非甾体抗炎药在临床应用的安全性侯宏理

非甾体抗炎药在临床应用的安全性侯宏理

前言非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有抗炎、解热和镇痛作用的药物。由于它有较强的抗炎止痛效果，能够快速缓解临床症状，已被作为抗风湿治疗的一线药物。有关统计表明，在使用NSAIDs的人群中，有20％～25％的患者出现不同程度的不良反应。第2页,共22页，2024年2月25日，星期天主要内容一、胃肠道安全性二、肝脏安全性三、肾安全性四、心血管安全性五、其它方面六、临床工作中如何选用NSAIDs第3页,共22页，2024年2月25日，星期天一、胃肠道安全性

传统的NSAIDs引起胃肠道的不良反应较多见，重要原因是由于NSAIDs抑制了环氧化酶（COX），阻止前列腺素（PG）的合成，因此在抗炎止痛的同时，也造成了胃肠道的不良反应，表现消化不良，消化道溃疡、出血等。第4页,共22页，2024年2月25日，星期天

来自美国食品和药品管理局的一份报告指出

“NSAIDs可诱发上消化道出血、溃疡或穿孔。其发生率在NSAIDs治疗3～6个月的患者中是1%，治疗1年者为2%～4%，并且这一比率随着治疗时间的延长不断增高。而未接受治疗者中这一比率为0.1%～0.2%”。第5页,共22页，2024年2月25日，星期天报告还特别强调“即使短期使用NSAIDs治疗也并非完全没危险”。一项利用胶囊肠镜进行的研究也证实，短期使用NSAIDs（如缓释双氯芬酸治疗2周）即可导致68%～75%志愿者出现肉眼可见的小肠损害。第6页,共22页，2024年2月25日，星期天国外资料报道：美国有1400万骨性关节炎患者长期服用NSAIDs，每年由NSAIDs而造成胃肠道损害人数占2％～3％，每年死于胃肠损害并发症者至少有2000人；英国每年约有200人死于服用NSAIDs而造成的胃肠道副作用。第7页,共22页，2024年2月25日，星期天国内资料报告：有15％～25％的病人因服用NSAIDs发生消化不良，同时镜检发现，有20％的病人因服用NSAIDs导致消化溃疡，且绝大多数病人没有症状。另一份报道显示：在长期服用NSAIDs病人中，大约有15％～25％的患者发生消化溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。第8页,共22页，2024年2月25日，星期天另有多篇资料报道，在上消化道出血的患者中因NSAIDs致消化出血占25％左右，且观察到出血一般多发生在服药一周左右。有溃疡出血史、年老或同时使用激素、抗凝剂者，均是造成胃肠道不良反应危险因素。并且提示合用质子泵抑制剂（PPI）可以预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤。第9页,共22页，2024年2月25日，星期天二、肝脏安全性

NSAIDs对肝脏毒性较轻，约有15％患者服用NSAIDs后可有转氨酶水平升高，胆红素增多等。老年人、肾功能减退和基础肝病者为高危人群。第10页,共22页，2024年2月25日，星期天尽管说严重的肝功能损害较少见。但有资料报告：长期大剂量使用扑热息痛可导致严重肝损害。双氯芬酸及保泰松的肝脏不良反应高于其它NSAIDs，且严重的或致死性肝损害较多。前些年，在欧洲某些国家，曾报告过尼美舒利的肝脏不良反应，一度被限制使用，主要是担忧严重的肝毒性反应。第11页,共22页，2024年2月25日，星期天三、肾安全性

