第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类髓系肿瘤解读

第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤中髓系肿瘤的诊断及分型原则与本次新分类照类别、家族、类型(疾病或肿瘤)和亚型逐级排列，诊断时应尽可能地对肿瘤细胞来源谱系(通过流式细胞学、免疫组织化学等检测方法鉴定)、主要临床特点(急性或慢性、骨髓增生异常或骨髓增殖等)及关键生物学特征(如基因突变、融合或重排)这3方面信息进行系统性整合。强化生物学特征在诊断分型中的优的诊断或分型标准，调整某些疾病名称术语等[1]。中华医学会病理学分会淋-4],本文将对髓系肿瘤分类更新介绍如下。一、髓系前驱病变(myeloidprecursorlesions)未定的克隆性造血(clonalhaematopoiesisofindeterminatepotential)和意义未明的克隆性血细胞减少症(clonalcytopeniaofundeterminedsignificance),提出相应的诊断标准。血细胞减少指贫血(男性血红蛋白<1.8×10°险因素[5]。已报道的克隆性造血最常见的基因突变发生在关键的表观修饰基等[6]。呈良性自然病程，但与总体病死率增加、潜能未定的克隆性造血特指在骨髓或外周血中检测出1个或多个髓系肿瘤相关基因体细胞突变、且突变丰度(variantallelefraction)≥2%(男性X连锁基因突变其突变丰度应≥4%),但无不明原因的血细胞减少和明确的髓系肿瘤[5-7],目前认为是一种癌前病变。潜能未定的克隆性造血也主要呈良性病意义未明的克隆性血细胞减少症是在外周血或骨髓血细胞中检测出1个或多个髓系肿瘤相关基因体细胞突变、且突变丰度≥2%(男性X连锁基因突变其突变丰度应≥4%)或在髓系细胞中检测出克隆性染色体异持续性(>4个月)一系或多系血细胞减少，但不符合任何髓系肿瘤的诊断标准。意义未明的克隆性血细胞减少症与潜能未定的克隆性造血最主要的区别在于是二、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasms,MPN)本次最大的变化是将幼年性粒单核细胞白血病(juvenile和/或外周血原始细胞10%~19%、外周血嗜碱性粒细胞≥簇分布的“侏儒”巨核细胞伴明显的纤维组织(网状纤维或胶原纤维)增生等。另外，将慢性粒细胞白血病急变期的诊断标准修订为：始细胞比例≥20%;(2)出现髓外原始细胞增殖(即髓系肉瘤);或(3)外周血或骨髓中出现原始淋巴细胞增多(即使原始淋巴细胞比例<10%)。3.原发性骨髓纤维化-纤维化前期的次要诊断标准新增一条“外周血出现幼稚血细胞”,这样原发性骨髓纤维化-纤维化前期与纤维化期的次要诊断标准4.慢性嗜酸性粒细胞白血病(chroniceosinophi准稍作修订：将定义嗜酸性粒细胞持续增多的时间要求从6个月调减至4周；新使用原始细胞增多(外周血≥2%或骨髓5%~19%)作为代替克隆性的证据；删除血病；取消将染色体核型-7作为细胞遗传学诊断标准；强调分子学诊断的重要瘤并列。主要对系统性肥大细胞增生症(systemic系统性肥大细胞增生症新增1个亚型：骨髓肥大细胞增生症(bonemarrowmastocytosis),其特征为缺乏皮肤病变和B类症状，基线血清类胰蛋白酶低于分化良好的系统性肥大细胞增生症(well-differentiatedsystemictocytosis)是一种可以发生于任何系统性肥大细胞增生症亚型的形态学表现模式，特点为肿瘤性肥大细胞胞体呈圆形、胞质颗粒状，通常骨髓浸润比较显著,无KITp.D861V突变，常常表达CD30,不表达CD25和CD2[9]。胞表达CD30(免疫组织化学或流式细胞学检测均可)、存在任何导致配体非依赖性激活的KIT基因突变和基线血清类胰蛋白酶水平>20μg/L[若已知有遗传性a-类胰蛋白酶血症时，应作相应调整，可参考基础类胰蛋白酶水平(/1+a类胰蛋白酶基因的额外拷贝数)进行调整][10-11]。B类症状(疾病负荷)和C类症状(血细胞减少)略作调整，其中最值得关注的是，将外周血或骨髓白细胞中检出KITp.D861V突变且突变丰度≥10%纳入B类症状中。风险(包括原始细胞比例、环形铁粒幼红细胞比例及发育异常血细胞系列数等)对临床的指导价值更高。首先，将上一版骨髓增生异常综合征(myelodysplaicsyndromes,MDS)更名为骨髓增生异常性肿瘤，以强调其肿瘤的性质，英文ties)和形态学定义的MDS(MDSmorphologicallydefined)两大类。再次，withlowblastsand计数和SF3B1基因突变(MDSwit3B1)、MDS伴TP53双等位基因失活(MDSwithbMDS-biTP53)。若同时存在biTP53和5q-,或同时存在biTP53和SF3B1,则诊断为MDS-biTP53,而不诊断MDS-5q和MDS-SF3B1;若同时存在5q-、SF3B1或TP53(非多重打击)基因突变，则仍诊断为MDS-5q。MDS-SF3B1是一种相对独特的疾病类型，90%以上的病例骨髓中环形铁粒sts)比例≥5%[12]。