中国遗传性共济失调诊治专家共识2024

2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》的基础上进行了更新和完善，制订了此共识。共识内容包括HA的分子分型、临床表现、辅助检查、诊断、鉴提示HA具有高度遗传异质性。核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》[1]进行了更HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种[3-6]。一、常染色体显性小脑性共济失调(autosomaldominantcerebellarataCA,目前已发现的SCA亚型(基因型)已超过50种，小脑性共济失调和小脑、髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病(spinocerebellarataxiatype3/者的2/3,其次为SCA2、SCA1亚型，其他亚型少见[7]。SCA的遗传病因包括：A2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齿状核红核苍白球路易体萎缩 (dentatorubral-pallidoluysianatrophy,DRPLA)在内的8种多聚谷氨酰胺 (polyglutamine,polyQ)病；(2)致病基因非编码区内三/多核苷酸重复序列和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征(cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome,CANVAS)等；(3)其他突变(点突龄提前且症状加重的现象，称为遗传早现(anticipation);也有少部分患者的异常扩增重复序列拷贝数在代间传递过程中出现缩减[8];内含子区动态突变2.发作性共济失调(episodicataxia,EA):是一类中枢神经系统离子通道病，目前已鉴定了9个亚型(基因型),主要特征为反复发作性的小脑功能障碍。EA在中国较为罕见，仅见零星报道[9-12]。二、常染色体隐性小脑性共济失调(autosomalrecessivecerebellarat现的ARCA亚型(基因型)超过百余种，代表性疾病如下。1.常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型(autoso2.共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia3.共济失调伴眼动失用症(ataxiawithoculomotorapraxia,AOA)[15]:共4种亚型(基因型),分别由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP4.共济失调伴维生素E缺乏症(ataxiawithvitaminEdeficiency,AVED)[13]:由α-TTP基因突变所致，临床表现包括小脑性共济失调、腱反射等，通常在20岁之前发病，早期补充维生素E可显著改善共济失调等症状。7A1基因突变所致，典型临床表现包括小脑型[13],但在中国未见基因确诊的病例报道[16]。常见的是脆性X相关性震颤/共济失调综合征(fragileX-associatedtr重复数目在55~200个),主要临床特征为意向性震颤、小脑性共济失调和认知psywithraggedredfibers,MERRF)综合征、卡恩斯-塞尔综合征(Kearns-Sayresyndrome,KSS)及神经病、共ataxia,andretinitis一、神经系统临床表现[3-6,13,17](一)运动障碍(3)眼球震颤及眼动障碍：眼震可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性等；眼球运动障碍具体可表现为方波急跳(squarewavejerk)、平滑追踪异常(abnormalsmoothpursuit)ranucleargazepalsy)、眼动失用(oculomotorapraxia)、眼扑动(ocularflutter)、视性眼阵挛(opsoclonus)等。(4)言语障碍：表现为发音生硬、2.锥体束征：表现为躯干及四肢肌张力增高、腱反射亢进、(二)非运动障碍N1)等患者[14];维生素E水平异常可见于AVED等患者。张等，常见于AT等患者[18];个别SCAR10患者可见巩膜和球结膜毛细血管扩张和弯曲[19];鱼鳞病，可见于RD等患者[20];红斑角皮症，常见于SCA34等患者[21-22]。结构磁共振成像(structuralmagneticresonancei估HA患者脑萎缩情况的首选检查(I级推荐，B级证据),可见小脑、脑干、脊髓等部位萎缩[23];此外，脑白质病变常见于DRPLA、肾上腺脑白质营养不ectroencephalogram)的异常[25-27],特别是眼震电图可发现亚临床表现；电图异常[26]。评估SCA患者的共济失调症状严重程度可采用共济失调等级量表(ScalefortheAssessmentandRatingofAtB级证据)[17]。根据SARA评分是否小于3分，可将SCA患者分为共济失调神经系统症状或轻度肢体协调障碍，但SARA评分小于3分[28]。评估非共济失调症状严重程度可采用非共济失调症状量表(InventoryofNon-Ataxia表(Friedreich'sAtaxiaRatingScale,FARS)(I级推荐，B级证据3];其他量表，如日常生活量表等。1.神经丝轻链(neurofilamentlightchain,NfL):血和脑脊液NfL水平亚型中升高[29-30]。多项研究发现的标志物(Ⅱ级推荐，B级证据)[33-34];齿状核体积变化可作为评估FRDA疾病严重程度的标志物(Ⅱ级推荐，B级证据)[35-36]。弥散张量成像(dractionalanisotropy,FA)降低，且与疾病严重程度相关(Ⅱ级推荐，B级证据)[34,37]。磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)研究及黄斑变薄，且pRNFL厚度变化与疾病严重程度相关(Ⅱ级推荐，B级证据)[3基因检测是确定HA致病基因的“金标准”。