%2003JNC7第19页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂与收缩期高血压第20页,共67页，2024年2月25日，星期天JNC-7对SBP的评价1.

SBP↑，尤其>50岁者，较DBP更重要2.SBP控制较DBP更难一般控制率DBP约90%，SBP<60%3.降压目标基本是SBP第21页,共67页，2024年2月25日，星期天高血压患者的收缩压控制率低人口数(百万)SBPrange(mmHg)0.02.04.06.08.010.012.014.080–90101–110121–130141–150161–170181–190201–210221–230241–25066%未达标！34%达标LapuertaP,L’ItalienG.AmJHypertens.1999;12:92A.第22页,共67页，2024年2月25日，星期天第23页,共67页，2024年2月25日，星期天

降低收缩压使老年患者受益Syst-Eur(欧洲收缩期高血压)SHEP(老年收缩期高血压项目)Syst-China（中国收缩期高血压）AdaptedfromSHEPCooperativeResearchGroup.JAMA.1991;265:3255-3264;StaessenJAetal.Lancet.1997;350:757-764.第24页,共67页，2024年2月25日，星期天

SHEP研究：脑卒中发生率降低012345678910每100人脑卒中累积发生率0123660随访月244872P=0.0003安慰剂(n=2,371)活性药物治疗(n=2,365)危险

降低

36%

SHEPResearchGroup.JAMA.1991;265:3255-3264.第25页,共67页，2024年2月25日，星期天

大规模临床研究的结论

利尿剂、钙拮抗剂联合应用脑卒中降低36-42%，主要心血管事件降低26-30%。第26页,共67页，2024年2月25日，星期天P<0.005NSNSACEICCB利尿剂15105收缩压mmHgAmJHypentens2001,14:241b阻滞剂CCB降低收缩压最有效第27页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂与脑卒中第28页,共67页，2024年2月25日，星期天脑卒中

冠心病其它心血管病中国人群脑卒中和冠心病死亡比例AdaptedfromReddyKSCirculation1998,97:596第29页,共67页，2024年2月25日，星期天

各种高血压发生卒中的危险NT=NORMOTENSIVESIDH=ISOLATEDDIASTOLICHYPERTENSIONSDH=COMBINEDSYSTOLICANDDIASTOLICHYPERTENSIONISH=ISOLATEDSYSTOLICHYPERTENSIONNTIDHSDHISHNTIDHSDHISH012345RISKMALEFEMALE第30页,共67页，2024年2月25日，星期天第31页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂在肾脏疾病中的应用

第32页,共67页，2024年2月25日，星期天

肾脏疾病时血压控制目标值WHO/ISH高血压防治指南（1999）尿蛋白

1克/日的患者：130/80mmHg

尿蛋白

1克/日的患者：125/75mmHg美国JNC-VI(1997)

血压控制：130/85mmHg美国JNC-VII（2003）血压控制：130/80mmHg第33页,共67页，2024年2月25日，星期天收缩压与慢性肾功能衰竭收缩压降幅（mmHg）慢性肾衰竭发生减少的比例2～1535％16～2040％20以上60％第34页,共67页，2024年2月25日，星期天从肾小球血液动力学角度看：CCB扩张入球小动脉>扩张出球小动脉增加肾小球内高压，这对肾脏可能是不利的然而，实际的临床疗效却是：血压肾小球内压力，从而保护肾脏有无保护作用的关键是能否将血压降至目标值第35页,共67页，2024年2月25日，星期天CCB保护肾脏功能的机制

一、血流动力学作用二、非血流动力学作用

NEWCLINCALPOINT2002.9.第36页,共67页，2024年2月25日，星期天

肾脏保护—血流动力学作用

CCB有效降低血压至目标值，从而降低肾小球内压力，保护肾脏第37页,共67页，2024年2月25日，星期天

抑制细胞外基质的生成

减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大

减少自由基的形成

增加一氧化氮生成

抑制血小板聚集

肾脏保护—非血流动力学作用第38页,共67页，2024年2月25日，星期天

应用CCB后能将高血压控制达目标值时，

CCB的肾脏保护作用不一定弱于ACEI

在治疗肾实质性高血压时，将CCB与ACEI

配伍应用，是一个很值得推荐的措施高血压肾脏保护目前对CCB降压治疗保护肾脏功能的统一认识:第39页,共67页，2024年2月25日，星期天钙拮抗剂在高血压合并糖尿病中的应用第40页,共67页，2024年2月25日，星期天2502252001751501251007550025<120120–139140–159160–179180–199³200收缩压

(mmHg)心血管死亡率/10,000人年非糖尿病糖尿病StamlerJetal.DiabetesCare.1993;16:434-444.