若诊断时无法进行SF3B1基因检测，则应基于形态学诊用来囊括骨髓中环形铁粒幼红细胞比例≥15%、低原始细胞(骨髓<5%,外周血<2%)且SF3B1野生型的病例，以及其他RNA剪接相关基因突变驱动的罕见MDS病例。MDS-biTP53典型的分子遗传学特征为具有2个及以上TP53基因突变或1个TP53基因突变合并拷贝数缺失或拷贝中性杂合性缺失[13],因此，该类疾病主要通过测序分析(至少涵盖exon14至exon11)联合用以检测拷贝数变化的荧光原位杂交和/或基因芯片技术(如比较基因组学杂交芯片等)进行诊断。是否合并骨髓纤维化及骨髓和外周血中原始细胞比例等形态学参数进行诊断分型(表1),对于是否区分一系或多系发育异常不再做强制要求。其中低增生性表1骨髓增生异常性肿瘤(MDS)的分型及诊断标准MDS伴低原始细胞和孤立性5q-<2%(外周血)<2%(外周血)<2%(外周血)<20%(骨髓和外周血)1.无5q-、-7或复杂核型2.SF3BI基因突变(突变丰度通常较高，中位值为35%~43%;若突变丰度<5%则不符合诊断)<2%(外周血)<2%(外周血)<2%(外周血)2%~4%(外周血)5%-19%(骨髓);2%-19%(外周血)<2%(外周血)2%-19%(外周血)注：“环形铁粒幼红细胞>15%可替代SF3BI突变；根据定义，年龄调整后骨髓增生3.儿童MDS:儿童MDS在生物学上与成人MDS显著不同，但确切的病理机制尚待进一步研究。本次最主要的变化是各类/亚型命名的特征性更强。使用儿童MDS伴低原始细胞(childhoodMDSwithlowblasts)替代之前的“儿童难治性血细胞减少(refractorycytopeniaofchildhood)”,并进一步分为低增生性和非特指型2个亚型。约80%的病例为低增生亚型，与再生障碍性贫血及骨髓衰竭综合征(bonemarrowfailuresyndromes)等疾病表现相似，诊断时需行仔细的形态学评估(包括骨髓涂片和骨髓活检)并结合遗传学等检测结果进行鉴别。儿童MDS伴原始细胞增多(childhoodMDSwithincreasedblasts)的诊断标准维持不变。其遗传学背景与儿童MDS伴低原始细胞相似，但更常见获得性遗传学异常、RAS通路相关基因突变等[14]。重点修订了慢性粒单核细胞白血病的诊断、分型与分组标准，同时对其他疾病类型的命名术语进行了统一和规范，以突出疾病特性或保持命名风格一致，如“不典型慢性粒细胞白血病”变更为“MDS/MPN伴中性粒细胞增多”等。1.慢性粒单核细胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML):修订后的诊断标准包括必要标准和支持标准两部分(表2)。将单核细胞绝对值的诊断阈值从1×10°/L下调至0.5×10°/L,但对于单核细胞绝对值为(0.5~1.0)×10°/L的病例，诊断时要求检测到至少1种克隆性遗传学或分子学异常，同时要求存在一系及以上的形态学发育异常，以提高诊断的准确性。根据临床和遗传基于原始细胞(包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞)比例，分为CMML-1型(外周血原始细胞<5%,骨髓原始细胞<10%)和CMML-2型(外周血原始细胞5%~19%,骨髓原始细胞10%~19%)2个亚组。不再保留CMML-O型(外周血原始细胞<2%,骨髓原始细胞<5%),因为目前的证据表明其预后价值有限[1表2慢性粒单核细胞白血病(CMML)诊断标准 3.若单核细胞增多<1×10°/L,必须同时满足支持标准1和22.基于SF3B1基因突变这一特点，对原先的“MDS/MPN伴环形铁粒胞和血小板增多(myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasmswithringsideroblastsandthrombocytosis)”重新定义，调整其诊断标准(表3),表3MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多诊断标准贫血(血红蛋白低于正常值);血小板增多>450×10°L;无或罕见原始细胞(<1%)SF3BI杂合性突变，同时伴有JAK2V617F、MPL或CALR等其他MP持续性血小板增多>3个月可替代JAK2V617F、MPL或治疗相关髓系肿瘤，MDS伴5q-,髓系肿瘤伴TP53双突变，髓系肿瘤伴(3;3)(q21.3;q26.2)或inv(3)(q21.3;q26.2)和由BCR::ABL,I等融合基因定义的肿瘤初始为髓系肿瘤伴SF3B1突变和环形铁粒幼红细胞，之后获得JAK2、MPL或CALR基因MDS/MPN伴SF3BI突变和血小板增多的罕见病例也归入这3种特征性基因重排的AML,即使原始细胞比例<20%也可诊断，但上述3种基因重排可能是隐匿或不易识别的(特别是NUP98),在常规染色体核型分析时容基因，但是检测伴侣基因对预后评估、微小残留病监测具有重要意义[17]。(3)表4急性髓系白血病(AML)分型APL伴PML::RARA融合基因AML伴RUNX1::RUNX1T1融AML伴CBFB::MYH11融合基因AML伴DEK::NUP214融合基因AML伴BCR::ABL1融合基因AML伴MECOM重排急性嗜碱性粒细胞白血病急性粒单核细胞白血病急性单核细胞白血病急性红白血病急性巨核细胞白血病定遗传学异常的AML。