基因检测策略的选择AP11等);若仍无阳性发现，再通过全外显子测序(whole-exomesequencing,WES)、全基因组测序(wholegenomesequencing,WGS)、长读长测序(1ong-readsequenc共济失调家族史排除获得性共济失调有家族致病基因已知家族致病基因未知目标基因检测常染色体显性遗传常染色体隐性遗传线粒体遗传非发作性发作性核苷酸重复序列异常扩增突变检测核苷酸重复序列异常扩增突变检测核苷酸重复序列异常扩增突变检测WGS或三代测序鉴定致病基因及其突变SCA:脊髓小脑性共济失调；DRPLA:齿状核红核苍白球路易体萎缩；CANVAS:伴神经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征；FXTAS:脆性X相关性震颤/共济失调综合征；FRDA:弗里德赖希共济失调；NGS:二代测序；WES:全外显子测序；WGS:全基因组图1遗传性共济失调患者基因检测策略流程图Figure1Genetictestingstrategyflowchartforhere推荐意见：(1)对于临床考虑为HA的患者，应完善基因检测明确诊断(I级推荐，B级证据);(2)HA患者常规血液生化检验一般正常，但由于部分亚型患者可存在特征性生化指标改变，建议根据临床特点完善相关生化检验；(3)sMRI是HA患者辅助诊断的首选影像学检查(I级推荐，B级证据);(4)神经据);(5)血液NfL水平有助于评估部分HA亚型的疾病进展(I级推荐，B级证据)。确认患者的主要临床特征是缓慢发生(少数为急性发作或间歇性发作)、进一、其他遗传性因素所致的共济失调SP是一组以皮质脊髓束进行性变性为特征的神经系统遗传病，其特征性临床表2.亨廷顿病(Huntington'satrophy,MSA)、散发性成年起SAOA),其中MSA小脑型(MSA-C型)是鉴别的重点。该病以自主神经功能障以进行治疗，主要包括以下8种类型(表1)。可根据病因、前驱症状、是否存疾病类型中毒酒精、药物(抗癫痫药物、锂盐、抗肿瘤药物、环孢霉素、甲硝唑)甲状腺功能减退或亢进、Wernicke脑病、亚急性联合Chiari畸形、Dandy-Walk(一)运动障碍的治疗但对SCA2无效[46];坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS评分[47-48];丙戊酸钠可改善SCA3患者的SARA评分[49]。此外，他替瑞林仅在日本上市用于治疗SCA,Omaveloxolone近期已于国外上市用于治疗成人和16岁及2.锥体外系症状：左旋多巴(Ⅱ级推荐，C级证据)[50-56]、苯海索(Ⅱ级推荐，C级证据)[57-58]可改善肌强直、震颤等症状。3.痉挛症状：巴氯芬可改善肌痉挛症状(Ⅱ级推荐，C级证据)[59-61];伴神经损伤后疼痛的患者，加巴喷丁、普瑞64]等可缓解症状。4.肌张力障碍：局部注射A型肉毒毒素有效(Ⅱ级推荐，C级证据)[65]。酯、卡马西平、丙戊酸和氯硝西泮等可实现有效控制[17]。(二)认知功能及精神障碍的治疗(三)营养保护治疗度上起到提高神经元活性、延缓疾病进展的作用[66-67],尚缺乏循证医学证2.维生素类：补充B族维生素、维生素C、维生素E等，可能通过改善细胞代谢等，在一定程度上维持神经元正常功能[68],尚缺乏循证医学证据。(四)其他-70],还可通过拉莫三嗪等抗癫痫药物或苯二氮草类药物予以控制[69-70];EA2的首选治疗是乙酰唑胺(Ⅱ级推荐，C级证据)[71],且该药对部分EA1、无效或乙酰唑胺过敏的EA2患者，可选用4-氨基吡啶(Ⅱ级推荐，B级证据)[72]。此外，避免精神紧张、疲劳、过度运动等诱因和适当锻炼可减少EA患症状(Ⅱ级推荐，B级证据)[73];辅酶Q10口服治疗对原发性辅酶Q10缺乏症导致的共济失调有效(Ⅱ级推荐，B级证据)[74-75];低植烷酸饮食用于RD患者的一般治疗，有助于延缓疾病进程(Ⅱ级级证据)[76];鹅脱(一)理疗、康复及功能锻炼予以改善[79-80],构音障碍者可通过言语训练矫正发音。(二)神经调控及手术治疗表现不同以对症治疗为主(Ⅱ级推荐，C级证据);(3)系统规范的物理治疗方案，有助于改善患者的运动及协调能力(Ⅱ级推荐，B级证据)。[1]中华医学会神经病学分会神经遗传学组.遗传性共济失调诊断与治疗专家共识[J].中华神经科杂志，2015,48(6):459-463.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.005.ChineseSocietyofNeurogeneticsnsusonthediagnosisandtr[2]中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2021[J].中华神经科杂志，2021,54(4):310-319.DOI:10.3760/113694-20200826-00661.ChineseSocietyofNeurogenetics.Chineseguidelineurol,2021,54(4):310-319.DOI:10.3760/cma.j.013,15(9):673-683.DOI:10.1038/gim.2013.28.[4]DurrA.Autosomaldominantcernsionsandbeyond[J].LancetNeurol,2010,9(9):885-894.DOI:10.10[5]FogelBL,PerlmanS.Cliniautosomalrecessivecerebellara245-257.DOI:10.1016/s1474-4422(07)7005[6]SchölsL,BauerP,SchmidtT,etal.Autosrataxias:clinicalfeatures,genetics,andpathogenesis[J].LancetN[7]ChenZ,WangP,WangocerebellarataxiainChina[J].Brain,2018,141(4):e22.DOI:10.1093/brain/awy016.eatexpansioninlate-onsetcerebellarataxi388(2):128-141.DOI:10.1056/NEJMoa2207406.[9]徐迎辉，王智沁，孙启英，等.一个发作性共济失调2型家系的临床表现I:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210650.XuYH,WangZQ,SunQal.Clinicalfeaturessodicataxiatype2[J].JCen-808,DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210650.1andneurodevelopmentaldisorders[J].MolGenetGenomicMed,2020,[11]ZhangL,WenY,ZhangQ,etal.CACNA1AgenevariantsineightChinesepatientswithawiderangeofphenotypes[J].FrontPediatr,2020,8:577544.DOI:10.3389/fpe[12]HuY,JiangH,WangQ,etal.Identification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