NSAIDs引起肾损害的表现为急性肾功不全，间质性肾炎，肾乳头坏死及水钠潴溜，高血钾等。发生率占3％～5％。主要见于长期大剂量用药者。传统NSAIDs对肾脏有一定毒性，已得到证实，吲哚美辛引起急性肾衰风险最高；双氯芬酸，萘普生，吡罗昔康，布洛芬也会引起急性肾衰。第12页,共22页，2024年2月25日，星期天特异性COX-2抑制剂（昔布类）上市初期，误认为具有良好的肾脏安全性，后经广泛应用发现，也有肾损害发生。来自澳大利亚药物不良反应咨询委员会报告，1999年10月至2000年4月收到919份万络（罗非昔布）可疑不良反应，其中有9例急性肾衰报告，另有资料报道，两种昔布类药上市后在美国引起肾衰患者264例，其中老年和女性居多。从上提示我们，昔布类药物在肾安全方面存在一定问题。第13页,共22页，2024年2月25日，星期天心衰、低蛋白、老年人、使用利尿剂等，对这些危险因素，应慎重用药，对于这类病人，主张选用萘丁美酮，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的PG合成较少影响。第14页,共22页，2024年2月25日，星期天四、心血管安全性

国内有报道心血管病发病率0.5％。最突出的是高血压、心衰、心梗或中风等。所有NSAIDs均有潜在的心血管病风险，但以特异性COX-2抑制剂（昔布类）尤为突出。可能与只抑制COX-2导致PGI2的合成较少和TXA2相对增多，使抗栓与致栓平衡破坏。第15页,共22页，2024年2月25日，星期天2000年一项纳入8000人的类风湿关节炎观察，目的是观察万络与萘普生的胃肠道反应的发生率，结果显示虽然万络胃肠道反应比萘普生少，但心血管风险明显增高。随后来自万络预防腺瘤息肉的试验证实，长期服用(大于18个月)此药，可使严重的心血管事件增加一倍，于是04年9月被迫撤出市场。第16页,共22页，2024年2月25日，星期天同年11月，一项类似的试验显示，塞来昔布400mg/d和800mg/d分别使心血管事件增加2.5倍和3.4倍。另外有多项研究证实了NSAIDs致高血压或使原有血压升高，或心衰的发生率增加。第17页,共22页，2024年2月25日，星期天非选择性NSAIDs如阿司匹林等，对胃肠道风险较高，但具有一定心脏保护作用，而选择COX2抑制剂在降低胃肠道风险同时，肾毒性，心血管不良事件相对危险性增加。第18页,共22页，2024年2月25日，星期天五、其它方面

（1）中枢神经症状：头痛、头晕、耳鸣、视神经炎、精神忧郁、嗜睡等。（2）血液系统方面：所有NSAIDs均可抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林较严重。消炎痛，双氯芬酸等均可引起白细胞减少，粒细胞缺乏，再生障碍贫血等，严重不良反应有零星报道，保泰松骨髓毒性停用。（3）少数患者发生过敏反应：如皮疹、皮炎、血管性水肿、过敏鼻炎、哮喘。第19页,共22页，2024年2月25日，星期天六、临床工作中如何选用NSAIDs

1、患者同意应用NSAIDs缓解关节疼痛，应告知患者潜在的药物毒性作用，详细了解病史及用药史、过敏史等，应在治疗前及治疗期间定期进行相应的安全监测（血、尿、便常规，便潜血，肝肾功能及血压，基础肝病检查）。2、严格掌握适应症及禁忌症，防止滥用，使用时应仔细阅读说明书，合理使用该类药品。避免不必要的超剂量、超年龄等。第20页,共22页，2024年2月25日，星期天3、避免两种或两种以上NSAIDs同时使用，因疗效不叠加，不良反应增加。若患者对一种NSAIDs没有反应时，可以使用其他NSAIDs。因为一些患者对各种NSAIDs的反应有所不同。一般足量使用5－7天后无效后才更改另一种。4、应用NSAIDs，注意与其他药物的相互作用，合并应用以下药物者应注意：如激素，抗凝剂，抗高血压药，利尿药，抗风湿慢作用药等。合并烟酒及咖啡等应注意。第21页,共22页，2024年2月25日，星期天5、强直性脊柱炎、类风湿关节炎炎症表现突出，关节受累较重，多需长期用药，应选疗效和安全性高的药，如萘丁美酮、美洛昔康，有很好的胃肠、肝和肾安全性；或CO