收缩压与2型糖尿病心血管死亡的关系第41页,共67页，2024年2月25日，星期天HOT试验中不同靶血压水平糖尿病患者心血管事件减少情况051015202590mmHg85mmHg

80mmHg

主要心血管事件/1000人年趋势P<0.005(n=1501)第42页,共67页，2024年2月25日，星期天糖尿病血压控制的目标值NKFworkinggroup<130/80mmHgJIC-7和ESC/ESH<130/80mmHgHOT和UKPDS试验结果表明治疗重点是将血压严格控制在靶血压以下第43页,共67页，2024年2月25日，星期天CCBs对糖尿病的保护作用Syst-Euro:CCB对糖尿病高血压病人的保护作用80604020总死亡心血管性死亡中风0降低百分率(%)55%76%73%38613糖尿病非糖尿病第44页,共67页，2024年2月25日，星期天

糖尿病降压药物选择指南中指出首选ACEI和长效CCBJNC-7中糖尿病高血压被列为CCB的强适应症之一第45页,共67页，2024年2月25日，星期天

钙拮抗剂在高血压治疗中的地位第46页,共67页，2024年2月25日，星期天钙拮抗剂在指南中的阐述JNC7：

强调在无强适应症时首先使用噻嗪类利尿剂，也可使用钙离子拮抗剂，在强适应症中有2种状态下使用。2003ESC/ESH：

任何状态下均可使用钙离子拮抗剂。（不强调首选也不再强调一线用药，有7项适应症）第47页,共67页，2024年2月25日，星期天适应证禁忌证强制性可能的老年人（无）快速心律失常单纯收缩期高血压充血性心力衰竭心绞痛周围血管病颈动脉粥样硬化妊娠

2003ESC/ESH

药物的适应证/禁忌证第48页,共67页，2024年2月25日，星期天JNC7中强适应症冠心病高危因素的高血压患者糖尿病高血压患者第49页,共67页，2024年2月25日，星期天利尿剂在高血压治疗中的地位第50页,共67页，2024年2月25日，星期天STOP-2ChangeinSupine

BloodPressureFromBaseline*-34.5-34.5-34.8-17.5-16.2-16.6-40-35-30-25-20-15-10-50SystolicDiastolicCalciumchannelblockersACEinhibitorsConventionaldrugs（diuretics)ChangeinBPfrombaseline(mmHg)HanssonL,etal.Lancet.1999;354:1751-1756.STOP-2试验结果:传统降压药（利尿剂）降低血压的效果与新药相同第51页,共67页，2024年2月25日，星期天以利尿剂为基础的治疗随机对照治疗研究中，使用利尿剂，约47,000名患者。研究显示，治疗5年，舒张压降低5-6mmHg可减少中风危险性42%、冠心病危险性16%。中风和冠心病高危患者，治疗后获益更大。WHO-ISHguidelinesforthemanagementofhypertension.JHypertens.1999;17:151-183.WHO-ISH第52页,共67页，2024年2月25日，星期天利尿剂治疗高血压的作用

1.减轻钠负荷，降低血管收缩的反应性，治疗初期还降低血容量

2.增强其它降压药物的降压效应

3.逆转左心室肥厚

4.可弱化对低盐饮食的限制

第53页,共67页，2024年2月25日，星期天利尿药对代谢的影响15000例高血压患者使用氯噻酮5年，有8%的患者需补钾基线时非糖尿病患者在第4年发生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利组分别为11.6%，9.8%和8.1%第54页,共67页，2024年2月25日，星期天

JNC7进一步确定了利尿剂在高血压治疗中的地位

第55页,共67页，2024年2月25日，星期天JNC7血压分类和处理多两种药物联合应用†

(通常噻嗪类利尿剂和ACEI或

ARB

或BB或CCB).

是or>100

>160

2级高血压根据适应症选药.‡如需要加其他抗高血压药

(利尿剂,ACEI,ARB,BB,CCB).多用噻嗪类利尿剂，可考虑ACEI,ARB,BB,CCB联合治疗是or90–99

140–159

1级高血压根据适应症选药

‡

不用药是or80–89

120–139

高血压前期鼓励and<80

<120

正常强制适应症无强制适应症

起始药物治疗生活方式DBP*mmHg

SBP*mmHg

血压分类*按最高级别治疗.†初始联合治疗应警惕可能有体位性低血压的患者.‡慢性肾病和糖尿病血压目标值应<130/80

mmHg.第56页,共67页，2024年2月25日，星期天

JNC7中高血压强适应症的药物选择第57页,共67页，2024年2月25日，星期天强制适应症的药物选择临床试验初始治疗适应症ALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE

ACC/AHA心梗后指南,BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUSACC/AHA心衰指南,

MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES

THIAZ,BB,ACE,CCB

BB,ACEI,ALDOANT

THIAZ,BB,ACEI,ARB,ALDOANT

高冠心病危险心肌梗死后

心衰

第58页,共67页，2024年2月25日，星期天预防脑卒中复发慢性肾病糖尿病临床试验初始治疗适应症PROGRESS

NKFGuideline,CaptoprilTrial,RENAAL,IDNT,REIN,AASK

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