仍然分为8个亚型。变化最大的是急性红白血erythroidleukaemia),过去称为纯红细胞白血病(现在仍可接受该名称),以红系细胞肿瘤性增殖、成熟停滞和TP53双等位基因要求红系细胞比例≥80%且其中≥30%为原红细胞。TP53的致病机制中发挥着重要作用[19],因此，检测出TP53突变可作为诊断的支细胞毒性药物治疗后髓系肿瘤包括因其他疾病接受细胞毒性(DNA损伤)药对其他肿瘤的放/化疗史2个条件。细胞毒性药物治疗相关史中新增PARP1抑制与胚系易感相关的髓系肿瘤指发生在具有髓系肿瘤风险增加相关遗传条件据临床表现分为3种亚型，分别是既往无血小板疾病或器感髓系肿瘤，然后对每种亚型的胚系易感条件进行指定(如CEBPAP/LP变异、TP53P/LP变异等)。这部分病例采用公式化命名的方式，即将髓系肿瘤类型和胚与唐氏综合征相关的髓系增殖症包括2种发生在21三体综合征儿童中的克隆性疾病：短暂的髓系异常增生(transientabnormalmyelopoiesisassociatedwithDownsyndrome)和唐氏综合征相关的髓系白血病(Myeloidleukaemhoidneoplasmswitheosinophiliaanddefininggenerearrang能存在嗜酸性粒细胞不多的病例。本次新增4个亚型，分别是髓系/淋系肿瘤伴融合及髓系/淋系肿瘤伴其他酪氨酸激酶基因融合(包括但不限于ETV6::FGFR过异基因造血干细胞移植来改善生存[20]。九、急性混合表型或系列未明白血病(acuteleukemiasofmixedor由于既往分类的急性混合表型白血病(mixedphenotypeacu伴明确遗传学异常的急性系列未明白血病/急性混定义的急性系列未明白血病/急性混合表型白血病两大类，见表5。急性混合表型白血病的诊断标准更加细化，特别强调抗原表达的强度与模式(表6)。 或或非特异性酯酶、CDI1e、CD14、CD64或溶注：“流式细胞学检测CD19阳性强度超过正常B祖细胞的50%;流式细胞学检测CD19阳性强度低于正常B祖细胞的50%;表5急性混合表型或系列未明白血病分型伴特定遗传学异常的ALAL/MPALMPAL伴BCR::ABL1融合基因MPAL伴KMT2A重排具有其他特定遗传学异常的ALAL(新增)MPAL伴ZNF384重排(通常为B系/髓系混合表型)ALAL伴BCL11B重排(免疫表型异质性大)免疫表型定义的ALAL/MPALMPAL,B/髓系MPAL,T/髓系MPAL,罕见类型ALAL,非特指型HealthOrganizationclassificationofhaematolymphoidtumours:myeloidandhistiocytic/dendriticneopla-1719.DOI:10.1038/s41375-022-01613-1.[2]王哲，李小秋.关注第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类变化[J].中华病理学杂志，2024,53(1):3-5.DOI:10.3760/112151-20230822[3]饶慧兰，王哲.第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类B细胞肿瘤分类解读[J].中华病理学杂志，2024,53(1):6-11.DOI:10.3760/112151[4]尹为华，李小秋.第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类组织细胞/树突细胞肿瘤及淋巴组织间质源性肿瘤解读[J].中华病理学杂志，2024,53(1):12-15.DOI:10.3760/112151-20hclonalhematopoieticexpansionandmalignancies[J].Nat20(12):1472-1478.DOI:10.1038/nm.3733.[6]GenoveseG,KählerAK,HMed,2014,371(26):2477-2487.DOI:10.1056/NEJMoa1409405.cmutationsdrivedistinctpatterns[8]宫跃敏，何广胜.2022年WHO骨髓增生异常性肿瘤新命名和分类[J].中国实用内科杂志，2022,42(9):740-744.DOI:10.19538/j.nk2022090109.mmunophenotypic,andmolecularcharacteristicsofwell-differentiatedsystemicmastocytosis[J].JAllergyClinImmunoandclassificationofmastcelldisorders:aconsensuspropHemasphere,2021,5(11):e646.DOI:10.1097/HS9.0000000000000646.10.13602/ki.jcl[12]MalcovatiL,StevensonK,PapaemmanuilEorkingGroupforthePrognosisofMDS[J].Blood,2020,136(2):157-170.DOI:10.1182/blood.2020004850.[13]